Abstract
Bakgrunn
Til tross rapporterte antiproliferative aktivitet av vitamin A og dets felles bruk for kreft, er det er ingen omfattende syntese av sikkerhet og effekt i lunge kreft. For å løse dette problemet vi gjennomført en systematisk gjennomgang av sikkerhet og effekt av vitamin A for behandling og forebygging av lungekrefttilfellene.
Metoder og funn
To uavhengige lesere søkte seks elektroniske databaser fra starten til juli 2009 for kliniske, observerende, og preklinisk dokumentasjon knyttet til sikkerhet og effekt av vitamin A og relaterte retinoider for lungekrefttilfellene. 248 studier ble inkludert for full gjennomgang og analyse. Fem RCT vurderes behandling av lungekrefttilfellene, tre vurderes primærforebygging, og tre sett på sekundærforebygging av lungekrefttilfellene. Fem surrogat studier, 26 fase I /II, 32 observasjons, og 67 prekliniske studier ble også inkludert. 107 studier ble inkludert for interaksjon mellom vitamin A og kjemo- eller radiation- terapi. Selv om noen studier vist fordeler, det var nok bevis samlet for å støtte bruk av vitamin A eller relaterte retinoider for behandling eller forebygging av lungekrefttilfellene. Retinylpalmitat kombinert med betakaroten økt risiko for lungekreft hos røykere i den store vinkeltegn rettssaken. Sammenslåing av tre studier knyttet til behandling og tre studier om sekundærforebygging viste ingen signifikant effekt på responsrate, andre primærtumor, gjentakelse, 5-års overlevelse, og dødelighet. Det var en liten forbedring i tilfelle overlevelse i forbindelse med vitamin A sammenlignet med kontroller, RR 1,24 (95% KI 1,13 til 1,35). Den syntetiske rexinoid beksaroten økt overlevelse betydelig blant en undergruppe av pasienter i to randomiserte kontrollerte studier (p 0,014, 0,087).
Konklusjoner
Det er en mangel på bevis for å støtte bruk av naturlig forekommende retinoider for behandling og forebygging av lunge kreft. Den rexinoid beksaroten kan holde løftet for bruk blant en undergruppe av pasienter, og fortjener videre studier
Citation. Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Doucette S, Cooley K, et al. (2011) Vitamin A og Retinoid Derivater for lungekreft: en systematisk oversikt og metaanalyse. PLoS ONE seks (6): e21107. doi: 10,1371 /journal.pone.0021107
Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, USA
mottatt: 22 februar 2011; Godkjent: 19 mai 2011; Publisert: 27 juni 2011
Copyright: © 2011 Fritz et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet av en kunnskaps syntese stipend fra det kanadiske Institutes of Health Research (CIHR). Deborah Kennedy er støttet av en karriereutvikling stipend fra SickKids Foundation. Ingen flere finansieringskilder ble åpnet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lunge kreft står for 12% av kreft globalt og er den vanligste krefttypen andre kun til ikke-melanom hudkreft [1]. Lungekreft er den ledende årsak til kreftdødelighet, med anslagsvis 159,390 dødsfall i 2009 i USA alene [1], [2]. På grunn av sin utbredelse, alvorlighetsgrad, og mangel på effektiv behandling, er det viktig å finne nye tiltak for behandling og forebygging av denne sykdommen.
Vitamin A er en fellesbetegnelse for en familie av beslektede forbindelser som består av retinol og dets derivater, retinoidene [3]. Historisk sett har naturlige retinoider blitt brukt i behandlingen av lunge cancer siden slutten av 70-tallet da de første humane studier ble utført [4], [5], [6], [7] på grunnlag av antiproliferative effekter spesifikke for epitelvev og tumorer [8], [9], [10], [11]. Utviklingen av syntetiske retinoider inntraff senere i et forsøk på å beholde vitamin A, som har antiproliferative effekter som er spesifikke for epitelvev og samtidig unngå dosebegrensende bivirkninger slik som hud og levertoksisitet [4], [12]. En fersk undersøkelse av lungekreftpasienter fant at 54% brukte komplementære og alternative behandlingsformer, med vitamin kombinasjoner er mest vanlig, på 17% [13]. I tillegg av ti naturlige helseprodukter (NHPs) vurderes i en innledende scoping gjennomgang av litteraturen for dette prosjektet, vitamin A hadde det største volumet og kvaliteten på bevis rundt bruken i lungekrefttilfellene.
