Abstract
De biologiske effektene av høy ladning og energi (HZE) partikkeleksponering er av interesse i verdensrommet strålevern av astronauter og kosmonauter, og estimering sekundære kreftrisiko for pasienter som gjennomgår Hadron terapi for primære kreft. Det store antall partikler typer og energier som sminke primær eller sekundær stråling i HZE partikkel eksponeringer utelukker tumorfremkallelse studier i dyremodeller for alle unntatt noen partikkeltyper og energier, og dermed fører til bruken av surrogatendepunktene for å undersøke detaljene i strålings kvalitet avhengighet av relativ biologisk effektivitet (RBE) faktorer. I denne rapporten gjør vi detalj RBE spådommer om betalingsnummer og energiavhengighet av RBE er ved hjelp av en parametrisk spor struktur modell for å representere eksperimentelle resultater for den lave doserespons for kromosom børsene i normale humane lymfocytt og fibroblast celler med lignet med publiserte data for neoplastisk transformasjon og genmutasjon. RBE-er vurdert opp mot akutte doser av gammastråler for doser nær en Gy. Modeller som antar lineære eller ikke-målrettede effekter ved lav dose blir vurdert. Beskjedne verdier av RBE ( 10) er funnet for enkle utveksling ved hjelp av en lineær dose-respons-modellen, men i ikke-målrettede effekter modell for fibroblast celler store RBE-verdier ( 10) er anslått ved lave doser 0,1 Gy. Strålingen kvalitet avhengighet av RBE sin mot virkningene av akutte doser y-stråler ble funnet for neoplastiske transformasjon og mutasjonsstudier gen er lik dem som finnes for enkel utveksling hvis en lineær respons er antatt ved lave HZE partikkel doser. Sammenligninger av de resulterende modellparametrene til de som brukes i NASA stråling kvalitetsfaktor funksjon er omtalt
Citation. Cacao E, Hada M, Saganti PB, George KA, Cucinotta FA (2016) Relativ Biologisk Effektiviteten av HZE Partikler for Kromosommarkedene og andre Surrogat kreftrisiko endepunkter. PLoS ONE 11 (4): e0153998. doi: 10,1371 /journal.pone.0153998
Redaktør: Albert J. Fornace Jr, Georgetown University, USA
mottatt: 9 mars 2016; Godkjent: 06.04.2016; Publisert: 25 april 2016
Copyright: © 2016 Cacao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av DOE Low Dose Program (tilskudd nummer dE-AI02-10ER64969) til FAC, og University of Nevada, Las Vegas. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne hevder ingen interessekonflikt. Forfatterne har erklært noen konkurrerende interesser eksisterer. Inkludering av Kerry George fra Wyle som medforfatter endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materiale.
Innledning
Estimering høy LET stråling kreftrisiko av interesse for studier av normalt vev skader i Hadron kreftbehandling med protoner, karbon og andre tunge ion bjelker, og plass strålevern under romfart. Den høye ladning og energi (HZE) partikler av galaktisk kosmisk stråling (GCR) omfatter partikler fra hydrogen til nikkel over et bredt energiområdet og gjennom atom interaksjoner en betydelig sekundærstråledose oppstår viktigst nøytroner [1-3]. Store utfordringer for høy LET estimering av risiko er fravær av mennesker i epidemiologiske data, og de kvantitative og kvalitative forskjeller i deres biologiske effekter i forhold til lav LET stråling som finnes i eksperimentelle studier med murine eller cellekultur modeller [1,2]. GCR dose-priser i vev varierer 0,08 til 0,2 Gy per over 11 år solsyklusen med mindre enn 0,05 Gy /y fra HZE partikler [1-5]. I Hadron behandling med karbon bjelker en RBE for celledreping er brukt slik at dosen per fraksjon på mindre enn 1 Gy ofte oppstår, mens et stort utvalg av totaldoser samlede fraksjoner (0 til 10 Gy) forekommer i normale vev fra tumor nettsider [6,7]. Mekanismer for biologisk skade er sannsynlig tydelig på høy dose sammenlignet med lav dose, og jo mindre signal ved lav dose er et stort hinder for dyreforsøk som skal utføres med statistisk signifikante utvalgsstørrelser.
