Abstract
Bakgrunn
Behandling utvalg for eldre pasienter med lungekreft må balansere fordelene av kurativ /livsforlengende behandling og risiko for økt dødelighet på grunn av komorbiditet. Lungekreft studier generelt utelukke pasienter med komorbiditet og retningslinjer nåværende behandling ikke spesifikt vurdere komorbiditet, så behandling beslutninger er vanligvis gjort på subjektiv individuell sak.
Metoder
Konsekvenser av kirurgi, stråling, og kjemoterapi mono-behandling samt kombinert kjemoterapi /stråling på ett års total overlevelse (sammenlignet med ingen behandling) blir studert for scenen spesifikke lungekreft i 65+ yo pasienter. Metoder for årsaks slutning som tilbøyelighet poengsum med inverse sannsynlighet vekting (IPW) for tidsuavhengig og marginal strukturelle modellen (MSM) for tidsavhengige behandlinger brukes til Seer-Medicare data med tanke på forekomst av komorbide sykdommer.
Resultatene
122,822 pasienter med trinn I (26,8%), II (4,5%), IIIA (11,5%), Illb (19,9%), og IV (37,4%) lungekreft ble valgt. Yngre alder, mindre tumor størrelse, og færre baseline komorbiditet forutsi bedre overlevelse. Konsekvenser av radio- og kjemoterapi økt og effekten av kirurgi redusert med mer avanserte kreft stadier. Effektene av alle behandlinger ble svakere etter justering for utvalgsskjevhet, men endringene i effekten var mindre sannsynlig på grunn av den svake seleksjonsskjevhet eller ufullstendig av listen over prediktorer som påvirket behandlingsalternativ. MSM gir mer realistiske beregninger av behandlingseffekter enn IPW tilnærming for tidsuavhengig behandling.
Konklusjoner
Årsaksslutningsmekanismer gi vesentlige resultater på behandling valg og overlevelse av eldre lunge kreftpasienter med realistiske forventninger av potensielle fordelene ved spesifikke behandlinger. Anvendelser av disse modellene til bestemte undergrupper av pasienter kan hjelpe til med utviklingen av praktiske retningslinjer som bidrar til å optimalisere kreftbehandling lunge basert på individuelle pasientkarakteristika
Citation. Akushevich jeg, Arbeev K, Kravchenko J, Berry M (2015 ) Årsaks Effekter av tidsavhengige behandlinger hos eldre pasienter med ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 10 (4): e0121406. doi: 10,1371 /journal.pone.0121406
Academic Redaktør: Rui Medeiros, IPO, portugisisk Institute of Oncology av Porto, PORTUGAL
mottatt: 10 oktober 2014; Godkjent: 01.02.2015; Publisert: 07.04.2015
Copyright: © 2015 Akushevich et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. forskningen rapportert i denne artikkelen ble støttet av National Institute on Aging tilskudd R21AG045245 (PI er IA; dekker innsatsen til alle medforfattere) og R01AG046860 ( dekker innsatsen til IA, KA, og JK). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreftdødelighet i USA og primært forekommer hos eldre voksne, med en tilnærmet gjennomsnittsalder på 69 år på diagnose. Klinikere må gjøre lungekreft terapi beslutninger ved å veie
pro
fordelene med kurativ og livsforlengende behandling mot
kontra
faktorer som økt dødsrisiko på grunn av komorbide tilstander. Dessverre, estimering både risiko og nytte av behandling for eldre pasienter er vanskelig. Studier som evaluerte lungekreft behandlinger ofte utelukke eldre pasienter for å unngå en skygge av kreft behandlingseffekter av pasientenes komorbide tilstander [1-4]. Tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av komorbide tilstander hos eldre pasienter er generelt kjent for å øke risikoen for behandling toksisitet og minke behandling toleranse; derimot, er de data som mer spesifikt styrer terapi svært mangel [5]. Til slutt, gjør gjeldende retningslinjer ikke gi detaljerte opplysninger som kan bidra til å gjøre disse vanskelige avgjørelser og behandling er i hovedsak styrt av subjektive klinisk skjønn på individuell sak [6].
