Abstract
Bakgrunn
peptidyl Prolyl- cis-trans isomerase NIMA-samspill 1 (PIN1) spiller en viktig rolle i kreftutvikling. Forholdet mellom PIN1 -842G /C (rs2233678) polymorfisme og kreftrisiko var mangelfulle i henhold til publisert litteratur.
metodikk /hovedfunnene
Et litteratursøk, fram til februar 2013 ble gjennomført ved hjelp av PubMed, EMBASE og databasen China National Knowledge Infrastructure (CNKI). Totalt 10 case-control studier som inkluderte 4619 tilfeller og 4661 kontroller bidratt til kvantitativ analyse. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Totalt sett personer med varianten CG (OR = 0,728, 95% KI: 0.585,0.906; P
heterogenitet 0,01) og CG /CC (OR = 0,731, 95% KI: 0.602,0.888; P
heterogenitet P
heterogenitet = 0,240) og CG /CC (OR = 0,645, 95% KI: 0.559,0.744, Pheterogeneity = 0,258 ) genotyper fortsatt viste en redusert risiko for kreft i asiater; mens ingen signifikant sammenheng ble observert i kaukasiere (CG vs.GG: OR = 0,926, 95% KI: 0.572,1.499, P
heterogenitet 0,01; CG /CC vs. GG: OR = 0,892, 95% KI: 0,589 , 1,353; P
heterogenitet 0,01). Videre bekreftet sensitivitetsanalyse stabiliteten av resultater. Begg trakten tomten og Egger test avdekket ingen publikasjonsskjevhet.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at PIN1 -842G /C polymorfisme er forbundet med en betydelig redusert risiko for kreft, spesielt i asiatiske populasjoner
Citation. Xu HR, Xu ZF, Sun YL, Han JJ, Li ZJ (2013) The -842G /C Polymorfisme av PIN1 Bidrar til kreftrisiko: En meta-analyse av 10 case- kontrollstudier. PLoS ONE åtte (8): e71516. doi: 10,1371 /journal.pone.0071516
Redaktør: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 9 april 2013; Godkjent: 30. juni 2013; Publisert: 27 august 2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet støttes av Science Foundation i Shandong-provinsen, Kina (2011HW069) Natural. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Pro-rettet fosforylering er en kritisk signaleringsmekanisme i forskjellige cellulære prosesser, inkludert transkripsjon, RNA-bearbeiding, cellesyklusprogresjon, celleproliferasjon og differensiering [1] – [3]. Det har blitt vist at deregulering av denne mekanisme kan føre til celletransformasjon og tumorigenesis [3], [4]. Peptidyl-prolyl cis-trans-isomerase NIMA-veksel 1 (PIN1), som tilhører den evolusjonært konservert peptidyl-prolyl-isomerase (PPIase) familien, er et 18 kDa-protein inneholdende en karboksy-terminal katalytisk domene og et WW amino-terminale protein- protein interaksjon domene som kan endre konformasjonen av fosfoproteiner ved å gjenkjenne og binde seg til spesifikke fosfo-Ser /Thr-Pro-motivene [4], [5]. Det har blitt demonstrert at PIN1 er forbundet med forskjellige signalbaner som for eksempel cellesyklusprogresjon, cellulær proliferasjon, samt neoplastisk transformasjon [6], [7]. Tidligere studier har vist at PIN1 ble overuttrykt i mange humane cancere [8], [9]. Videre, dens ekspresjonsnivåer parallelt de ondartede egenskaper i flere typer kreft, så som lungekreft, tykktarmskreft, brystkreft, prostatakreft, og oral squamous cell carcinoma [10] – [13]. Disse funnene tyder på at PIN1 kan spille en viktig rolle i kreftutvikling.
Genet som koder PIN1 protein er kartlagt til kromosom 19p13.2. Flere studier har undersøkt forholdet mellom enkelt-nukleotid polymorfismer (SNP, -842G /C, rs2233678) i PIN1 promoter-regionen og risikoen for kreft, for eksempel brystkreft [14], [15], lungecancer [16], øsofageal kreft [17], leverkreft [18], nasopharyngeal carcinoma [19], laryngeal plateepitelkarsinom [20], og plateepitelkarsinom i hode og hals [21]. Men disse studiene ga annerledes eller kontroversielle resultater
For å bekrefte sammenhengen mellom -842 (G C). Polymorfismer av PIN1 genet og kreftrisiko, vi utførte dette meta-analyse ved å samle alle kvalifiserte studier for å beregne anslaget for samlede kreftrisiko og vurdere påvirkning av krefttyper og etnisitet.