Svært få dyrestudier med dose responser for tumorfremkallelse fra HZE partikler er blitt rapportert [8-14]. Disse studiene har vært begrenset av antallet partikler og energier som benyttes, mens de fleste studier har blitt utført ved middels til høye doser ( 0,1 Gy). Kromosomavvik (CA), inkludert enkle og komplekse utvekslinger [15-20], genmutasjon [21-24] og neoplastisk transformasjon [25] har blitt brukt som surrogat endepunkter å undersøke stråling kvalitetseffekter knyttet til kreftrisiko estimering. Vi har tidligere vist at humant perifert blod lymfocytter i (PBL) celler følge en lineær respons dose for enkel utveksling følgende HZE partikkelbestråling i doser så lave som 0,01 Gy, noe som tilsvarer mindre enn en i 5 partikkel traversering per celle for
16o,
28Si, og
56Fe partikler vurderes [26]. CA i lymfocytter cellene viste stråling kvalitet avhengighet som avvek fra en enkel avhengighet LET [18] i samsvar med spor struktur modeller av andre endepunkter (anmeldt i [27]), som tyder på at biologiske effekter avhenger av partikkel kostnad og kinetisk energi og ikke la alene. I motsetning til lymfocytt celler, normale menneskelige fibroblast celler har en lav svar dose for HZE partikler som var best passer med en supra-lineær dose respons modellen, noe som tyder på at ikke-målrettet effekt (NTE) mekanismer er på spill. NTES er viktig ved doser som tilsvarer mindre enn en partikkel traversering per celle ( 0,2 Gy), med en lineær respons nøyaktig ved høyere doser (0,2 til 1 Gy) [26]. Fordi grunnleggende for strålevern er forutsetningen om en lineær dose respons, herunder definere kvalitetsfaktorer basert på data for relativ biologisk effekt (RBE) faktorer [15,16], har ikke-lineær dose respons viktige implikasjoner ved de doser som mest sannsynlig oppstå i verdensrommet stråling eksponeringer og dosene i normalt vev i fare for sekundær kreft i Hadron terapi.
Tradisjonelt har strålevern brukt strålekvalitetsfaktorer eller stråling vektfaktorer basert på subjektive vurderinger av den eksperimentelle mengde RBE
max, som sammenligner lav dose partikkeleksponering til lav dose og dose-rate gammastråler [15,16] i modell biologiske systemer. De store usikkerheter i RBE
max observert i ulike eksperimenter skyldes i stor grad til ineffektivitet av lav dose og dose-rate gammastråler, og dermed stor usikkerhet i å bestemme deres biologiske effekter [27-32]. Derfor for RBE vurderinger og definerer strålingskvalitetsfaktor-funksjon som skal brukes i strålingsbeskyttelse, anser NASA tilnærmingen akutte γ-stråledoserespons tilpasses en lineær respons ved doser i nærheten av 1-Gy som referansestråle [28,29]. I denne rapporten analyserer vi CA data i humane fibroblast og lymfocytt celler ved hjelp av en para spor struktur modell som følger funksjonell form som brukes i NASA stråling kvalitetsfaktor funksjon [27-29]. Strålingen kvalitet avhengighet av RBEs for kromosomavvik blir analysert og sammenlignet med resultater for RBEs for studier av neoplastisk transformasjon og genmutasjon.
Metoder
Alle eksperimentelle data for kromosomavvik ble tidligere publisert med unntak av data for
48Ti partikler i hTERT udødelig 82-6 menneskelige normal hud fibroblaster celler beskrevet tidligere [26], som rapporteres her (S1 Table). Disse data er samlet i identisk måte til våre tidligere rapport [26] med en for tidlig kondensasjon kromosomet teknikk for å samle kromosomer i G2 /M-fasen av cellesyklusen. I disse eksperimenter ved hjelp av kromosom maling av kromosomer 1, 2 og 4, ble frekvensen av aberrasjoner i de malte kromosomer evaluert som forholdet mellom avvik skåret og totale celler analysert med standardfeil beregnes under forutsetning Poisson statistikk [19,26]. Enkle børser inkluderer trans og dicentrics, mens komplekse utvekslinger ble scoret som utveksling som involverer minst tre brudd i to eller flere kromosomer [19,26].
