Abstract
Bakgrunn og tar sikte
microRNAs (mirnas) er kjent for sin funksjon som translasjonsforskning regulatorer av tumor suppressor eller onkogener. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i mirnas relaterte gener har vist seg å påvirke reguleringskapasitet på miRNAs og ble koblet med magekreft (GC) og premaligne mage forhold. Hensikten med denne studien var å evaluere mulige sammenhenger mellom miRNA-relaterte genet polymorfismer (
MIR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
MIR-492 Hotell og
MIR-608
) og tilstedeværelse av GC eller høy risiko atrofisk gastritt (HRAG) i europeiske befolkningen.
Metoder
Gene polymorfismer ble analysert i 995 individer (kontroller: n = 351, GC: n = 363, HRAG: n = 281) av europeisk avstamning.
MiR-27a
T C (rs895819),
MIR-146a
G C (rs2910164),
MIR-196a-2
C T (rs11614913),
MIR-492
G C (rs2289030) og
MIR-608
C . G (rs4919510) SNPs ble genotypet ved RT-PCR
Resultater
Totalt SNPs av miRNAs var ikke forbundet med tilstedeværelse av GC eller HRAG. Vi observerte en tendens til
MIR-196a-2
CT genotype å være assosiert med høyere risiko for GC i forhold til CC genotype, men det gjorde ikke forskjellen nå justert
P
-verdi (odds ratio (OR) – 1,46, 95% konfidensintervall (KI) 01.03 til 02.07,
P
= 0,032).
MiR-608
GG genotype var hyppigere hos GC sammenlignet med kontroller (OR -2,34, 95% CI 1.8 til 5.4), men betydningen forble marginal (
P
= 0,029). En lignende tendens ble observert i en recessiv modell for
MIR-608
, der CC + CG vs GG genotype sammenligning viste en tendens til økt risiko for GC med OR på 2,44 (95% KI 1.14 til 5.22,
P
= 0,021). Genotypene og alleler av
MIR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
MIR-492 Hotell og
MIR-608
SNPs hadde lignende fordeling mellom histologiske subtyper av GC og var ikke knyttet til tilstedeværelsen av diffuse eller intestinal-type GC.
Konklusjoner
Gene polymorfismer av
MIR -27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
MIR-492
,
MIR-492a Hotell og
MIR-608
var ikke forbundet med tilstedeværelse av HRAG, GC eller ulike histologiske subtyper av GC i europeiske fag
Citation. Kupcinskas J, WEX T, Link A, Leja M, Bruzaite jeg, Steponaitiene R, et al. (2014) Gene Polymorfisme av microRNAs i
Helicobacter pylori
indusert High Risk atrofisk gastritt og magekreft. PLoS ONE 9 (1): e87467. doi: 10,1371 /journal.pone.0087467
Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan
mottatt: 14. september 2013, Godkjent: 26 desember 2013; Publisert: 27 januar 2014
Copyright: © 2014 Kupcinskas et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av European Social Fund (No. VP1-3.1-Å MM-07-K-01-156) og delvis av en bevilgning fra BMBF (BMBF-0315905D) i rammen av ERA-Net PathoGenoMics prosjekt. Rekrutteringen av pasienter i Latvia ble støttet delvis fra prosjektet av European Fund for regional utvikling (nr 2010/0302 /2DP /2.1.1.1.0 /10 /APIA /VIAA /158). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for synkende forekomst av magekreft (GC) i de fleste utviklede land, stod GC for totalt 989,600 nye tilfeller og 738,000 dødsfall i 2008 på verdensbasis [1].
Helicobacter pylori plakater (
H. Pylori
) infeksjon i mageslimhinnen kan føre til utvikling av atrofisk gastritt (AG) og intestinal metaplasi (IM) og er et kardinal risikofaktor for utvikling av GC [2]. Likevel kan utvikling av gastrisk adenokarsinom ikke kan forklares ved tilstedeværelsen av
H. pylori
alene. Synergieffekter av miljø, vert, ernæringsmessige og bakterielle faktorer antas å utløse magekreftutvikling, men mekanismene og samhandling er fortsatt dårlig forstått [3]. En rekke forandringer gen har vært implisert i gastrisk karsinogenese, men ingen av dem har vært ennå overført til daglig klinisk praksis på grunn av mangel på styrke krets [4]. Nyere data tyder på en mulig påvirkning av enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) av mikroRNA relaterte gener (mirnas) for risiko for kreftutvikling [5].