Metoder
Identifikasjon av studier
Et litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, EMBASE og China National kunnskap Infrastructure (CNKI) database fram til februar 2013. Det var ingen begrensning av opprinnelse eller språk. Søkeord følger: «PIN1» eller «rs2233678» i kombinasjon med «polymorfisme» eller «variant» og «kreft» eller «svulst» eller «malignitet». Referanselistene til hver komparativ studie og tidligere vurderinger ble manuelt undersøkt for å finne flere relevante studier
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier ble valgt etter følgende inklusjonskriterier:. (1) case- kontrollstudier; (2) å undersøke sammenhengen mellom pin1 rs2233678 (G C) polymorfi og kreftrisiko; (3) kreft diagnostisert ved histopatologi; (4) å tilveiebringe detalj genotypefrekvensene. Studier uten detalj genotypefrekvensene ble ekskludert. Titler og abstracts av søker resultater ble screenet og fulltekst papirer ble videre undersøkt for å bekrefte valgbarhet. To lesere (XH og XZ) uavhengig valgt kvalifiserte studier. Uenighet mellom de to lesere ble avgjort ved å diskutere med den tredje anmelder (LZ).
Data utvinning
Følgende data ble samlet inn av to korrekturlesere (XH og XZ) uavhengig ved hjelp av en spesialdesignet form: navn på første forfatter, forlag tid, land hvor undersøkelsen ble gjennomført, genotyping metoder, etnisitet, krefttyper, kilde av kontroll, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Krefttyper ble klassifisert som brystkreft, plateepitel kreft (plateepitelkarsinom i hode og hals, og laryngeal plateepitelkarsinom), og andre kreftformer (nasofaryngeal karsinom, esophageal carcinoma, lungekreft og leverkreft). Kvalifiserte studier ble definert som sykehus-baserte (HB) og populasjonsbasert (PB) i henhold til styrekilde.
Metodisk kvalitetsvurdering
Kvaliteten på utvalgte studier ble vurdert av tre anmeldere ( XH, XZ og LZ) uavhengig ved å score etter en «metodisk kvalitetsvurdering scale» (
se Tabell S2: skala for metodisk kvalitetsvurdering
), som ble modifisert form en tidligere meta-analyse [22]. I skalaen, ble 6 varer vurderes, nemlig representativitet av tilfellene, kilden til kontroller, konstatering av relevant kreft, utvalgsstørrelse, kvalitetskontroll av genotyping metoder, og Hardy-Weinberg likevekt (HWE). Kvalitet score varierte 0-10 og en høy score indikerte god kvalitet av studien. Tre lesere løst uenighet ved diskusjon
Statistisk analyse
Foreningen styrke mellom -842G . C (rs2233678) polymorfi og kreftrisiko ble målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall ( 95% KI). Anslagene for sammenslåtte ORS ble oppnådd ved å beregne et veid gjennomsnitt av OR fra hver studie. En 95% CI ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en til OR indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble beregnet for homozygot sammenligning (CC versus GG), heterozygot sammenligning (GC versus GG), dominant (GC /CC versus GG) og recessiv (CC versus GC /GG) modeller, forutsatt dominante og recessive effekter av variant G allel, henholdsvis. Subgruppeanalyser ble utført i henhold til (i) krefttyper, (ii) etnisiteter, og (iii) kilde av kontroll, for å undersøke virkningen av disse faktorene på foreningen. For å teste robustheten av foreningen og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet, ble sensitivitetsanalyse utført ved å ekskludere studier én etter én og analysere homogenitet og effektstørrelse for alle hvile studier.