Arealet av cellekjernen for menneske fibroblast og lymfocytt celler bestemt til å være 162 um
2 og 30 um
2, henholdsvis [26]. Ved hjelp av forholdet mellom LET (L, i keV /mikrometer), absorberte dose (D, i Gy) og fluence (F, i mikrometer
2), mens de ignorerer bidragene fra Delta-stråler i cellene ikke krysset av partikler [33 ], er det gjennomsnittlige antall av partikkel treff i cellekjernen (H) gitt ved: (1) (2)
ved hjelp av en generalisert lineær modell, antallet sentraler per celle (Y) ble skikket til lineære og ikke-målrettet effekt (NTE) modeller, som beskrevet av følgende ligninger: (3) (4) (5) hvor Y
0 er anslått antall enkle eller komplekse utvekslinger per celle i en dose på 0 Gy, σ er den biologisk virkning tverrsnitt, som beskrevet nedenfor, er jeg indikatoren funksjon som bestråling skjedd, og η representerer den ikke-målrettede effekter koeffisient, som er parameterisert som en funksjon av LET ved: (6)
NTE2 modellen tar videre hensyn til at når dosen økes, færre celler er tilskuere og flere celler har partikkelspor. For de 82-6 fibroblast celler, ble både lineære og NTE modeller evaluert for enkle børser [26]. Tvert imot, ble bare lineære dose responsmodeller for enkle og komplekse utvekslings avvik vurderes for humane lymfocytt celler basert på funn av en mangel på et avvik fra en lineær respons ved lave doser i forrige analyse [26]. Datasettene for HZE partikler anses doser hovedsakelig under 1 Gy [18,19,26] og dermed minimere mulige høye doser effekter som kan føre til nedadgående eller oppadgående kurve i dose respons.
I parametrisk spor struktur modell [ ,,,0],27-29,34] biologisk virkning tverrsnitt er gitt ved: (7) hvor Z * er virkningsladningen antall av partikkelen, og β er partikkelhastigheten i forhold til lysets hastighet. Den konstante α
γ er den lineære regresjonskoeffisienten for akutte doser av gammastråler for samme endepunkt. Den parametrisk form for (eq 7) er lik den Katz mobilspor struktur modell [35,36], men forutsatt en innledende lineær dose komponent for gammastråler for m . 1
Verdien av m representerer den såkalte target nummer som kan passe til de γ-ray dose responsdata sammen med en radio-følsomhet parameter D
0 bruker (8)
for RBE anslår mot akutte doser av gammastråler som referanse stråling, anser vi α
γ lav-LET helling estimert ved å anta en lineær respons dose ved høyere doser. Denne tilnærmingen er brukt i NASA QF modell for å være i samsvar med den lineære responsmodell som brukes for å representere Atomic-bombe overlevende faststoff kreft insidensdata [37,38], mens i denne rapporten følger vi en lignende tilnærming er basert på eksperimenter under vurdering.
verdien av Y
0, spor struktur modellparametere (σ
0 og κ) og NTE modellparametere (η
0 og η
1) er montert på tvers av alle partikkelstråler ved bruk av ikke-lineære minste kvadraters datatilpasning på vektet med den inverse av variansen. Ved hjelp av den samme tilnærmingen verdiene av
m Hotell og
D
0
eller alternativt
α
γ
er estimert ved hjelp av data for gammastråler. All statistisk analyse og data montering ble gjort ved hjelp av Stata /SE versjon 14.1 (Stata Corp.). Den passer best for ulike modeller ble bestemt ved hjelp av Akaike informasjons kriterier (AIC) og Bayesianske informasjon kriterier (BIC), som anser antall parametere i hver modell, mens den laveste AIC og BIC gir best skikket til data [39,40 ].