Kroppen innhenter vitamin A fra to kilder: prefabrikkerte vitamin A (retinol og retinal i form av retinylestere), og provitamin A karotenoider (beta karoten, alpha karoten, beta cryptoxantin) [14], [15]. Prefabrikkerte vitamin A finnes i tran, smør, egg, animalske produkter, og befestet korn [14]. Provitamin A karotenoidene er funnet i svært pigmenterte grønnsaker som gulrøtter, squash, yams og grønne bladgrønnsaker [14]. En gang i kroppen, retinol til slutt omdannes til retinsyre og dets isoformer, kollektivt kjent som retinoider [14]. Vitamin A er ansvarlig for vedlikehold av epitelvev, slik som huden, slimhinner, og lungevev; den støtter immunforsvar; og spiller en sentral rolle som formidler visjon [16], [17].
Provitamin A karotenoider, spesielt betakaroten, har også blitt studert for forebygging av lungekrefttilfellene. Beta-karoten virker dels ved sin omdannelse til vitamin A i tarmen og leveren, men det er også uavhengig besitter singlet oksygen bråkjøling aktivitet. Det er blitt anslått at inntil 88% av betakaroten omdannes til retinylestere i tarmveggen, mens opp til 30% går inn i lymfatiske sirkulasjon uendret [18], [19], [20]. Beta-karoten som når leveren undergår ytterligere omdannelse til retinol, men en liten prosentandel går inn i blod uendret [18]. Absorpsjon og konvertering av betakaroten til retinol er begrenset av flere faktorer, blant annet dose gis, med enzymatisk metning oppstår ved høyere doser; omkringliggende mat matrise; den antagonistiske effekten av andre karotenoider og vitamin A i kosten; og vitamin A status for den enkelte [18], [21]. Betakaroten kan korrigere vitamin A-mangel, men det betyr ikke oppnå de suprafysiologiske serum retinol nivåer oppnås ved direkte vitamin A-tilskudd. Som sådan er det ikke besitter toksisitet karakteristisk for høy dose vitamin A tilskudd; heller det resulterer i oransje misfarging av huden [19]. Ved supra repletion doser, er den fysiologiske aktiviteten til betakaroten utover det å gjenopprette vitamin A nivåer sannsynlig på grunn av sin uavhengige redoks funksjon eller effekter på mobil kommunikasjon [22], [23]. Derfor kan vitamin A ha en funksjon i lunge cancer forskjellig fra beta-karoten. Av denne grunn, og siden terapeutisk bruk av vitamin A i lunge kreft vanligvis innebærer induksjon av suprafysiologiske serumnivåer, vi bare fokusert på bruk av prefabrikkerte vitamin A og retinoider med henblikk på denne anmeldelsen.
Retinoid forbindelser bestå av en grunnleggende struktur av fire isoprenoid enheter sammen i en head-to-tail måte [24]. Et stort antall variasjoner eksisterer mellom retinoider, og syntetiske derivater, som skiller seg betraktelig i struktur fra de naturlig forekommende retinoidene, er blitt utviklet i håp om å unngå noen av toksisiteten forbundet med sistnevnte. Retinoider kan være selektiv mot de to store retinoid-reseptorer, retinsyrereseptor (RAR) og retinoid X-reseptor (RXR), eller ikke-selektive pan-agonist [25]. Første generasjon, eller naturlig forekommende /fysiologiske retinoider er avledet fra retinylpalmitat, C
36H
60o
2, og består av isomerene av retinsyre som for eksempel 13-cis-retinsyre (13 CRA), 9- cis-retinsyre (9 CRA), og all-trans retinsyre (ATRA) [14], [25]. Tretinoin (ATRA) og isotretinoin (13 CRA) er farmasøytisk produsert versjoner av disse. Alternativt
roman
syntetisk som ikke finnes naturlig har blitt designet for bruk i kreft (beksaroten og fenretinide) og andre proliferative forhold (etretinat) [26], [27]. De to mest vanlige supplerende former av vitamin A er retinylpalmitat og retinylacetat [14]. Tabell 1 skisserer klassifisering av store retinoider og deres primære kliniske anvendelser [16], [28], [29], [30], [31].