Nye fremskritt i samling kraftige datasett og i utvikling av statistiske metoder som årsaks slutning gi forskere nye muligheter til nøyaktig sammenligner effekten av forskjellige behandlingsmåter for minimal heterogene grupper av pasienter. Analysen av den koblede overvåkningsorgan, epidemiologi, og sluttresultatet (SEER) -Medicare database ved hjelp av metoder som åpner for å ta opp seleksjon (den viktigste utfordringen i analysen av observasjonsdata) kan gi ny og omfattende informasjon om behandlingsmåter som kan være tid -avhengig. Ved hjelp av disse analysene for relativt homogene undergrupper av pasienter basert på individuelle kjennetegn som kreft stadium, behandling og komorbide tilstander kan potensielt stor hjelp i utviklingen av retningslinjer for behandling i tilfeller hvor sterk kvantitativ bevis for tiden mangler. Men metodene for årsaks slutning har aldri brukt til Seer-Medicare data og deres evne til å gi årsaks estimater (samt egenskapene til disse estimatene) er ikke kjent. Den første og uunngåelige skritt i å ta opp dette gapet i kunnskap er å sjekke hvordan standard tilnærminger av årsaks slutning for tidsuavhengig og tidsavhengige behandlinger som ble gjennomført med suksess i andre områder av medisinsk forskning kunne jobbe i kreftforskning. Dette trinnet er hovedfokus i denne studien.
Tilbøyelighet-score-baserte tilnærminger (f.eks inverse sannsynlighet vekting (IPW)) og marginale strukturelle modeller (MSMS) er for tiden den mest vellykkede statistiske teknologi som muliggjør adressering utvalg skjevhet for tids-uavhengige og tidsavhengige behandlinger, henholdsvis [7,8]. MSM bruker IPW metode for å evaluere enkelt (stabilisert) vekter og deretter evaluerer effekten av tidsavhengige behandlinger innenfor en vektet gjentatt tiltak tilnærming. MSM har vært brukt i flere tilfeller [9-11], men dens anvendelse for behandling av kreft har ikke blitt rapportert. Formålet med denne analysen er å bruke IPW og MSM til Seer-Medicare data for å studere kausale effekter av behandling (kirurgi, stråling eller kjemoterapi, samt ingen behandling) på overlevelse av pasienter med lungekreft gitt enkelte pasients tumor egenskaper, komorbiditet og demografiske og sosioøkonomiske faktorer. Spesifikk oppmerksomhet rettes mot dynamiske sammenhengene behandling og andre samtidige sykdommer, gitt at komorbiditet påvirker både behandling valg og behandlingseffektivitet mens kreftbehandling kan forverre co-eksisterende forhold. Metodisk undersøker vi hvordan anvende metoder for kausal slutning til storskala observasjonsdata som seer-Medicare kan bidra til å avklare effekten av ulike behandlingsmetoder på lungekreft overlevelse.
Data- og metoder
den utvidede seer registeret dekker ca 26% av den amerikanske befolkningen. Medicare poster for flere millioner av individer er tilgjengelig i SEER-Medicare inkludert 413,776 personer med lungekreft. For de fleste pasienter, kontinuerlige registreringer av Medicare tjenester bruk er tilgjengelig fra 1991 (eller fra det tidspunkt vedkommende har passert 65 år etter 1990) til pasientens død. En liten brøkdel av individer (f.eks nye pasienter diagnostisert med kreft i 2003-2007) har Medicare poster fra 1998. Den Medicare poster er tilgjengelige for hver institusjonelle (MedPAR, poliklinisk, hospice, eller hjemme helse byrå (HHA)) og ikke- institusjonelle (Carrier-Lege-leverandør og Holdbar Medisinsk utstyr Providers) hevder type.