den funksjonelle form av RBE funksjon basert på lineære eller målrettede effekter antagelse (TE), som bruker en lineær tilpasning til akutte γ-ray svar som referanse stråling er [27,41] 🙁 9)
for NTE1 modell det er praktisk å definere en cross-over dose der bidrag fra TE og NTE vilkår i (eq 4) er lik: (10)
RBE i NTE1 modellen er da en funksjon av partiklene absorberte dose, D og er gitt ved [27,41] 🙁 11)
et lignende uttrykk er funnet med NTE2 modell med modifikasjoner for partikkel treff fra (eq 5). Ved vesentlig lave partikkel doser ( 1 mGy). Den NTE bidraget skal bli ubetydelig, og en ytterligere lav dose modifikasjon ville være nødvendig som beskrevet nedenfor
Resultater
Vi først vurdere resultatene for humane lymfocytt-celler utsatt for y-stråler. Tabell 1 viser resultatene av montering γ-ray dose responsdata for samme frivillig brukes i de fleste HZE partikkel eksperimenter for faste verdier av
m
eller at verdien av
m
å være brukes som en fri parameter. Tidligere resultater viste ingen signifikant forskjell i de lineære bakker for utveksling for lite antall frivillige som brukes i disse forsøkene [18,19,26]. Interessant verdier av
m
= 2 og 4 for enkle og komplekse utvekslinger, henholdsvis, ble funnet å gi optimale rykk og nær verdien funnet med
m
behandlet som en fri parameter (1,89 ± 0,64 og 3,8 ± 1,3 for enkle og komplekse utvekslinger, henholdsvis). Disse verdiene vil bli foreslått dersom målet antall samsvarer med antallet toseters-strand pauser (DSB sin) som kreves for hver type utveksling. Verdiene av
m
= 2 og 4 for enkle og komplekse utvekslinger, henholdsvis ble brukt i analysen av HZE partikkel data og RBE spådommer.
Parameter og standardavvik (inkludert p-verdier ) for den samme frivillige som brukes i de fleste partikkel eksperimenter er vist. Passer for faste verdier av
m
eller slik at verdien av
m
som skal anvendes som en passende parameter, er beskrevet. Også vist er verdier for Akaike informasjons kriteriene statistikk (AIC) og Bayes informasjon kriterier (BIC) statistikk hvor modellene med lavest AIC eller BIC verdier gir optimal passform til dataene. Modellen gir best skikket til eksperimentelle data er vist i fet ansikt font.
En lineær dose respons modell skikket til y-ray data førte til koeffisientene, α
γ av 0.157 ± 0.027 Gy
1 og 0,015 ± 0,006 Gy
-1 for enkle og komplekse utvekslinger, henholdsvis i PBL celler.
den biologiske virkningen tverrsnitt representerer sannsynligheten for skade induksjons per partikkel. Figur 1 viser modellen passer til det biologiske handling tverrsnitt for enkel (øvre panel) og komplekse utvekslinger (nedre panel), henholdsvis i PBL celler. Eksperimentelle data som anses som inkludert de for
16o (55, 77, 128, og 250 MeV /u),
20Ne (64, 89, 142, og 267 MeV /u),
28Si (93, 150 , 170, 240, 490, og 600 MeV /u),
48Ti (240, 380, og 1000 MeV /u), og
56Fe (450, 600, 750, 1000, og 5000 MeV /u) partikler. I tabell 2 viser vi verdiene av parametrene som følge av disse passer. Verdien av σ
0 som omtrent tilsvarer det geometriske tverrsnittsareal der oppstår skade eller metningsverdi av tverrsnittet, ble det funnet 17,7 og 22,9 um
2 for enkle og komplekse utveksling, respektivt. Disse verdiene representerer en betydelig del av det kjernefysiske området av lymfocytt celler av ~ 30 mikrometer
2, med verdien for komplekse utvekslinger noe større enn det som finnes for enkle børser.