mirnas er bare ~22 bp lang, og på grunn av sin unike biogenesis er svært stabil i ulike vev eller prøver, noe som gjør dem til et attraktivt mål i biomarkør forskningsfelt [6], [7]. Et økende antall funksjonelle studier tyder på at mirnas kan være involvert i ulike stadier av magekreft [8]. Dette konkordans gjenspeiles også i miRNA profilering studier som avslørte konkrete endringer i uttrykk mønster i slimhinnene i GC pasienter. Videre miRNA uttrykk endringene er allerede synlig i tidlige stadier av magekreft inkludert
H. pylori
indusert AG [8].
Økt forståelse av funksjonell rolle miRNAs har åpnet en ny Capitel i genet polymorfisme forskning på kreft [7], [9]. Enkelt miRNA er i stand til å målrette flere gener; Derfor, kan betydningen av SNP i miRNA gensekvens eventuelt være forbundet med bemerkelsesverdig endring i reguleringen av genekspresjon og modifikasjon av risikoen for utvikling av visse humane sykdommer, inkludert GC [8]. Forskjellige studier har vist at visse SNP’er av miRNA-kodende gener kan forandre miRNA ekspresjon eller dets funksjonelle rolle, og på den måten påvirke kreftrisikoen utvikling eller progresjon [10], [11]. Økende antall case-control studier har vist assosiasjon mellom polymorfismer i gener som koder for mirnas og risikoen for forskjellige maligniteter [5]. Gene polymorfismer av fem miRNA-relaterte gener,
MIR-27a
T C (rs895819),
MIR-146a
G C (rs2910164),
MIR-196a-2
C T (rs11614913),
MIR-492
G C (rs2289030) og
MIR-608
C G (rs4919510), har blitt valgt for denne studien på grunn av tidligere foreslått forbindelse med kreftrisiko [5], [12] – [14]
Den ovennevnte mirnas har vært implisert i ulike kreftrelaterte veier.. Liu et al. viste at
MIR-27a
er oppregulert i GC og fungerer som et onkogen ved å målrette prohibitin [15]. SNP av
MIR-27a plakater (rs895819) bidrar til GC mottakelighet gjennom å påvirke uttrykket av
MIR-27a Hotell og rettet genet sink finger og BTB domene som inneholder 10 (
ZBTB10
) [16].
MiR-146a
ble vist å modulere
H. pylori
indusert betennelsesreaksjon i menneskelige mage epitelceller ved å målrette IL-1 assosiert kinase 1 (
IRAK1
) og TNF reseptor assosiert faktor 6 (
TRAF6
) [17]. Videre
MIR-146a
SNP (rs2910164) har vært assosiert med AG i japanske individer [18]. Tidligere studier har vist avvikende over uttrykk for
MIR-196a-2
og påfølgende nedregulering av p27 (kip1) i GC [16]. En annen studie har vist at genet polymorfi av
MIR-196a-2 product: (rs11614913) var assosiert med økt risiko for GC [19], [20] mens en studie av Ahn et al. (2012) kunne ikke bekrefte denne tilknytningen, men dette SNP ble knyttet til overlevelse i GC pasienter [21].
MiR-492
ble identifisert til å spille en viktig rolle i utviklingen av ondartede embryonale leversvulster [22] og er deregulert i tykktarmskreft sammenlignet med normal tykktarmsslimhinnen [23]. En rapport i kinesiske befolkningen viste at SNP av
MIR-608 plakater (rs4919510) kan påvirke HER2-positiv brystkreft og tumor spredning [14].
De fleste i dag publiserte genotyping studier relatert til miRNA gener i GC ble utført bare i asiatiske fag, er begrenset av små utvalg og rapport delvis motstridende resultater. Videre har svært få studier tidligere adressert rollen til disse miRNA-relaterte SNPs i premaligne mage forhold. Basert på bevis gitt ovenfor, vi utførte systematisk genotyping analyse for
MIR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
speil 492
og
Mir-608
SNPs i pasienter med GC, høy risiko atrofisk gastritt og kontroller ved hjelp av tre grupper av pasienter fra Tyskland, Litauen og Latvia av europeisk avstamning.
