Abstract
Bakgrunn
Menneske oxoguanine glykosylase 1 (hOGG1) i basen excision reparasjon (BER) pathway spiller en viktig rolle i DNA reparasjon. Mange epidemiologiske studier har evaluert sammenhengen mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og risiko for kreft. Men resultatene fra disse studiene på foreningen fortsatt motstridende. For å utlede en mer presis estimering av foreningen, gjennomførte vi en meta-analyse.
Metodikk /hovedfunnene
Et omfattende søk ble gjennomført for å identifisere de kvalifiserte studier av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko . Vi brukte odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) for å vurdere styrken av foreningen. Vi fant ut at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant forbundet med total kreftrisiko (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,19, 95% CI = 01.09 til 01.30,
P
0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% CI = 01.08 til 01.26,
P
0,001). Videre, i subgruppeanalyser av krefttyper, ble sterkere signifikant sammenheng mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og risikoen for lungekreft funnet (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,29, 95% CI = 1,16 til 1,44,
P
0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, 95% CI = 1,12 til 1,33,
P
0,001). De signifikante effekter av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme på kolorektal, bryst, blære, prostata, spiserøret, og magekreft ble ikke oppdaget. I tillegg, i subgruppeanalyser av etnisiteter, fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme ble forbundet med total kreftrisiko hos asiater (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10 til 1,33,
P
0,001)
Konklusjoner
Denne meta-analyse viste at hOGG1 326Cys allel kan være en lav-penetrant risikofaktor for lungekreft
Citation..: Wei B, Zhou Y, Xu Z, Xi B, Cheng H, Ruan J et al. (2011) Effekten av hOGG1 Ser326Cys Polymorphism på kreftrisikoen: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 6 (11): e27545. doi: 10,1371 /journal.pone.0027545
Redaktør: Deodutta Roy, Florida International University, USA
mottatt: 1 juni 2011; Godkjent: 18 oktober 2011; Publisert: 17.11.2011
Copyright: © 2011 Wei et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne ikke har noe støtteapparat eller midler til å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
DNA skade spiller en viktig rolle i kreftutvikling [1 ], noe som vanligvis skjer gjennom ulike mekanismer som biprodukt av normal cellulær metabolisme eller et resultat av eksponering for biologiske og miljømessige mutagener. DNA-skade, hvis den ikke er reparert, kan føre til apoptose eller mutasjon, som kan føre til induksjon av carcinogenese [1]. Det foreslås at reaktive oksygenforbindelser (ROS) kan indusere både base lesjoner og enkelttrådbrudd i DNA [1]. Den 8-hydroksy-2-deoksyguanin (8-OH-dG) er en viktig form for DNA-skade, som er produsert av reaktive frie radikaler.
Nærvær av 8-OH-dG i DNA er antatt å være en vesentlig årsak til G: C for T: A transversjon, fordi 8-OH-dG kunne direkte innarbeidelse av adenin og cytosin på motsatt side av lesjonen [2]. Således er 8-OH-dG et sterkt mutagen DNA-lesjoner in vivo [3], [4], med mindre det er reparert før DNA-replikasjon. DNA-reparasjon enzymet human oxoguanine glykosylase 1 (hOGG1) er et DNA-glykosylase /AP-lyase som har blitt antydet å spille en viktig rolle for å hindre karsinogenese ved å reparere oksidativ skade på DNA [5]. Nærmere bestemt, kan glykosylase /AP-lyase effektivt katalysere utskjæring og fjerning av 8-OH-dG-addukter. HOGG1 kan spille en viktig rolle i å opprettholde genom integritet og hindre utvikling av kreft.