figurene 2 og 3 viser resultatene fra montering lineær og NTE dose respons modeller til eksperimentelle data for enkle børsene i 82-6 fibroblast celler for flere HZE partikkeltyper og energier. Den venstre paneler av figurene 2 og 3 viser hele doseringsområdet og det høyre panel fokusere på den lavere dosenivåer opp til 0,15 Gy. Resultater av monteringspara modeller til de γ stråledata for enkle utvekslinger for 82-6 humane fibroblast-celler er også vist tabell 1. Verdien av
m
= 2 gitt en tilfredsstillende passform, men en verdi på 1,2 ga en litt bedre montering verdi, noe som indikerer en vesentlig lineær dose komponent. Den α
γ verdi for en lineær tilpasning ble funnet som 0,041 ± 0,0051 Gy
1. Tabell 3 viser resultatene for vår sammenligning av de lineære og NTE modeller til HZE partikkel data. Den NTE2 modellen levert den beste passform basert på AIC og BIC kriterier. I tabell 3 en felles Y
0 para antas for alle partikkelstråler i anfall av hver av de forskjellige modeller. Verdien av σ
0 på 6,75 um
2 for NTE2 er mye mindre enn det som finnes for enkle utvekslinger i lymfocyttceller (17,7 um
2), noe som sannsynligvis reflekterer de geometriske forskjeller mellom den flate ellipsoide og sfærisk figurer av fibroblaster og lymfocytter, henholdsvis, eller noen underliggende forskjell i Radiosensitivity inkludert forskjeller i rekombinasjon hendelser som fører til utveksling for disse to celletyper.
eksperimentelle data vist med symboler og modellen passer med linjer. (Panel A: O (55 MeV /u) resultater over alle doser, panel B: O (55 MeV /u) resultater på lavere doser, panel C: Si (170 MeV /u) resultater over alle doser, og panel D: Si (170 MeV /u) resultater på lavere doser), og panel E: Ti (600 MeV /u) resultater over alle doser, og panel F: Ti (600 MeV /u) resultater ved lavere doser)
Eksperimentelle data vist med symboler og modellen passer med linjer. Panel A: Fe (600 MeV /u) resultater over alle doser, panel B: Fe (600 MeV /u) ved lavere doser, panel C: Fe (450 MeV /u) resultater over alle doser, panel D: Fe (450 MeV /u) resultater på lavere doser, panel E: Fe (300 MeV /u) resultater over alle doser, og panel F.: Fe (300 MeV /u) resultater på lavere doser
Synlig er Akaike informasjons kriterier statistikk (AIC) og informasjonskriterier Bayes (BIC) statistiske verdier for de ulike modellene er for global passer for alle partikkel data i denne cellelinje med verdier i fet skrift som gir best passer til data. P-verdier som indikerer betydningen av parametrene er vist i parentes.
Ved hjelp av modellen likninger og montert parameterverdier, er vi i stand til å gjøre spådommer om RBE for alle partikkeltyper versus kinetisk energi eller LET hvor vi anta en lineær tilpasning til virkningene av akutte doser av y-stråler som referanse stråling, betegnet som RBE
γAcute. Fig 4 viser spådommer for enkle børsene i 82-6 celler i TE modellen og NTE modell for absorbert dose på 0,05 Gy (øvre panel) og 0,02 Gy (nedre panel), hvor RBE-er spådd til å bli mye høyere i forhold til TE modell. I NTE modellen er RBE verdiene er doseavhengig ned til en meget lav dose og grense for TE estimat av RBE ved høyere doser ( 0,2 Gy). Et lignende resultat ble funnet for RBE er for Hardekjertelsvulster [13,27,41]. Fig 5 viser spådommer om RBE
γAcute for enkle børser i lymfocytter (Panel A) og 82-6 fibroblaster ignorerer NTE bidraget (panel B) og komplekse utvekslinger i lymfocytter (Panel C). De RBE
γAcute verdier er mye lavere enn våre tidligere rapporter estimering RBE
max bruker lav dose eller dose-rate γ-ray svar som referanse stråling [18,19]. Store RBE verdier ( 30) for komplekse børsene i lymfocytter oppstå på grunn av ineffektivitet av akutte doser av gammastråler. Interessant komplekse børsene i 82-6 fibroblaster var sjeldne hendelser på lave partikkel doser ( 0,2 Gy). Dermed utelukker dose respons og RBE modellering
A) Øvre panel er spådommer for absorbert dose på 0,05 Gy for C, Si, Fe og partikler. B) Nedre panel er spådommer for absorbert dose på 0,02 Gy for C, Si og Fe partikler.