Metoder
Etikk uttalelse
studiet ble godkjent av etiske komiteer i Otto-von-Guericke Universitetet Magdeburg, litauisk University of Health Sciences og Central Medical Ethics Committee of Latvia. Alle pasienter har undertegnet et informert samtykkeskjema til å delta i studien.
studiepopulasjonen
Fag inkludert i studien kommer fra våre tidligere forskningsprosjekter på SNPs i GC og premaligne mage forhold [24] [25]. Pasienter og kontroller ble rekruttert i årene 2005-2012 på tre gastroenterologi sentre i Tyskland (Department of Gastroenterology, Hepatology og smittsomme sykdommer, Otto-von-Guericke University, Magdeburg) Litauen (Department of Gastroenterology, litauisk University of Health Sciences, Kaunas) og Latvia (Riga East University Hospital og Digestive Diseases Centre GASTRO, Riga). Pasienter med HRAG og kontroller ble inkludert fra de polikliniske avdelinger, som ble henvist til øvre endoskopi på grunn av dyspeptiske symptomer. Inklusjonskriterier HRAG og kontrollene var ingen tidligere malignitet, gastrointestinal sykdom eller kirurgi. GC pasientene hadde histologisk verifisering av adenokarsinom i ventrikkel og ble rekruttert fra poliklinisk og stasjonære avdelinger. I alt 995 personer, for hvem materiale med passende DNA kvaliteten var tilgjengelig (351 kontroller, 281 HRAG og 363 GC), ble inkludert i studien. Det var 310 emner fra tysk gruppe (63 kontroller, 106 GC og 141 HRAG), 340 emner fra latviske gruppen (142 kontroller, 139 GC og 59 HRAG) og 345 fag fra litauisk gruppe (146 kontroller, 118 GC og 81 HRAG). Alle pasientene var av europeisk avstamning.
Histologisk analyse og
H. pylori
status
Detaljert histologisk evaluering av mageslimhinnen ble utført i kontroller og HRAG grupper i henhold til den modifiserte Sydney klassifiseringen [26]. HRAG ble definert som pan-gastritt (tilsvarende betennelses score i antrum og corpus), gastritt corpus-dominerende med eller uten tilstedeværelse av gastrisk atrofi, og IM enten i antrum eller corpus av magen [27].
H. pylori
status ble bestemt ved å teste for anti-
H. pylori
IgG antistoffer i sera. Histologisk inndeling i undergrupper av GC ble utført i henhold til Laurén inndeling i tarm og diffuse-typer [28].
DNA-ekstraksjon og genotyping
Genomisk DNA fra tyske gruppen ble hentet fra perifert blod mononukleære celler bruker QIAamp DNA blod kit (Qiagen, Hilden, Tyskland) i henhold til produsentens instruksjoner. Genomisk DNA fra prøver av litauiske og Latvian grupper ble ekstrahert ved hjelp av fenol-kloroform-ekstraksjon metode fra perifere mononukleære blodceller. DNA-prøver ble lagret ved -20 ° C inntil analyse. SNPs av
MIR-27a
C G (rs895819),
MIR-146a
C G (rs2910164),
MIR-196a-2
C T (rs11614913 ),
MIR-492
C G (rs2289030) og
MIR-608
C G (rs4919510) ble genotypet ved hjelp av forhåndsdefinerte TaqMan® analyser med 7500 ™ sanntid cycler, i samsvar med produsentens instruksjoner (Life Technologies, CA, USA). Genotype oppdrag ble manuelt bekreftet ved visuell inspeksjon med SDS 2.0.5 programvare kompatibel med TaqMan® system.