Retinoid molekyler besitter en antiproliferativ effekt på cellenivå via vekst arrest signalering, fremming av differensiering, og induksjon av apoptose [25]. De fleste retinoid aktivitet blir formidlet av kjernereseptorer: den retinsyrereseptor (RAR) og retinoid X-reseptor (RXR), med undertyper a, ß, og γ [25]. Disse reseptorene fungere som ligand-regulerte transkripsjonsfaktorer som modulerer genuttrykksmønster [32]. De nøyaktige mekanismer som disse reseptorene utøver sin nedstrøms effekt er komplekse og som ennå ufullstendig klarlagt, men de antas å aktivere baner som konvergerer på G1 cellesyklus-stans [28]. Retinsyre har også vist seg å nedregulere markører for spredning som hTERT og cykliner D1 og 3 [33], [34], markører for DNA-skade, for eksempel 8-oxo dGuo [35], og vekstfaktorer så som epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), potensielt å inhibere tumorvekst, angiogenese, metastase og [28], [36]. Tumorprogresjon har vært assosiert med redusert RARß uttrykk, som et resultat er det også blitt foreslått at retinsyre inductible RARß kan virke direkte som en tumor suppressor [25]. Retinoider er også antatt å modulere ytterligere mål, for eksempel reaktive oksygenforbindelser, mitokondriell permeabilitet, lipoksygenase, cyklooksygenase-2 (COX-2), nukleær faktor-kB, ubiquitinering, tumornekrosefaktor-a, c-myc, AP-1, og celleoverflaten døds reseptorer [37].
preneoplastiske og neoplastiske sykdommer hell behandles med retinoider inkluderer oral leukoplaki, celleforandringer og xeroderma pigmentosum (premaligne) og akutt promyelocytic leukemi (APL), en ondartet tilstand preget av endrede signal gjennom både promyelocyte leukemi protein (PML) og retinsyrereseptor α (RARα) [25], [38]. Beskjeden, men oppmuntrende resultater har blitt funnet i behandling av andre krefttyper, inkludert: hode- og halskreft, kutant T-cellelymfom, og neuroblastom [39], [40], med økt overlevelse (p 0,01) og reduserte priser av andre primære tumorer (p = 0,005) påvist i noen studier [41], [42]. Utnyttelsen av retinoider for chemoprevention av lungekrefttilfellene har vært kontroversielt, men eksemplifisert i funnene i den store vinkeltegn rettssaken (Beta Karoten og retinol effekt Trial) [43].
Gitt omfanget av vitamin A bruks og muligheten for skade på lungekreft, alle nivåer av bevis, både klinisk og preklinisk, ble inkludert i denne syntese av dagens kunnskap med hensyn til sikkerheten og effektiviteten av vitamin A og dens naturlige og syntetiske derivater for behandling eller forebygging av lunge cancer. Vi har også vurdert med tanke på mulige interaksjoner mellom vitamin A og retinoider med kjemoterapi og strålebehandling.
Metoder
Søk Strategi
Vi søkte følgende elektroniske databaser for alle nivåer av bevis vedrørende til vitamin A og lungekreft: Pubmed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Cochrane Library, og National Library of Science and Technology, fra begynnelse til slutten av juli 2009. Vi brukte en bred mesh og søkeord tilnærming kombinere klinisk (lunge kreft) og terapeutisk (vitamin A) søkeord. Separate søk ble utført uavhengig av HF og DAK. Etter innledende søkene ble gjennomført, ble omfanget av gjennomgangen utvidet til å inkludere søkeord i forbindelse med syntetiske og naturlig forekommende retinoider. Denne ekstra søket ble gjennomført basert på premisset om at retinoider er derivater av vitamin A som beholder en lignende virkningsmekanisme mens tilsynelatende poserer mindre risiko for toksisitet og dessuten brukes klinisk. Tabell S1 gir informasjon om søkeordene og strategi brukes til å samle postene for screening fra begge søkene ansatt.