Genetiske variasjoner i hOGG1 genet blir stadig undersøkt for en forhøyet kreftrisiko på grunn av de kritiske roller i stabiliserende genom integritet. Den hOGG1 genet har kodon 326 polymorfisme (Ser326Cys, rs1052133), og Cys326 har lavere evne til å hindre mutagenese av 8-OH-dG enn Ser326 i humane celler in vivo [5]. Så langt, var det så mange rapporter om sammenslutning av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme med risiko for ulike kreftformer, herunder brystkreft [6] – [18], prostata [19] – [25], bukspyttkjertel [26], [27], blære [28] – [34], galleblæren [35] – [38], gastrisk [39] – [49], kolorektal [50] – [63], øsofageal [64] – [68], lunge [69] – [ ,,,0],85], livmorhalskreft [86], [87], og så videre [88] -. [101]
en studie viste at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var forbundet med en økt risiko for tykktarmskreft (odds ratio : 2,3; 95% konfidensintervall: 1,1 til 5,0), risikoen er høyere hos yngre individer [60]. Canbay et al [63] fant at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme kan være assosiert med økt risiko for tykktarmskreft i en tyrkisk befolkning. Men andre studier [53], [54], [59] viste ikke signifikant sammenheng mellom Ser326Cys polymorfisme og tykktarmskreft. Tallrike studier og systematiske tilnærminger undersøkt rollen som Ser326Cys polymorfisme i lungekreft mottakelighet. En meta-analyse viste at den samlede odds ratio på homozygot for hOGG1 326Cys allelet mot dem for hOGG1 326Ser allel var 1,24 (95% konfidensintervall: 1,01 til 1,53), noe som tyder på at stedet var involvert i mottakelighet for lungekreft [83 ]. I motsetning til dette, en annen meta-analyse rapporterte ingen signifikant sammenheng [102]. Noen studier [15], [16] indikerte at Ser326Cys polymorfismen ikke var assosiert med brystkreft. Men Sangrajrang et al [11] fant at thailandske kvinner med variant allel av hOGG1 var sannsynlig å ha en økt mottakelighet for brystkreft. I tillegg Chen et al [24] fant at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var assosiert med prostatakreft risiko mens Nock et al [22] fant ikke signifikant sammenheng i totalstudiepopulasjonen.
I det hele tatt, den resultater om sammenhengen mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko var motstridende og mangelfulle. For å utlede en mer presis estimering av foreningen, utførte vi en meta-analyse.
Materialer og Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
PubMed (1956 30. juli 2011) og Embase (1947-30 juli 2011) database søk ble utført ved hjelp av følgende søkeord: «oxoguanine glykosylase 1, hOGG1 eller OGG1», «polymorfisme eller variant», og «kreft, svulst eller tumor». Ytterligere studier ble identifisert ved en hånd søk av referansene originale studier. I tilfelle av studiene med samme eller overlappende data, valgte vi de nyeste med det største antall fag. Studier som er inkludert i denne meta-analyse bør oppfylle følgende kriterier: (a) evaluering foreningen av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko publisert på engelsk, (b) bruke en case-control design, (c) inneholder tilgjengelige genotype frekvens, og (d) fordelingen av genotyper i kontrollene var konsistent med Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
data~~POS=TRUNC utvinning
To etterforskere uavhengig hentet ut data og nådd en enighet på alle elementene. For hver studie, ble følgende egenskaper samlet: etternavn første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, antall genotypet saker og kontroller. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiere (minst 80% av kaukasiere inkludert), asiater og afrikanere. Hvis en studie ikke oppgi etnisk etterkommer eller om det ikke var mulig å skille deltakerne i henhold til en slik fenotype, ble gruppen rapporterte kalt «blandet etnisitet». I tillegg, hvis bare en krefttype ble inkludert i en studie i meta-analysen, ble det slått sammen til «mixed kreft» gruppe. For studien [49] fra grupper av ulike etniske grupper, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe når det er mulig. Fordi studier [19], [31], [56], [87], [103] bare gitt informasjon av genotyper som «Cys /Cys + Cys /Ser» og Ser /Ser uten data for andre genotyper, vi kunne bare beregne OR for dominant genetisk modell.