Genotyping kvalitetskontroll
Kvalitetskontroll prosedyrer ble anvendt gjennom genotyping av prøvene. Etter genotyping, ble omtrent 10% av prøvene i hver genotype gruppe valgt for gjentatt analyse med 100% samstemmighet. Tvilsomme prøver hadde triplet repeterende analyse. Alle involverte parter i genotyping ble blindet i saken eller kontroll status av prøvene. Prøver som ikke klarte å genotype ble registrert som ubestemt
Statistisk analyse
Alle pasienter ble klassifisert i tre studiegrupper:. Kontroller (n = 351), HRAG (n = 281), GC (n = 363). Alder er vist som gjennomsnitt og standardavvik, og ble sammenlignet ved hjelp av ANOVA og uparede t-test. Kategoriske data (f.eks kjønn,
H pylori
infeksjon, histologiske GC subtyper, fordeling av genotyper eller alleler.) Presenteres som frekvenser; sammenligninger ble utført ved hjelp av Chi-kvadrat test.
kvalitetsvurderinger og statistisk analyse av genotyping data ble utført ved hjelp av plink programvareversjon 1.07 [29]. Personer med mer enn 10% mangler genotyper og SNPs med en call-hastighet under 90% eller avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollene (
P
0,05) ble ekskludert fra videre analyse. Den gjennomsnittlige genotyping hastighet på tvers av alle prøvene var 99,6%. Forskjeller i allelfrekvenser mellom saker og kontroller ble beregnet i den kombinerte tysk, litauisk og latvisk studie sample, med Breslow-Day test for heterogenitet av ORS. Bare én SNP (
MIR-608
C G rs4919510) viste heterogenitet ORS mellom de tre GC studiegruppene (
P
BD 0,05), og derfor landet fødsel ble inkludert som kovariat i videre analyse. Sammenhengen mellom HRAG og GC med genet polymorfismer ble beregnet ved hjelp av logistisk regresjonsanalyse med justering for alder, kjønn og fødeland med 95% konfidensintervall (KI). De relative risikoen for mutasjoner ble undersøkt ved hjelp av recessive og dominerende modellen som førte til en sammenligning mellom villtype + heterozygous vs. homozygot og villtype
vs.
Heterozygot + homozygot, henholdsvis. For å justere for multippel testing vi beregnet en korrigert betydning terskel α = 0,01 (0,05 /5).
Resultater
Kjennetegn på fagene
Det som kjennetegner kontroll, GC og HRAG grupper er presentert i tabell 1. i samsvar med virkelige alder, fag skilte seg vesentlig i henhold til alder og kjønn fordeling mellom gruppene. Som forventet, menn utgjorde 63,6% i GC-gruppen, mens i kontroll- og HRAG grupper etter kjønn utgjorde 26,8% og 37,7%, henholdsvis. Kontrollpersoner var betydelig yngre enn HRAG gruppe (3 år) og GC gruppe (5 år). 52,6% av pasientene var positive for
H. pylori
i GC-gruppen, men i rundt 27% av individene i GC gruppen
H. pylori
IgG status kunne ikke hentes. Over 47% av pasientene i kontrollgruppen og 42,7% i HRAG gruppen var
H. pylori
positive. Histologisk klassifikasjon for diffuse og tarm GC typer ble hentet for 62,0% av GC pasientene (tabell 1).
Foreninger av miRNA SNPs og risiko for GC og HRAG
Genotype distribusjon for alle fem polymorfismer i studien var lik de som ble forventet for Hardy-Weinberg likevekt: rs895819 (p = 0,94); rs2910164 (p = 0,44); rs11614913 (p = 0,95); rs2289030 (p = 0,44); rs4919510 (p = 0,39). Genotype og allel distribusjoner for
MIR-27a
C G (rs895819),
MIR-146a
C G (rs2910164),
MIR-196a-2
C T (rs11614913),
MIR-492
C G (rs2289030) og
MIR-608
C G (rs4919510) genet polymorfismer i GC og HRAG studiegrupper er vist i Tabell 2. Ingen signifikant sammenheng ble observert for sykdommer som studeres etter korreksjon for multippel testing. Vi har observert en tendens til at
MIR-196a-2
CT genotype for å være assosiert med økt risiko for GC sammenlignet med CC genotype, men det gjorde at forskjellen ikke nå den justerte betydning terskel (OR – 1,46, 95% CI 1.3 til 2.7,
P
= 0,032).