Resultatene viser forgrening av LET med ladning nummer for C, Ne, Si, Ti og Fe partikler vist for A) enkle børsene i lymfocytter, B) enkle børsene i 82-6 fibroblast celler, C) komplekse børsene i lymfocytt celler, og D) hprt mutasjoner i V79-celler.
Eksperimenter undersøker heavy ion induksjon av HPRT-gen-mutasjon i V79 kinesiske hamsterceller av flere grupper [21-24] betraktet som et stort antall av partikkeltyper og energier, som er sammenlignet med resultatene for kromosomale utveksling. Vi passer TE modellen til data for biologisk handling tverrsnitt for partikler med ladning nummer fra Z = 1 til 28, og overser eksperimenter med Z 28, som gir data for 45 partikkelkombinasjoner type og energi. Tabell 1 viser også de passer til γ stråledata fra Kiefer et al. [21]. Inter-laboratorium forskjeller i γ-ray respons oppstå, og fordi dagens fokus er på HZE partikler vi brukte Kiefer
et al
. γ-ray respons data dose for RBE anslår. Tabell 1 viser resultatene med
m
= 2 funnet som passer best for heltall
m
verdier. Vi merker oss at vurderer
m
som en fri parameter resultatene i
m
= 1,35 ± 0,22, men den resulterende verdien av D
0 (10 938 ± 13 126 Gy, med p-verdi 0,577) er dårlig passform. Basert på biofysiske betraktning denne verdien for D
0 er for stor, men minst en størrelsesorden når en vurderer forventet mikroskopisk energi avsetning og den fysiske størrelsen på HPRT genet [42], og vi vurderer derfor
m
= 2 sak som optimal passform. En lineær tilpasning til Kieffer
et al
. γ-ray data for begrenset utvalg av doser med 1-4 Gy gitt α
γ = (5,61 + 0,788) x 10
-6 Gy
1. For
m
= 2 verdien av σ
0 = (1,2 ± 0,13) x10
-3 mikrometer
2 er oppnådd, med en nesten identisk utstyrt σ
0 verdi for
m
= 3 og 4 (resultater ikke vist). Vi fant ut at
m
= 2 gitt et litt bedre passform sammenlignet med
m
= 3 eller 4 for de publiseres tiltaks snitt verdier fra [21-24] og dette valget er også foretrukket basert på γ-ray dose responsdata. Bruke
m
= 2 parametersettet, fig 5 (Panel D) viser de resulterende spådommer om RBE
γAcute for hprt mutasjoner i V79-celler. Sammenligning av de forskjellige anslag i figur 5 indikerer en betydelig forskyvning i RBE som en funksjon av LET for de forskjellige HZE partiklene betraktes.
neste betraktet som en sammenligning av verdiene av κ oppnådd for de forskjellige surrogat endepunkter i cellen kultur modeller. Til sammenligning har vi også vurderes publiserte verdier av passer til de neoplastiske transformasjon eksperimenter for kombinasjoner 9 HZE partikkeltype og energi [25] med
m
= 2 og 3 passer laget av Waligorski
et al
. [43]. Tabell 4 viser hvordan verdiene av κ variere med
m
for de forskjellige endepunktene, og den gjennomsnittlige verdien av κ for de forskjellige surrogat endepunkter. Utviklingen av en funksjonell κ (m) forhold er lik som den sannsynlighetsfordelingsfunksjon (PDF), som representerer modellen parameter usikkerhet som antas i NASA QF modellen [27] hvor for m = 2, 3, og 4 subjektive anslag av κ = 733, 550, og 440 er antatt, noe som er rimelig nær de gjennomsnittlige verdiene oppnådd her for κ = 630 ± 142, 534 ± 81 og 439 ± 91, henholdsvis. Men i NASA modell, QF funksjon antatt verdi på
m
= 3 som den sentrale estimat, mens dagens analyse tyder
m
= 2 er det beste valget basert på passer til publisert HZE partikkel eksperimenter hvor et betydelig antall partikkeltyper var tilgjengelige for å teste modellparametre.