behandling mønstre (dvs. utbredelsen av hver behandling typen inkludert kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi på hver dag av individuell oppfølging) er konstruert ved hjelp ICD-9, CPT /HCPCS og inntekter sentre prosedyrekoder er tilgjengelige i forskjellige Medicare kilder. Tilnærmingen for å rekonstruere det tidspunkt for begynnelse er lik den som brukes i Berry et al. [12]. Informasjon fra i) demografiske kjennetegn (alder, kjønn og rase), ii) kreftrelaterte egenskaper (histologi, scene, og TNM status), iii) areal-baserte sosiale økonomisk status (SES), og iv) prevalens av andre sykdommer som gjenspeiles i den komorbiditet indeks, blir brukt til å lage grunnlinjen og tidsavhengig (for lidelser only) prediktor for behandling modus og overlevelse. Sosioøkonomiske faktorer er representert ved folketellingen kanalen basert informasjon om pasientens bosted; denne informasjonen er hentet fra 1990 eller 2000 US Census Bureau undersøkelser, avhengig av pasientens år kreftdiagnose, henholdsvis. Følgende SES variablene regnes: Prosent av svarte, andelen personer i alderen 25+ år gamle som har minst fire års høyskoleutdanning, og andelen av innbyggerne som lever under fattigdomsgrensen. Dynamisk endring komorbiditet status er representert ved komorbiditet indeksen beregnes som
C product: (
t
) = Σ
d
w
d
I
d product: (
t
), der
I
d
(
t
) er indikatorene på sykdommer ved
t
, og
w
d
er sykdoms vekter beregnet ved hjelp av Cox regresjonsmodell brukes på hele kohort av lungekreftpasienter, kontroll av pasientenes alder, rase, kjønn og stadium ved diagnose. Detaljene i beregningen og listen over 85 betingelser som bidrar til indeksen er omtalt i Kravchenko et al., [13]. I denne artikkelen, er komorbiditet indeksen kategorisert i fem grupper basert på persentiler av sin distribusjon for alle pasienter som er valgt for analysen. Pasienter i gruppe 0 hatt minst mulig komorbiditet mens pasienter i gruppe 4 hadde det høyeste beløpet av komorbiditet
Følgende inklusjonskriterier ble brukt: i.) Lungekreft diagnosen ble gjort i løpet av tid 1992-2007; ii) alder ved diagnose var 65 + år; iii) svulst histologiske typen var ikke-småcellet karsinom; iv) pasienter hadde helseforsikring dekning av del A og B Medicare og ingen HMO forsikring i hver måned i perioden fra 12 måneder før og 6 måneder etter diagnosen; v) stadium ved diagnosetidspunktet som er definert ved hjelp av modifisert AJCC Stage 3
rd (1992-2003) og 6
th utgavene var enten stadiene I, II, IIIA, IIIB og IV og som ikke er klassifisert som «ukjent»; vi) dato for lungekreft utbruddet som er identifisert fra analysen av Medicare baner [14] falt i perioden ikke tidligere enn to, og ikke senere enn tre måneder sammenlignet med seer registreres dato for kreftdiagnose; vii) informasjon om de tre SES variablene som er beskrevet ovenfor (SES svart, SES college, og SES fattigdom) er ikke mangler; viii) død hendelsen skjedde ikke tidligere enn 15 dager fra lungekreft diagnose; og ix) tumor stadium T ble ikke iscenesette T0.