MiR-608
GG genotype ble marginalt forbundet med høyere risiko for GC i forhold til CC genotype (OR – 2,34, 95% CI 1.8 til 5.4,
P
= 0,029). En lignende tendens ble observert i en recessiv modell for
MIR-608
, der CC + CG vs GG genotype sammenligning resulterte i en OR – 2,44 (95% KI 1.14 til 5.22), (
P
= 0,021).
foreninger av miRNA SNPs og risiko for intestinal og diffuse-type GC
MiR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
MIR-492 Hotell og
MIR-608
SNP foreninger ble testet med to histologiske typer GC (diffust eller intestinal type GC). Genotype og allelfrekvenser for studiegruppene er vist i Tabell 3. Dominant modell for
MIR-27a
viste en tendens til allel T vs C å være knyttet til høyere risiko for diffus-type GC (OR – 2.07 , 95% KI 1,13 til 3,79,
P
= 0,018).
MiR-196-a2
SNP viste en tendens mot redusert risiko for tarm typen GC i recessive modell (CC + CT vs TT), derimot, gjorde foreningen styrke ikke statistisk signifikant (OR – 0,47, 95 % KI 0,20 til 1,08,
P
= 0,077). Lignende observasjon ble gjort i en dominerende modellen for
MIR-492
SNP (OR – 1,95, 95% KI 1,01 til 3,75) hvor GG vs. GC sammenligning førte til en økt risiko for diffus-type GC, men
P
verdien nådde ikke nødvendig signifikansnivået (
P
= 0,046). Alle de andre sammenligninger mellom kontroll og diffuse eller intestinal-type GC gruppene viste ikke signifikante sammenhenger eller trender for fem SNPs av mirnas.
Diskusjoner
I denne studien utførte vi en genotyping analyse for
MIR-27a plakater (rs895819),
MIR-146a plakater (rs2910164),
MIR-196a-2 plakater (rs11614913),
MIR-492 product: (rs2289030) og
MIR-608 plakater (rs4919510) genet polymorfismer i en kasus-kontrollstudie blant 351 kontroller, 281 HRAG og 363 GC pasienter fra tre europeiske studiegrupper. Disse polymorfismer har vært forbundet med risiko for GC eller samlet kreftrisiko; imidlertid rapportert data er delvis motstridende eller basert på kun noen få studier relatert til asiatiske grupper. Til tross for noen mindre forskjeller, har våre resultater støtter ikke koblingen mellom
MIR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
speil 492
og
Mir-608
genet polymorfismer og tilstedeværelse av GC eller HRAG. Videre kunne vi ikke finne en sammenheng mellom SNPs av mirnas og tilstedeværelsen av ulike histologiske subtyper av GC. Siden mirnas har vist seg å ha betydelig effekt på gastrisk karsinogenese [8], forventet vi at disse polymorfismer kan modifisere risikoen for GC eller dets forløpere. Til vår beste kunnskap, er dette den første studien som undersøkte assosiasjoner mellom disse miRNA polymorfismer og risikoen for GC eller HRAG i fag av europeisk avstamning. Mer enn det, SNPs av
MIR-492 plakater (rs2289030) og
MIR-608 plakater (rs4919510) er ikke undersøkt i forhold til GC eller premaligne mage forhold tidligere.
Gene polymorfisme av MIR-27a er i dag en av de mest studerte SNPs i kreftrelaterte case-kontrollstudier. Vi forventet at bærere av C allelet for
MIR-27a
SNP kan ha en redusert risiko for GC som har blitt foreslått av noen forskningsgrupper. En kinesisk case-control studie blant 311 GC pasienter og 425 kreftfrie kontroller fant at mindre allelet C av rs895819 i
MIR-27a
betydelig redusert risiko for GC med OR – 0.77 [30]. En annen studie viste en signifikant økt risiko for GC (OR – 1,48) for
MIR-27a
SNP og videre funksjonelle analyser indikerte at varianten genotyper kan være ansvarlig for forhøyet
MIR-27a
nivåer og redusert
ZBTB10
mRNA nivåer [16]. I kontrast, fant en studie med 2380 deltakere med ulike helsefare ikke finner økt risiko for mage IM eller dysplasi for rs895819 [12]. En meta-analyse som oppsummerer funnene fra ulike case-control studier viste at rs895819 polymorfisme var signifikant assosiert med redusert risiko for kreft i hvitt, men ikke i asiater [31]. Resultatene av vår undersøkelse støtter ikke mulig beskyttende effekt av C-allelet for GC utvikling i europeiske fag. Vår studie er den første som har vurdert rollen som
MIR-27a
rs895819 i GC og HRAG i fag av europeisk avstamning, men ingen signifikante assosiasjoner har blitt observert.