Chi-kvadrat basert Q test ble brukt til å kontrollere statistisk heterogenitet mellom studiene, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når p 0,10 [23]. Den faste effekt-modell (basert på Mantel-Haenszel metoden) og tilfeldig effekt modell (basert på DerSimonian-Laird metoden) ble brukt til basseng data fra ulike studier. Den faste-effekter modellen ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukes [24]. Den mellom studiene variansen (τ
2) ble anvendt for å kvantifisere graden av heterogenitet mellom studier og prosentandelen av τ
2 ble brukt for å beskrive graden av heterogenitet beskrevet [25]. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg og Mazumdar justert rang korrelasjon test og Egger regresjon asymmetri test [26], [27].
HWE (Hardy-Weinberg likevekt) ble testet ved Pearsons X
2 test ( P 0,05 midler fravikes HWE). Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultater
Søkeresultater og karakteristikker av studiene som inngår i meta-analysen
Strømmen diagram av studien identifikasjon er vist i figur 1. totalt 90 sitater ble identifisert under det første søket. Etter primærscreening av titler og sammendrag, identifiserte vi 10 papirer. Etter nærmere vurdering ble to studier ekskludert for ikke presentere genotypefrekvensene. I studien rapportert av Naidu R og kolleger [15], ble deltakerne rekruttert fra tre ulike populasjoner (Malay, kinesisk og indisk), og genotypefrekvensene ble presentert separat, og dermed hver av dem ble betraktet som en egen studie i denne meta -analyse. Endelig, 10 case-control studier [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], inkludert 4619 krefttilfeller og 4661 kontroller, som vurderer Sammenhengen mellom -842 (G C) polymorfisme av PIN1 og kreftrisiko, publisert mellom 2007 og 2013 ble inkludert i meta-analyse (Baseline data og andre detaljer er vist i tabell 1). Av dem ble syv studier gjennomført i Asia [15], [16], [17], [19], [20], to i USA [14], [21], og resterende i Europa [18 ]. Krefttilfeller ble diagnostisert histologisk eller patologisk i alle studier. Polymerasekjedereaksjon-rflp (PCR-RFLP) -analyse ble anvendt for genotyping i 9 studier [14], [15], [16], [17], [19], [20], [21]. Imidlertid er fremgangsmåten for genotyping ble ikke beskrevet i en studie [18]. Blodprøve ble anvendt for genotyping i alle studier. Genotype fordeling av kontroller i alle studier var i samsvar med HWE, bortsett Segat L’s studie [18] på leverkreft (P = 0,07).
I studien rapportert av Naidu R [15], tre forskjellige populasjoner ( Malay, kinesisk og indisk) ble inkludert, og hver av dem ble regnet som en egen studie i denne meta-analysen.
Meta-analyseresultater
Vi observerte en betydelig redusert risiko for kreft mottakelighet heterozygote sammenligning (CG vs GG: OR = 0,728, 95% KI: 0.585,0.906; P
heterogenitet 0,01, figur 2) og dominerende modellen (CC /CG vs GG: OR = 0,731, 95% KI: 0,602, 0,888, p
heterogenitet 0,01, figur 3) når alle kvalifiserte studier ble slått sammen. Assosiasjonen mellom styrke -842G /C-polymorfismer i PIN1 promotorområdet og kreftrisiko er vist i tabell 2. Som vist i tabell 2, ble ingen signifikant sammenheng funnet i homozygot sammenligning (CC vs GG: OR = 0,737, 95% CI: 0,513, 1,059, p
heterogenitet = 0,193) eller recessiv modell (CC vs GG /CG: (,) OR = 0,653, 95% KI: 0,354, 1,203, p
heterogenitet = 0,088); men kan en trend med redusert risiko trekkes
BC. brystkreft; SC: plateepitel kreft; OC: andre kreftformer
BC. Brystkreft; SC: plateepitel kreft; OC:. Andre kreftformer
Vi deretter utført sub-gruppe analyser for å undersøke effekten av krefttyper, etnisitet og kilde av kontroll. Som for krefttyper, ble økt kreftrisiko funnet i heterozygote sammenligning (CG vs GG: OR = 0,720, 95% KI: 0,573, 0,905, p