De metodene for årsaks slutning brukes for å evaluere effekten av behandling på overlevelse av lungekreft pasienter i stadium spesifikke lag. For tidsuavhengig behandlinger (representert ved en ikke-organisert liste over behandlinger brukes på en pasient), brukte vi tilbøyelighet poengsum tilnærming med inverse sannsynlighet vekting metodisk følgende beregnings ordningen brukes i [15]. Komponentene i denne tilnærmingen er i) estimering av behandlingsmodellen og evaluering av individuelle vekter, ii) sjekker kvaliteten på laget pseudorandomization ved analyse av tabellene som sammenligne variabler blant behandlingsgruppene for originale og vektet (dvs. pseudorandomized) pasient kohorter, og iii) evaluering av behandlingseffekten for de veide kullene og dets sammenligning med anslaget oppnådd uten hjelp av vekter. Metodene ble deretter generalisert for bruk sammen med tidsavhengige behandlinger. Slike tilnærminger er kjent som de marginale strukturmodeller [7,8]. I denne tilnærmingen, ble IPWS først beregnes for hvert tidspunkt ved hjelp av både grunnlinjen og tidsavhengige prediktorene. Anslagene på virkninger av behandlingen ble deretter oppnådd med en veid gjentatte målinger tilnærming når begge parametrene som er ansvarlige for behandlingseffekt og kontrollerende faktorer samt parametrene for korrelasjonsmatrise fange effekten av forskjellige tidspunkt ble beregnet.
Ethics setningen . Dataene som brukes i denne studien har ingen individuell identifiserbar informasjon. Ingen skriftlig informert samtykke fra deltakerne og ingen spesifikke prosedyrer for de-identifikasjon av postene var nødvendig. Alle dataanalyser ble designet og utført i samsvar med de etiske standarder for ansvarlig komiteen på menneskelig eksperimentering og med Helsinkideklarasjonen (av 1975, revidert i 1983), og har blitt godkjent av Duke University Health System Institutional Review Board (Pro00030031).
Analyse og resultater
baseline karakteristikker av utvalgte pasienter er gitt i tabell 1. i alt valgte vi 122,822 lungekreftpasienter i etapper i (26,8%), II (4,5%), Illa (11,5%), Illb (19,9%), og IV (37,4%). Som det fremgår av tabell 1, aldersgruppen 70-74 år har det høyeste antall diagnoser og fordelingen av alder på diagnoser er lik for alle stadier. Totalt menn er diagnostisert oftere enn kvinner. Kvinner er oftere diagnostisert på tidligere stadier. I motsetning til dette, er ikke-hvite pasienter oftere diagnostisert ved høyere trinn. Både adenokarsinom (AC) og plateepitelkarsinom (SCC) av lungen er diagnostisert oftere på tidligere stadier i forhold til andre lungekreft histotypes. Figurer av fordelinger av T og N statuser er forventet fra klinisk perspektiv (M-status vises ikke fordi det er M1 for stadium IV og M0 for andre etapper). Pasienter diagnostisert i mer avanserte kreft stadier hadde flere komorbiditet. Som forventet basert på gjeldende retningslinjer for behandling og praksis, utbredelsen av kirurgi synker dramatisk blant pasienter med sent stadium lungekreft. I kontrast er behandlinger som involverer kjemo- og stråleterapi (så vel som «ingen behandling» alternativet) brukes oftere i behandling av avansert kreft. Pasienter med høyere SES (hvis Stuen er preget av mer utdannet, lavere fattigdoms-nivå, og lavere brøkdel-of-svarte befolkningen) er diagnostisert på tidligere stadier, men effekten er liten.