Statistisk analyse
styrken i sammenhengen mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko ble målt ved odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall ( KIS). Vi først estimert risikoen ved Cys /Cys Ser og /Cys-genotyper på risikoen for kreft, sammenlignet med villtype-Ser /Ser homozygot, deretter evaluert risikoen for «Cys /Cys + Ser /Cys vs. Ser /Ser» og «Cys /Cys vs. Ser /Cys Ser + /Ser» på risiko for kreft, forutsatt dominante og recessive virkninger av varianten Cys allel, respektivt. Subgruppeanalyse ble også utført basert på ulike etnisiteter, krefttyper, alder og kjønn
Heterogenitet ble vurdert med en chi-kvadrat-baserte Q test blant studiene (
P
. 0,10 ble betraktet som signifikant) [104], [105]. Når den heterogene var til stede, ble den tilfeldige effekter modellen som brukes til å beregne den samlede OR [106], mens den faste effekt-modell ble anvendt i dets fravær [107]. Sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene.
For kontrollgruppe av hver studie ble allelisk frekvens beregnet, og de observerte genotypefrekvensene av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme ble undersøkt for Hardy-Weinberg likevekt (HWE ) ved hjelp av Pearson chi-kvadrat test;
P
0,05 ble betraktet som signifikant. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt til å gi diagnose av potensielle publikasjonsskjevhet [108]
Alle statistiske tester for meta-analyse ble utført med Stata (versjon 10.0,. Stata Corporation, College Station, TX ) og SPSS for Windows (versjon 11.0,. SPSS, Inc., Chicago, IL)
Resultater
Studie egenskaper
for kreft mottakelighet relatert til hOGG1 Ser326Cys polymorfisme, artikler ble hentet basert på søkekriteriene. Studier utvelgelsesprosessen ble vist i figur 1. Blant dem, fordelingen av genotyper i kontrollene var ikke forenlig med HWE i 13 studier, som ble ekskludert i meta-analysen. 5 ytterligere studier ble ekskludert på grunn av overlappende data. Til slutt ble totalt 91 case-control studier med 31,297 krefttilfeller og 39,033 kontroller inkludert i meta-analysen. Karakteristikken av inkluderte studiene ble sammenfattet i tabell S1. Det var 42 studier av kaukasiske etterkommere og 35 studier av asiatiske etterkommere. Kreft ble bekreftet histologisk eller patologisk i de fleste studier. Det var 14 studier av tykktarmskreft, 19 studier av lungekreft, 12 studier av brystkreft, 6 studier av blærekreft, 4 studier av prostatakreft, 11 studier av magekreft, 5 studier av spiserørskreft, 6 studier av hode og nakke kreft, 2 studier av galleblæren kreft, og 2 studier av ALL. Det var 57 studier, hvor data om alder krefttilfeller og kontroller ble vist i detalj. Blant dem, ble de alders matchet kontrollpersoner som brukes i 42 studier, som ble inkludert i subgruppeanalyser etter alder. 19 studier som spesifikt rapportert data i henhold til kjønn, var kvalifisert for subgruppeanalyser av sex. I tillegg fordelingen av genotyper i kontrollene var i samsvar med HWE i alle studier (
P
0,05).
Kvantitativ syntese
326Cys allelet frekvenser i kontroller av ulike etnisiteter ble beregnet. Frekvensen av den 326Cys allelet var 47,07% (95% CI = 43,39 til 50,75%) blant asiatiske kontroller, som var signifikant høyere enn den kaukasiske kontrollgruppen (23,62%; 95% CI = 20,43 til 26,81%,
P
0,001;. Figur S1)
Vi har gjennomført en meta-analyse av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme samlet, og i undergrupper etter krefttyper og etniske grupper under ulike genetiske modeller (tabell S2). Total, vi fant at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant assosiert med risiko for kreft (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,19, 95% CI = 01.09 til 01.30,
P
0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% CI = 01.08 til 01.26,
P
0,001; Tabell S2, Figur S2). I subgruppeanalyser av krefttyper, har vi funnet at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant assosiert med lungekreft (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,29, 95% CI = 1,16 til 1,44,
P
0,001; Tabell S2, figur 2), men ikke med kolorektal , bryst, blære, prostata, og magekreft. I tillegg fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant assosiert med risiko for hode og nakke kreft (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,71, 95% CI = 1,05 til 2,78,
P
= 0,03).