TE er den lineære også kalt målrettede effekter modell av (ekv 5) og NTE2 er den ikke-målrettede effekter modell av (7 ekv ). Den gjennomsnittlige totale modellen bruker TE resultater for enkle børsene i 82-6 fibroblast celler. * Standardavvik (SD) for verdiene passer til transformasjon forsøket ble ikke rapportert av Waligorski
et al
. [43] og vi antok en SD på 35% av det sentrale estimat basert på maksimalt resultater for andre endepunkter vurderes.
Diskusjoner
I denne rapporten har vi fokusert på stråling kvalitet avhengighet av RBE-er for surrogat endepunkter av kreftrisiko i cellekultur modeller, og hvordan RBE verdier blir påvirket av mulige NTES. Svært få dyreforsøk av doserespons for tumorinduksjon er rapportert med partikkelstråler [8-14]. Dermed undersøkelser av surrogat endepunkter for kreftrisiko benytte et tilstrekkelig antall partikler ( 5) spiller en viktig rolle i å gjøre en vurdering av strålekvalitet for sekundærkreftrisiko i Hadron terapi og romfart, som skal utvides med teoretisk forståelse av partikkel spor struktur og mikroskopisk energi deponering. Vår tilnærming regnes som den parametrisk spor struktur modell som brukes i NASA QF funksjonen [27-29], som avhenger av partikkelkinetisk energi og lade nummer og ikke la alene som forutsatt i forrige ICRP og NCRP betraktninger [2,15,16] . Risikomodellen NASA har nylig blitt oppdatert til å bruke akutte doser av y-stråler som referansestrålings [28], noe som resulterer i en lavere samlet usikkerhet i risikoestimater [29]. Den RBE er rapportert i denne rapporten bruker den samme tilnærmingen.
Ikke alle aspekter av partikkelspor struktur er representert i denne funksjonell form av (eq 7), inkludert påvirkning av stochastics av partikkelspor [44] og rollen til forskjeller i energiene til delta-stråler [45] som oppstår mellom lav og høy hastighet partikler som er muligens viktig fordi elektronene er mer biologisk effektiv ved lave ( 10 keV) i forhold til høyere energier [15]. Imidlertid tillater modell for en avhengighet av både kostnad nummer Z, og kinetisk energi, E, som er støttet av eksperimenter. Dermed spådommer om figur 5 resultat i et betydelig avvik av stråling kvalitet avhengighet av LET alene. Verdien av σ
0 funnet for hvert endepunkt studere gjenspeiler det geometriske arealet av skaden området for endepunktet. Verdien av σ
0 bestemt for komplekse utvekslinger var større enn for enkle børsene i humane lymfocytter, som er reflektert av større antall DSBs behov for komplisert utveksling formasjon. En sentral del av NASA-modellen er å danne sannsynlighetsfordelingsfunksjoner (PDF-er) for å representere usikkerhet i verdiene av parametrene som inngår i modellfunksjon. Dette arbeidet bidrar til å gjøre en objektiv vurdering av PDF-er for NASA QF funksjonsparametre som anbefalt i en gjennomgang av det amerikanske National Research Council [31].
Resultatene fra passer for enkle og komplekse instanser i PBL var nøyaktig representert med måltall av
m
= 2 og
m
= 4, noe som tyder på mis-reparasjon av 2 og 4 doble trådbrudd, henholdsvis er den dominerende årsaken til disse endepunktene. Resultater for enkle og komplekse kromosom børsene i PBL og fibroblast celler ble sammenlignet med resultatene fra publiserte studier for hprt mutasjoner og neoplastisk transformasjon var et betydelig antall (45 og 9, henholdsvis) av HZE partikkel arter og energier ble vurdert. Denne sammenligning viste at verdiene av κ parameter i NASA QF funksjon modellen er konsistent med gjennomsnittet av de surrogat-endepunktdata tatt i betraktning, men en sammenligning tyder også verdien av
m
= 2 er mer nøyaktig enn den sentrale estimat av
m
= 3 brukes i NASA QF funksjon. Dermed kan brukes dagens analyse når det kombineres med resultater for tumorinduksjon etter høy LET stråling for å oppdatere QF funksjon modellparametere og tilhørende PDF-er av usikkerhet.