tids~~POS=TRUNC uavhengig behandling
behandling moduser er definert ved hjelp av informasjon fra prosedyrekoder i perioden fra datoen ved diagnose til 200 dager etter diagnosen. Forekomst av en hvilken som helst kode i forbindelse med kirurgi, kjemoterapi, radioterapi eller i en hvilken som helst Medicare fil angir den respektive behandling av en pasient. To år scenografiske og behandlingsspesifikke overlevelsesfunksjoner er presentert i figur 1. Venstre kolonne viser virkningene for behandlingsmåter som ikke involverer kirurgi, inkludert ingen behandling i det hele tatt, mens den høyre kolonne viser effekten av behandlinger av kirurgi med eller uten andre terapier. Flere konklusjoner kan gjøres fra kvalitativ gjennomgang av behandlingsspesifikke overlevelsesfunksjoner. Behandlinger som involverer kirurgi er gunstig for hvert trinn. I hvert fall delvis, kan dette være på grunn av et utvalg skjevhet der kirurgi ble valgt som standard for pasienter som var sunnere. Pasienter som gjennomgikk kirurgi kan variere fra spesifikke tumoregenskaper. For eksempel, mens kirurgi er svært usannsynlig brukes til pasienter med utbredt metastaser, det er noen ganger brukt for scene IV pasienter som bare har ett område av metastaser. Også, for stadium IIIA, kirurgi er mer sannsynlig brukes for pasienter med N2 sykdom er på grunn av en begrenset mengde mikroskopiske funn som sammenlignet med pasienter som har omfattende metastaser i lymfeknuter. For stadium Jeg pasienter, og legger andre behandlinger til kirurgi synes ikke å gi ytterligere kortsiktig overlevelse fordel. For høyere stadium pasienter, kombinere kirurgi med andre behandlinger syntes å bedre overlevelse. I tillegg vises tidlig overlevelse for pasienter som hadde kirurgi for trinn II-IV verste for pasienter som bare hadde kirurgi-disse funnene kan være grunn til pasienter som primært ble behandlet med kirurgi og hadde komplikasjoner eller dødelighet fra kirurgi som begrenset deres evne til å være gitt andre behandlinger.
rader tilsvarer trinn i, II, IIIA, IIIB og IV.
Utvalg skjevhet kan løses ved hjelp av tilbøyelighet scorer basert analyse med IPW. Den behandlingsmodell (generalisert logit modell) forutsi sannsynligheten for å ha en av åtte behandlingsmåter (dvs. en kombinasjon av kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling vs. ingen behandling) er anslått å styre etter kjønn, rase, alder, T-status tre SES variabler (kategorisert i tre grupper etter percentil), komorbiditet indeks, og histologi. Modellen forutsier sannsynligheten for å ha en hvilken som helst behandling for hver enkelt pasient. Individuelle vekter blir deretter beregnet som gjensidig sannsynlighet for å ha faktisk observert behandling, noe som resulterer i en vektet befolkning som pseudorandomized i forhold til helserelaterte egenskaper for subcohorts etter hvert administrert behandling modus. Tabell 2 og S1 og S2 Tabeller viser at frekvensfordelinger evaluert for vektet befolkningen er lik for alle behandlingsspesifikke subcohorts: p-verdier på de formelle tester som sjekker elingene mellom behandlingsgruppene er samlet i tabell 2 og fullstendig informasjon (inkludert faktiske tallene av pasientene i behandlingsgrupper og prosent beregnet uten og med vektene) er presentert i S1 og S2 tabeller. Resultatene viser at selv om nesten alle variablene er fordelt ulikt i de pasientgruppene, forsvinner dette heterogenitet for pseudorandomized kohorter som respektive prosenter og p-verdier er beregnet ved hjelp av IP-vekter.
Den kausale effekten av behandlingsmåter vurderes i Cox modell for pseudorandomized befolkningen. Resultatene av analysen for ett års overlevelse er presentert i tabell 3. Vi høyre sensurert alle pasienter som ikke hadde dødd og hadde oppfølging utover ett år på ett år tidspunkt. Både vektet og ikke-vektet estimater presenteres. Den viktigste prediktor for interesse var åtte-kategorien variabel som representerer behandlingsmåter. Tre kofaktorer ble brukt: aldersgruppe, komorbiditet gruppe, og T-status. De evaluert effekten av disse kofaktorer forventes: tydelig økning av sine effekter for aldersgruppen, komorbide undergrupper eller undergrupper med høyere verdier av T-status. Virkningene av behandlingsmåter er også forventet og i overensstemmelse med resultatene vist i figur 1. Den hazardratio (HR) av kirurgi reduseres for høyere stadier, mens HR av stråling og /eller kjemoterapi øker for høyere stadier. Gjengivelse av forventede resultater fra klinisk erfaring er den første observasjonen fra estimatene som presenteres i tabell 3. Den andre observasjonen er at estimatene på behandlingseffekter ikke endrer på det sterkeste for originale og pseudorandomized pasientgrupper. Denne observasjonen tyder på at utvalget bias er ikke så sterk som i utgangspunktet mistenkt eller at settet av observerte variabler i tabell 2 ikke i tilstrekkelig grad dekker de faktiske listen over variabler forutsi behandlingen valg. Den tredje observasjon er at effekten av alle behandlinger (vs ingen behandling) ble mindre i pseudorandomized befolkningen for alle sammenligninger unntatt subcohort av scenen IV pasienter behandlet med både kirurgi og strålebehandling.