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
I subgruppeanalyser av etnisiteter, fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme ble forbundet med total kreftrisiko i asiatiske befolkningen (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10 til 1,33,
P
0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,14, 95% CI = 01.03 til 01.26,
P
= 0,004; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser: OR = 1,12, 95% CI = 01.05 til 01.19,
P
0,001; Tabell S2). I subgruppeanalyser av alder, fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme ble forbundet med total kreftrisiko blant krefttilfeller ( 60 år) og krefttilfeller (≥60 år), henholdsvis (tabell S3). I tillegg, i subgruppeanalyser etter kjønn, fant vi at Ser326Cys polymorfisme ikke var assosiert med samlet kreftrisiko blant kvinner og menn, henholdsvis (tabell S3).
Etnisitet-spesifikk effekt av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme på kreftrisiko
Når dataene ble analysert i undergrupper av fagene stratifisert av etnisiteter, fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant forbundet med total kreftrisiko blant asiater (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95 % CI = 1,10 til 1,33,
P
0,001; Tabell S2). Resultatene av logistisk regresjonsanalyse viste felles effekter mellom asiatere og hOGG1 Ser326Cys polymorfisme (
P
0,01).
Test av heterogenitet
Den heterogenitet ble regnet mellom hver av studiene ved hjelp av Q-test. Totalt sett er betydelig heterogenitet ble funnet (Cys /Cys vs. Ser /Ser:
P
heterogenitet 0,001; Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
heterogenitet 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:
P
heterogenitet 0,001; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
heterogenitet 0,001). I lagdelte analyser av krefttyper, fant vi ikke den betydelige heterogenitet for lungekreft under to genetiske modeller (Cys /Cys vs. Ser /Ser:
P
heterogenitet = 0,40; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:
P
heterogenitet = 0,40)
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
i sensitivitetsanalysen, påvirkning av hver studie på sammenslått. ELLER ble undersøkt ved å gjenta den meta-analyse mens utelatelse av hver studie, en om gangen. Denne fremgangsmåten bekrefter stabiliteten av den samlede resultat (data ikke vist). Men i undergruppen av etnisiteter, analyser følsomhet vise at P verdien av Z-test for statistisk signifikans av sammendraget OR (Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser) blant kaukasiere er 0,06 når unntatt en studie av Obtulowicz et al.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Formen trakt tomter viste ingen tegn til trakt tomten asymmetri. Egger test videre gitt statistisk bevis på trakt tomten symmetri (Cys /Cys vs. Ser /Ser:
P
= 0,28; Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
= 0,57; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:
P
= 0,20; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:
P
= 0,21). Resultatene viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
hOGG1, som vanligvis er involvert i DNA-reparasjon, har blitt studert mye om sitt forhold til ulike typer kreft, for eksempel bryst [6] – [18], prostata [19] – [25], bukspyttkjertel [26], [27], blære [28] – [34], galleblæren [35] – [38], gastrisk [39] – [49], kolorektal [50] – [63], esophageal [64] – [68], lunge [69] – [85], livmorhalskreft [86], [87], og så videre [88] – [101 ]. Tidligere konklusjonene fra en rekke studier på sammenhengen mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko er fortsatt motstridende og motstridende. De motstridende resultater er muligens på grunn av en liten effekt av Ser326Cys polymorfisme på kreftrisiko eller relativt lav statistisk styrke av publiserte studier. Derfor var nødvendig dette meta-analyse for å tilveiebringe en kvantitativ metode for å kombinere de forskjellige resultater.