heterogenitet = 0,408) og dominerende modellen (CC /CG vs GG: OR = 0,705, 95% KI: 0,564, 0,881, p
heterogenitet = 0,493) for brystkreft. I undergruppen analyser av plateepitel kreft og andre kreftformer, vi finner noen signifikant sammenheng mellom -842G /C polymorfismer i PIN1 promoter-regionen og kreftrisiko. Som for sykehusbaserte studier, observerte vi en betydelig redusert risiko for kreft mottakelighet homozygot sammenligning (CC vs GG: OR = 0,315, 95% KI: 0,129, 0,769, p
heterogenitet = 0,925), heterozygot sammenligning (CG vs GG: OR = 0,711, 95% KI: 0,562, 0,900, p
heterogenitet = 0,378), dominerende modellen (CC /CG vs GG: OR = 0,678, 95% KI: 0,538, 0,853, p
heterogenitet = 0,425) og recessiv modell (CC vs GG /CG: OR = 0,332, 95% KI: 0,136, 0,808, p
heterogenitet = 0,952). Men for sykehusbaserte studier ble signifikant sammenheng mellom -842G /C polymorfismer i PIN1 promoter-regionen og redusert risiko for kreft finnes bare i heterozygote sammenligning (CG vs GG: OR = 0,651, 95% KI: 0,572, 0,742; P
heterogenitet = 0,214), dominerende modellen (CC /CG vs GG: OR = 0,671, 95% KI: 0,592, 0,762, p
heterogenitet = 0,194). Etnisitet, også påvirket kreft mottakelighet. I asiater, var det en statistisk redusert kreftrisiko i sammenligningen av heterozygote (CG vs GG: OR = 0,635, 95% KI: 0,548, 0,735, p
heterogenitet = 0,240) og dominerende modellen (CC /CG vs GG: OR = 0,645, 95% KI: 0,559, 0,744, p
heterogenitet = 0,258). Resultater for asiater var lik som generelle sammenligninger av sammenslåtte kvalifiserte studier. I hvite, ble imidlertid ingen signifikant sammenheng funnet i hver sammenligning. Samlet utgjør disse resultatene viste at -842G /C polymorfismer i PIN1 promoter regionen ble bare forbundet med en økt risiko for kreft i asiater.
heterogenitet mellom studiene
heterogenitet mellom studiene i hver sammenligning ble vist i tabell 2. Etter stratifisering, de hetrogeniteter redusert åpenbart i undergrupper av brystkreft, plateepitel kreft, den asiatiske befolkningen, kaukasiske befolkningen, sykehus-baserte kontroller, og populasjonsbaserte kontroller (p
heterogenitet 0,1 i de fleste genetiske sammenligninger).
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å utforske selvstudium innflytelse på de samlede resultatene ved å slette en enkelt studie hver gang fra samleanalysen. Resultatene viste at ingen selvstudium påvirket samlet OR signifikant (data ikke vist), siden ingen vesentlig endring ble funnet.
publikasjonsskjevhet
Den potensielle publikasjonsskjevhet av litteratur ble .evaluated av trakt tomt og Egger test. Ingen visuell publikasjonsskjevhet ble funnet i trakten plottet (figur 4). Og Egger test foreslått at ingen publikasjonsskjevhet ble påvist i alle sammenligning modeller (P 0,05)
Heterozygot genetisk modell for totale sammenligningen. GC vs GG. Ingen publikasjonsskjevhet ble observert blant studier med Begg P-verdien (P = 0,93) og Egger s (P = 0,73) test, som foreslo det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
i denne meta-analyse av 10 case-control studier, inkludert 4619 krefttilfeller og 4661 kontroller, ble en signifikant sammenheng funnet mellom PIN1 -842G /C polymorfisme og redusert kreftrisiko under heterozygot og dominerende genetiske modeller. Under homozygot og recessive genetiske modell, var det ingen signifikant sammenheng mellom PIN1 -842G /C polymorfisme og kreftrisiko. Overall, eksisterer det en signifikant sammenheng mellom -842G /C polymorfismer i PIN1 promoter-regionen og kreftrisiko. Dette funnet indikerer at genetisk variant i PIN1 promoter region kan i avgjørende grad endre følsomheten av cancer.