Time- avhengige behandling
en begrensning i bruk av tidsuavhengig behandlinger er at spesifikk behandling kan ikke tildeles en person på grunn av hans /hennes død. Dette kan forvrenge effekten av spesifikk behandling på overlevelse. Videre, en annen konklusjon fra figur 1 er at Cox proporsjonal risikomodell ikke kan fungere for hele tidsperioden for individuell oppfølging. Derfor er et langsgående modell for gjentatte data hvor sannsynlighetene for behandling evalueres og overlevelse i løpet av kort tid blir vurdert, kan være bedre anvendelig. En slik tilnærming er kjent som MSM [7,8], den logistiske modellen for vektet gjentatte målinger modell med gener estimering ligningene (GEE). I denne modellen er sannsynligheten for ulike behandlingsformer interesse modellert for forvalgte tidspunkter av individuell oppfølging (f.eks, hver to måneder). Pseudorandomization ved hjelp av basislinje og tidsavhengige variabler opprettes ved hvert tidspunkt. Overlevelsen sannsynlighet blir så modelleres for hvert tidspunkt og observasjoner for de samme pasientene blir betraktet som gjentatte målinger. Resultatene for to behandlingsgrupper (som involverer og ikke involverer kirurgi) er presentert i tabell 4. Tabell 4 inneholder også estimater av HR for tidsuavhengig behandlinger (som i tabell 3, men å velge eller å fjerne merket pasienter med kirurgi). En observasjon fra resultatene er at gunstige effektene av kjemoterapi og strålebehandling er mer uttalt for avanserte stadier av lungekreft. Selv om odds ratio (OR) beregnet uten å bruke IP vektene er på nivå på 1,0 (eller enda høyere), selv for avanserte stadier, inkorporering av IP vekt resulterer i signifikante fordelaktige effekter for trinn HIA, B og IV. En annen observasjon er at det finnes situasjoner hvor behandling kan være skadelig: begge OR for MSM og HR beregnes for tidsuavhengig behandlinger kan være rundt eller overskrider 2,0 når alle tre behandlinger administreres til pasienter med stadium I og II – Disse funnene tyder på at overbehandling i noen situasjoner utsette pasienter til sykelighet og dødelighet sekundært til behandling uten å gi ytterligere overlevelsesgevinst. Dessuten ser vi at estimatene for tidsuavhengig behandling viser mer positive fordeler enn de som oppnås i løpet av MSM. Forskjellen i disse estimatene kommer fra bidrag fra person-måneder uten kjemo- eller stråleterapi: for MSM disse person-måneder regnes som ingen behandling kontroll, mens for tidsuavhengig behandling de bidra til behandling beregnet for denne personen. For de tilfeller uten kirurgi disse årsverk uten behandling i denne måneden tilsvarer bedre overlevelse, og derfor ser vi mer positive fordeler for tidsuavhengig behandlinger. Lignende argumenter tillate oss å forstå forskjellene som er observert for pasienter behandlet med kirurgi. Vi ser et lignende bilde for avanserte stadier fordi «kirurgi bare» er ikke optimal behandlingsstrategi for avanserte stadier, og vi har motsatt situasjon for scene jeg fordi «kirurgi bare» er den mest optimale behandlingen for stadium I (se figur 1).