I fremtiden arbeids nye eksperimentelle data på Harde kjertel tumorigenesis [13 ] vil bli benyttet til å videre vurdere disse verdiene. Utfallet av disse forskjellene i QF funksjonsparametre kan endre spådommer om plass radioaktiv risiko og skjerming effektivitet evalueringer, som avhenger kritisk på QF funksjon og dets iboende usikkerhet. Andre parameterverdier svarende til de maksimumsverdier for QF funksjon og den dose og dosefrekvensen reduksjonseffektiviteten faktor (DDREF) har blitt vurdert i nyere rapporter basert på publiserte tumorfremkallelse studier mus med y-stråler, partikler og fisjons nøytroner [27, 28,46]. Vår bruk av RBE
γAcute stedet for RBE
max er i samsvar med metoder for å modellere mennesker i epidemiologiske data [37,38], og samtidig redusere usikkerhet i modellparametere og unngå kontroverser i estimere hvorvidt lav dose og dose-rate γ-stråler har en lineær dose komponent.
den andre fokus for denne rapporten er å vurdere den relative bidraget av TE og NTE er til enkle børser i 82-6 fibroblast celler og den resulterende påvirkning av NTES på RBE spådommer . Studier av NTES inkludert Tilskuereffekten og genomisk ustabilitet i avkom av bestrålte celler [47-55] har utfordret den tradisjonelle strålevern paradigme dose respons som øker lineært med dosen, som er motivert av en DNA-skader mutasjonsmekanisme eller andre målrettede DNA effekter . Tilskuer eksperimenter for mikronuklei, Søsterkromatidutbytting utveksling, neoplastisk transformasjon og genomisk ustabilitet
in vitro
tyder på at NTE kan forekomme med et grunt eller nesten konstant dose respons ovenfor en svært lav dose terskel ( 0,01 Gy) [53] . Eksperimentelle resultater ved lave doser ( 0,1 Gy) med høy LET stråling er sparsom hindre vurdering av de relative bidrag fra TE og NTE til stråling kreftrisiko ved lav dose eller for kroniske stråledoser. En lineær doseresponsmodell kan argumenteres på basis av DNA-skade og mutasjons begreper; imidlertid den eksperimentelle grunnlag for en lineær respons modell ikke er sterk med meget få forsøk utført med flere små doser som er definert som mindre enn en partikkel pr cellekjernen. De fleste studier har brukt høyere doser eller høyst et enkelt lav dose, noe som utelukker forstå rollen NTES.
Våre resultater (figur 5) viser at RBE kan være betydelig undervurderes ved lave doser hvis NTES oppstår. RBE s ved doser på 0,05 og 0,02 Gy ble valgt for sammenligning ettersom disse doser opptrer i nærheten av overgangspunktet hvor tes ( 0,05 Gy) og NTES ( 0,05 Gy) er anslått å dominere. Ved høyere doser ( 0,05 Gy) resultatene for TE og NTE modeller blir lik og uavhengig av dose. Et lignende resultat blir funnet for nye studier av Hardekjertelsvulster indusert av lave doser av partikkelbestråling [13]. Ved tilstrekkelig lave doser forventer vi NTES å avta til null. Tidligere studier tyder på at dette ville skje på absorberte doser av ca 1 mGy eller lavere [47-55]. Videre studier er nødvendig i dette området for å forstå hvordan RBEs skal være modellert ved svært lave doser, og spesielt for modellering kroniske stråledoser.
De publiserte data for hprt mutasjoner eller neoplastisk transformasjon [21-25] ikke anser en tilstrekkelig antall lave doser for å foreta en vurdering av mulige NTES.