Den foreliggende meta-analyse, inkludert 31,297 kreft tilfeller og 39,033 kontroller, utforsket forholdet mellom Ser326Cys polymorfisme og samlet kreftrisiko . I meta-analyse fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant forbundet med total kreftrisiko. I subgruppeanalyser av krefttyper, ble signifikant sammenheng mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og lungekreft risikoen ytterligere oppdaget. Dette resultatet var i overensstemmelse med tidligere studier [109]. I tillegg, i subgruppeanalyser av etnisiteter, fant vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant forbundet med total kreftrisiko hos asiatiske befolkningen. Men sensitivitetsanalyser antydet at signifikant sammenheng mellom Ser326Cys polymorfisme og samlet kreftrisiko blant kaukasiere manglet overbevisende bevis.
hOGG1 koder for et DNA glykosylase som antas å være involvert i basen excision reparasjon av oksidativt skadet DNA [ ,,,0],110]. Den hOGG1 kan katalysere spalting av glycosylic bindingen mellom den modifiserte base og sukkerdelen, og etterlater et abasisk apurinic /apyrimidinic området i DNA; den resulterende apurinic /apyrimidinic nettstedet er da radert, og reparasjonen er ferdig med påfølgende handlingene til en fosfodiesterase, en DNA-polymerase og DNA liagse [111] – [113]. Med hensyn til de viktige rollene hOGG1 i DNA-reparasjon, er det biologisk plausibel at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme kan modulere risikoen for kreft. Denne hypotesen ble bekreftet av våre data. I tillegg, på grunn av den relativt lite utvalg størrelse på hode og nakke kreft, resultatet om hode- og halskreft trengte ytterligere bekreftelse.
Vi fant ikke at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var signifikant assosiert med kreftrisiko hos kaukasiske befolkningen og andre krefttyper, inkludert bryst, prostata, bukspyttkjertel, blære, galleblæren, gastrisk, kolorektal, og spiserørskreft, noe som antyder påvirkning av genetisk variant kan maskeres ved tilstedeværelse av andre som ennå uidentifiserte kausale gener involvert i kreftutvikling. I tillegg fant vi at frekvensen av 326Cys allel var 47,07% blant asiatiske kontroller, som var betydelig høyere enn for kaukasiske kontroller (23,62%,
P
0,001), som også kan påvirke roller av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme på kreftrisiko hos asiatere og kaukasiere.
Flere begrensninger i meta-analysen skal rettes. Først begrensede data begrenset vår evaluering på potensialet gen-gen interaksjon. For det andre var det ikke nok data om afrikanske befolkningen i denne meta-analysen. Tredje, våre resultater basert på ujusterte evaluering. For å gi en mer presis estimering på grunnlag av justering for confounders, er godt designede studier garantert ved å ta potensielle confoundere som alkohol og røyking i betraktning.
I sammendraget, denne meta-analysen gitt bevis for sammenhengen mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko, støtter hypotesen om at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme kan være en lav-penetrant mottakelighet markør for lungekreft. Videre bør sofistikert gen-gen interaksjon vurderes i fremtidige analyser, noe som ville føre en bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom hOGG1 Ser326Cys polymorfisme og kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Frekvenser av varianten lene mellom kontrollene stratifisert etter etnisiteter. Den «○» og «*» representerer avvik
doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest tomt på samlet kreftrisiko forbundet med hOGG1 Ser326Cys polymorfisme (for Cys /Cys vs. Ser /Ser). Rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% KI
doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s003 plakater (DOC)
Tabell S2.
Stratifisert analyser av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme på kreftrisikoen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s004 plakater (DOC)
tabell S3.
Stratifisert analyser av hOGG1 Ser326Cys polymorfisme på kreftrisiko etter alder og kjønn
doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s005 plakater (DOC)