standarden utformingen av MSM krever bruk av såkalt stabilisert vekter som er beregnet som: Π
t product: (
w
t
/w
t0
), hvor hovedside
t
går over alle tidsperioder (inkludert grunnlinjen, det vil si, det er måneden diagnose), og tidsbestemte vekter
w
t Hotell og
w
t0
representerer gjensidig av sannsynligheten for faktisk observert behandlinger betinget av baseline prediktorer
c
b
med eller uten tidsavhengige prediktorer
c
t
, dvs.
w
t
= [Pr (
T
=
T
t
|
c
b
,
c
t
)]
1 og
w
t0
= [Pr (
T
=
T
t
|
c
b
) ]
1. Beregningen av de stabiliserte vekter innebærer ytterligere to spesifikke tilnærminger i forhold til tilnærming for beregning av IP-vekter for tidsuavhengig behandling (dvs. bare
w
t
for et tidspunkt) : i) vektene i et visst tidspunkt beregnes som forholdet
w
t
/w
t0
, det vil si, er en ytterligere faktor som brukes i nevneren, og ii) vektene er beregnet som produkter av vektene oppnådd under målinger ved tidligere tidspunkter. Vi bruker ikke begge typer justeringer for vekter beregning i vår tilnærming og bruke vanlige formelen for vekten
w
t
= [Pr (
T
=
T
t
|
c
b
,
c
t
)]
-1with tumor egenskaper, strøm komorbiditet indeks, tidligere behandling, SES faktor og demografi (kjønn og alder) som predikator for spesifikke behandlinger. Valget var basert på sammenligning av resultatene oppnådd ved hjelp av denne tilnærmingen og tilnærminger basert på de stabiliserte vekter, og ikke-stabilisert vekter med multiplikasjoner forhold til tidligere tidspunkter. Kun våre valgte tilnærming gitt rimelig pseudorandomization i alle vurdert tidspunkter, som er illustrert i S3 tabell. Den pseudorandomization i begge av de to alternative fremgangsmåter som er beskrevet er ikke tilstrekkelig, noe som resulterer i opptreden av en skjevhet i de overlevelse modellparameterestimatene. For eksempel effekten av kjemoterapi i tabell 4 (vekter er
w
t
) er OR = 0,989 for stadium I, mens tilnærminger med andre vekter gi 1.107 (vekter er Π
t
w
t
), 1.111 (vekter er
w
t
/w
t0
) og 1,369 (vekter er stabilisert, dvs. Π
t product: (
w
t
/w
t0
)). Vi tror at anslaget i tabell 4 er realistisk fordi brøkdel av betydelige forskjeller mellom variablene forutsi behandlingsalternativ (ikke vist) er 2/31 (både for komorbiditet indeks), mens disse fraksjonene for andre tre metodene er 9/31, 17 /31, og 21/31, henholdsvis.
resultatene og prediktorer i MSM vurderes i hvert tidspunkt og vurderes separate observasjoner. Vi bruker fire tidspunkter (0, 2, 4 og 6 måneder etter diagnoser), og derfor datasettet for MSM har antallet poster fire ganger større enn det antall pasienter. Observasjonene fra den samme pasient ikke er uavhengige, derfor GEE tilnærming med en arbeids matrise som beskriver korrelasjonen mellom tidspunktene for den samme pasient blir brukt. Resultatene presentert i tabell 4 ble oppnådd ved hjelp av såkalt tre-avhengige arbeids matrise hvori de diagonale parametrene (dvs. matriseelementer på de tre diagonaler
W
i
,
i
+
j
≡
W
j
,
j
= 1, 2, 3) er de samme (blant alle radene representert ved hovedside
i
) og er gjenstand for vurdering. For flertallet av vektet og ikke-vektet scenen spesifikke analyser parametrene ble omtrent estimert som
W
1 ≈ 0,7,
W
2 ≈ 0,4 og
W
3 ≈ 0,1. Også selvstendige, utskiftbare, autoregression og uspesifiserte arbeider matriser ble testet. Estimatene som bruker disse arbeids matriser og statistiske kriterier (for eksempel kvasi-sannsynligheten informasjon kriterium (QIC) av Pan [16] bekrefte valget av 3-avhengige matrise som optimal.