Med tanke på eksisterende bevis på
MIR-146a
SNP (rs2910164) for kreftutvikling vi ønsket å vurdere en mulig sammenheng i vår gruppe pasienter med GC og HRAG. Song et al. fant at CC bærere av rs2910164 hadde en signifikant økt risiko for IM (OR – 1,42) og dysplasi (OR – 1,54) sammenlignet med GG operatører [12]. En lignende observasjon ble gjort i en annen studie hvor kombinerte effekten av
MIR-146a plakater (rs2910164) G /G og TLR4 SNP på økt risiko for alvorlig AG blant japanske individer ble observert [18]. En artikkel av Okubo et al. [32] rapporterte at transport av rs2910164 CC genotype var assosiert med en betydelig høyere risiko for GC sammenlignet med ikke-kreft fag (OR – 1,30). En meta-analyse av Wang et al. [33] på
MIR-146a
rs2910164 inkludert 19 case-control studier funnet at rs2910164 ble knyttet til økt kreft mottakelighet asiater med generelle OR – 1.18, men det samme meta-analyse oppfordrer til videre godt designede studier med stor utvalgsstørrelse for ytterligere risikoidentifikasjon. Resultatene av våre case-control studie viste ingen signifikant sammenheng mellom rs2910164 og risikoen for GC eller HRAG
MiR-196a-2
C . T SNP (rs11614913) er en av de mest studerte miRNA SNP’er i forhold til forskjellige maligniteter. En rapport fra Wang et al. (2013) viste at CC genotype var assosiert med en betydelig redusert risiko for magekreft (OR – 0,78) sammenlignet med CT og TT genotyper i en stor case-control studie [33]. En meta-analyse av Wang et al. (2013) fant en signifikant økt GC risiko, men foreningen ble kun observert i homozygot sammenligning. Denne meta-analyse viste at rs11614913 polymorfisme er signifikant assosiert med samlede risiko for gastrointestinal kreft [34]. Okubo et al. [32] fant ikke link for denne SNP og GC, men i sin studie rs11614913 var assosiert med graden av
H. pylori
indusert mononukleære celle infiltrasjon. Interessant, gjorde en annen meta-analyse på samme SNP ikke bestemme forholdet mellom rs11614913 og GC utvikling [35]. Resultatene fra vår studie er i tråd med avslutningen av den siste meta-analyse som vi ikke observere signifikant sammenheng mellom SNP av
MIR-196a-2
og GC risiko.
Polymorphism av
MIR-492 plakater (rs2289030) er antatt å megle kreftrisiko, men data på mulige sammenhenger for SNP og kreftrisiko er fortsatt mangelvare. En studie av Yoon et al. (2012) fant ikke en sammenheng mellom SNP av
MIR-492
og risikoen eller overlevelse hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft [36]. En annen studie på kolorektal kreft har vist at progresjonsfri overlevelse av pasienter med kombinert
MIR-492
CG og GG genotype var vesentlig dårligere enn for pasienter med
MIR-492
CC genotype [13]. Våre resultater indikerer at rs2289030 av
MIR-492
ble ikke koblet med tilstedeværelse av GC eller HRAG. Til vår beste kunnskap dette er den første studien som undersøker forholdet mellom
MIR-492
SNP og premaligne mage forhold eller GC, og derfor kan ingen sammenligning for våre data gjort.
SNP av
MIR-608 plakater (rs4919510) ble ikke undersøkt i forhold til GC risikerer tidligere. Vår studie er den første til å rapportere null sammenheng mellom denne polymorfisme og risikoen for GC eller premaligne mage forhold. I pasienter med kolorektal kreft ble rs4919510 signifikant sammenheng med kreft tilbakefall og død [37]. Et annet case-control studie på pasienter med kolorektal kreft fant ikke en sammenheng med kreftrisiko, men resultatene viste at GG genotype var forbundet med en økt risiko for død i hvite befolkningen og redusert risiko for død i afrikanske amerikanere [38]. Videre større skala studier kan finne ut hvilken rolle
MIR-608
rs4919510 SNP i mage og andre kreftformer.