Selv om PIN1 er ikke et onkogen i seg selv, er det i stand til å forsterke funksjon av flere onkogene veier avhengig av andre onkogener [9 ]. Tallrike mål for PIN1 ble ofte deregulert i kreft, slik som p53 [28], [29], p73 [30], p-catenin [12], [31], cyklin D [13], [32], [33] , [34], cyklin E [35], RAF1 [36], erbB2 [37], MYC [38], og interleukin-8 [39]. Lu J et al fant at endringen fra G til C kan føre til tap av den kjente gen-bindingssete som kan regulere ekspresjonen PIN1, og derved deregulere dens målprotein fører til utvikling av kreft [19]. Tidligere studier antydet at høyt uttrykk for PIN1 er korrelert med tumorutvikling og dårlig prognose [40], [41].
I stratifisert analyse av kreft stedet, fant vi at -842G /C polymorfisme i PIN1 promoter-regionen var statistisk relatert med redusert brystkreftrisiko. Vi har imidlertid ikke observere noen signifikant sammenheng mellom den genetiske varianten og mottakelighet for andre kreftformer. Men det er bare to studier [20], [21] undersøker sammenhengen mellom -842G /C polymorfisme og plateepitelkarsinom risiko, og bare en studie som undersøkte sammenhengen mellom -842G /C polymorfisme og risikoen for andre kreftformer, blant annet lunge kreft [16], esophageal carcinoma [17], leverkreft [18], nasopharyngeal carcinoma [19]. Så vi bør behandle resultatet med forsiktighet, og mer originale case-control studier er nødvendig for å ytterligere evaluere sammenhengen mellom -842G /C polymorfisme og ulike krefttyper.
I undergruppen analyse av etnisitet, vi funnet en signifikant sammenheng mellom -842G /C polymorfisme og redusert risiko for kreft i asiater, men ikke i kaukasiere. De ulike kreftrisiko i asiatere og kaukasiere ble også rapportert i andre meta-analyser [22], [42]. Det er mulig at ulike genetiske bakgrunn og ulike miljøet de lever i kan forklare disse forskjellene. Som kjent forskjellige populasjoner bære forskjellige genotypen og /eller allel frekvenser av denne locus polymorfi og kan føre til varierende grad av cancer susceptibility [43]. Og ulike etniske grupper bor sammen med flere livsstil og miljøfaktorer, og dermed gi ulike gen-miljø interaksjoner [44]. I tillegg var det også sannsynlig at relativt liten utvalgsstørrelse i kaukasiere kan føre til at inconspicuousness.
I løpet av sub-gruppe analyser, fant vi at styrekilde også påvirket sammenhengen mellom -842G /C polymorfismer i PIN1 promoter-regionen og kreftrisiko. Som for sykehusbaserte studier, observerte vi en betydelig redusert risiko for kreft mottakelighet homozygot modell, og recessive modell. Men for sykehusbaserte studier, ble ingen signifikant sammenheng mellom -842G /C polymorfismer i PIN1 promoter-regionen og risikoen for kreft funnet i homozygot modell, og recessive modell. Videre er det verdt å merke seg at de fleste (66,7%) studier av kaukasiere bruke sykehusbaserte kontroller, mens de fleste (57,1%) studier av asiater bruke populasjonsbaserte kontroller. Så de etniske tolkninger er tilgjengelige for inkonsekvens i kontroll kilde lagdeling.
Noen begrensninger kan være inkludert i meta-analysen. Først må vi ikke søke etter upubliserte studier, så bare publiserte studier ble inkludert i vår meta-analyse. Derfor kan publikasjonsskjevhet ha skjedd selv om ingen publikasjonsskjevhet ble indikert fra både visualisering av trakten tomten og Egger test. For det andre utvalgsstørrelsen av de inkluderte studiene var ikke stor nok, noe som kan redusere statistisk styrke til å bedre evaluere sammenhengen mellom -842G /C polymorfisme i PIN1 promoter-regionen og kreftrisiko. Tredje, de fleste av de inkluderte studiene hadde gjennomført på asiater, og noen kaukasiere. Således bør flere prøver tas fra hvite.
Som konklusjon, tyder dette meta-analyse at -842G /C polymorfisme i PIN1 genet er assosiert med en betydelig redusert risiko for kreft, særlig i den asiatiske populasjonen. Mer veldesignede studier som fokuserer på ulike etnisiteter og krefttyper er hjemlet i fremtiden.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071516.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Scale for metodisk kvalitetsvurdering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071516.s002 plakater (DOC)