Sensitivity Analysis
oven~~POS=TRUNC sammenligning av estimatene for tidsuavhengig og tidsavhengige behandlinger, for alternative tilnærminger for å beregne vekter, og for ulike modeller for å jobbe korrelasjonsmatrisen i GEE er den første fasen av vår sensitivitetsanalyser for å vurdere robustheten våre funn og identifisere usikkerhet for å bruke MSM til seer-Medicare data. Andre modellspesifikasjoner ble testet i flere følsomhetsstudier åpner for vurdering av virkningen av tildeling av dato for diagnose og spesifikke valg av tidspunkt for behandling evaluering. Vi fant ikke vesentlig endringer i resultatene varierende respektive modellforutsetninger, bortsett fra tilfellet når forskjellige antall tidspunkter ble anvendt. Fjerningen av den siste tidspunktet fra analysen (dvs. tidspunkt ved sjette måned etter tidspunktet for diagnose) resulterer i mer gunstige effektene av alle behandlinger. Denne observasjonen tyder på at forsinkelser av denne lengden etter diagnose resulterer i dårligere overlevelse.
Den viktigste begrensningen av modellen ovenfor er den antatte mangel på umålte kovariatene knyttet til behandling oppdrag og påfølgende overlevelse. Øyensynlig, umålte tumortilstander (dvs. triaden av T-, N-, og M-statusene) før og etter behandling er slike variabler. De er målt ved baseline bare. For å kontrollere effekten av denne antagelsen vi modellert dynamikken i kreftstatuser som bruker scenespesifikke overgangssannsynligheter. Først ble utdeling av T og N statuser på tidspunktet for diagnoser brukes til tilfeldig erstatte ukjente statuser ved baseline. For det andre, vi modellert to måneders trinns spesifikke sannsynlighetene for økning av statusene ved 1 eller 2 enheter, for eksempel, brukte vi 5% for
T
n
→
T
n
2 og 20% for
T
n
→
T
n
en for alle stadier og 5, 10, 25, og 25% for
M
0 →
M
1 for trinn i, II, IIIA og IIIB, respektivt. For det tredje, modellert vi effekten av hver behandling. Kirurgi og strålebehandling resulterte til
T
0 og
N
0 med visse scene bestemte sannsynlighetene for påfølgende tilbakevendende tumorvekst i to måneder, for eksempel, sannsynligheter for
N
0 →
N
1 var 2, 10, 15, 15, og 15% for de fem som anses etapper. Kjemoterapi ble antatt å ha viss sannsynlighet for å forbedre
T
– og
N
-statuses (f.eks 50% for
T
n
→
T
n
-1, 25%
T
n
→
T
n
, og 25%
T
n
→
T
n
1) og for å redusere sannsynligheten for metastasering. Vi modellert TNM-statuser for alle pasienter som bruker disse forutsetningene og deretter lagt disse nye variablene til MSM modeller. Vi oppdaget endringen i estimater (for eksempel ORS for behandlinger uten kirurgi pasienter iscenesatt IIIA var 0,868 (i stedet for 0,920) for kjemo- og radioterapi, 0,711 (0,680) for kjemoterapi og 0,769 (0,799) for strålebehandling), som imidlertid tillatt våre konklusjoner til å forbli den samme. En mindre endring i parameterestimatene oppsto fordi informasjon om pasientens død ikke ble brukt, med tanke på at sannsynligheten for pasientens død sterkt korrelerer med endringer av TN- og spesielt av M-statuser. Når vi har lagt denne informasjonen i vår modellering strategi (f.eks, antok vi at sannsynligheten for overgang
M
0 →
M
1 avhenger av tid til døden som exp (
α product: (
t
d
-t
)), der
t Hotell og
t
d
er gjeldende klokkeslett og diagnosetidspunkt, vi har observert mye høyere endringer i parameterestimater. Men å anslå hvor realistisk disse resultatene er vanskelig, fordi det er utfordrende å skille mellom faktiske avhengighet av