Intestinal og diffuse-typer GC har vist seg å ha forskjellige patogenetiske trasé [3]. Noen studier har funnet at miRNA polymorfismer kan ha forskjellige effekter for histologiske undergrupper av GC. Etter stratifisering pasientene i tarm og diffus-type GC grupper,
MIR-499
rs3746444 ble vist å påvirke risikoen for diffuse-type GC på koreansk befolkning [21]. Selv om antall individer innenfor intestinal og diffuse-type GC gruppene var ikke veldig høy i vår studie, analyse som sammenligner disse to ulike histologiske typer GC ble utført. Overall,
MIR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
MIR-492 Hotell og
MIR-608
SNP’er ikke var knyttet til tilstedeværelse av forskjellige undertyper av histologiske GC. Selv om noen tendenser som er beskrevet i resultatdelen er observert mellom histologiske undergruppe av GC, forskjellene i genotype og allelfrekvenser ikke nådde nødvendige betydning nivåer.
Resultatene fra vår undersøkelse tydelig støtte betydningen av nøye vurdering av genet polymorfismer i ulike etniske grupper. Tidligere foreslåtte miRNA-relaterte SNPs ikke viser betydelige GC relaterte forskjeller i våre europeiske befolkningen. Likevel innrømmer vi at det er flere begrensninger knyttet til utformingen av vår studie. Det var kjønnsfordelingen forskjeller mellom GC, HRAG og kontrollgrupper; Men når du utfører statistisk analyse har vi inkludert kjønn som en kovariat, og dermed minimere den potensielle påvirkningen av kjønn for utfallet av våre resultater. Her i denne studien fokuserer vi på histologiske forandringer i stedet for tilstedeværelsen av
H. pylori
; derfor ytterligere tester bortsett fra serum IgG antistoffer for påvisning denne bakterien ble ikke brukt. Videre er det vel kjent at kronisk atrofisk gastritt forårsaket av
H. pylori
infeksjon. Vi gjorde ikke justere eller for
H. pylori
IgG antistoffer,
CagA
eller
Vaca
status fordi denne informasjonen var ikke tilgjengelig for alle fag. Vi kunne ikke utføre forening analyse for SNPs av mirnas med hensyn til overlevelse av GC pasienter, som informasjonen var bare tilgjengelig for en liten andel individer. På grunn av den samme grunn vi også ikke utføre analyse i henhold til den anatomiske stedet for i magesekken (proksimale vs. distal). I denne studien utførte vi utelukkende genet polymorfi analyse uten å ta den miRNA uttrykket forskjeller i kreft og ikke-kreft vev, og derfor kan vi ikke postulere om disse polymorfismer kunne ha en funksjonell rolle. Videre studier bør vurdere rollen til SNPs for miRNA nivåer i GC vev og vurdere mulige målgener i funksjonelle studier. Antall individer innenfor undergruppene i vår studie av tarm og diffus-type GC grupper er relativt små og kan være underpowered å påvise spesifikke assosiasjoner. Vi fant noen forskjeller for Mir-196a-2 og MIR-608 SNPs blant grupper med
P
0,05; Imidlertid tror vi at vi ikke kan rapportere en signifikant sammenheng, siden de ikke nå vårt justert
P
verdi. Multiple sammenligninger for genetiske assosiasjons tester har blitt brukt i denne artikkelen, og vi mener at vi bør bruke justeres
P
verdi for å trekke konklusjoner.
Konklusjoner
Vår studie viser genet polymorfismer av
MIR-27a
,
MIR-146a
,
MIR-196a-2
,
MIR-492 Hotell og
MIR -608
er ikke forbundet med risiko for GC og HRAG i fag av europeisk avstamning. Disse SNPs vises ikke som potensielle biomarkører for å identifisere personer med økt risiko for GC.
Takk
Vi vil gjerne takke Lina Baldauskiene for utmerket hjelp med genotyping eksperimenter i laboratoriet.