En tredje søket ble gjennomført i Pubmed og EMBASE fra begynnelsen til slutten av oktober 2009 for å identifisere artikler knyttet til vitamin A og interaksjoner med stoffer som brukes i lungekreft behandling og /eller strålebehandling, uavhengig av krefttype. Bevis for interaksjoner var fra kliniske studier, observasjonsstudier, kasusrapporter og prekliniske studier der kjemoterapi narkotika og /eller strålebehandling for lungekrefttilfellene ble vurdert.
Study Utvalg
Screening av studiene var opprinnelig gjennomført basert på tittelen gjennomgang. Ved usikkerhet, sammendrag og /eller Hele teksten ble også anmeldt. Bare engelsk språk publikasjoner ble inkludert. For inkludering, menneskelige forsøk var å vurdere effekten av naturlige eller syntetiske retinoider i lunge cancer med henblikk på behandling, primær eller sekundær forebygging, reduksjon av bivirkninger og toksisiteten forbundet med kjemo- eller radiation- terapi, eller vurdere for potensielle interaksjoner med disse behandlingene. Ukontrollerte menneskelige studier ble inkludert, men de ble vurdert hver for seg, og i fravær av en komparator armen, ble fastsettelse av positiv eller negativt utfall basert på forfatternes tolkning av deres funn (dvs. selv vurdert). Biomarkør studier på mennesker ble inkludert hvis de undersøkte endepunkter direkte relatert til lungekreft eller patogenesen. Alle typer lungekreft (SCLC, NSCLC, mesothelioma) ble inkludert.
For å bli inkludert, observasjonsstudier måtte ansette et objektivt mål på prefabrikkerte vitamin A status, slik som serum, plasma, eller lungevev retinol nivåer, og måtte undersøke risikoen for lungekreft enten prospektivt eller bli utført hos pasienter med lungekreft sammenligne vitamin A status til pasienter uten kreft. På grunn av den høye muligheten for confounding, ble studier som undersøker inntak alene ekskludert fra analysen. Observasjonsstudier som undersøker inntak av ekstra vitamin A ble også inkludert.
For inkludering, prekliniske studier måtte gjennomføres i lungekreft modeller og undersøke enten kreft effekter av vitamin A eller relaterte retinoider, eller deres interaksjon med konvensjonell kjemoterapi eller radiation- terapi. Prekliniske studier ble kategorisert av resultatene som positive, negative, nøytrale, eller blandet. Uttrykket «positiv» betegner studier som ble funnet signifikante antikrefteffekter fra minst ett av retinoider testet i modeller av lunge cancer, alene eller additivt med andre midler; «Negative» betegner studier som fant betydelige pro-kreftfremkallende effekter alene eller i kombinasjon med andre midler; og «nøytral» betegner studier som fant ingen signifikant gunstig effekt, og heller ikke noe bevis for skade. I fravær av rapporterte nivåer av betydning, ble forfatternes tolkning brukes til å veilede klassifisering. Studier som undersøkte surrogatmarkører var includedz bare hvis surrogater knyttet direkte til lungekreft eller patogenesen.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
datauttrekk skjemaene ble testet ved hjelp av duplikat gjennomgang for å vurdere inter-forsker pålitelighet . Ved ferdigstillelse av data utvinning i to eksemplarer for femti prosent av menneskelige nivå studier, var det ingen store uoverensstemmelser, og ytterligere duplisering av data utvinning ble funnet å være overflødig. Utvinning ark ble utarbeidet delvis basert på konsern standarder for rapportering Trials (CONSORT) uttalelse, Newcastle-Ottawa skala (NOS), og utlignet for Vurdering av fysiske eksperimenter om homeopati (SAPEH) for kliniske studier, observasjonsstudier, og prekliniske studier henholdsvis [44],. Vi hentet også data om studiedesign, pasientkarakteristika, eksponeringer eller intervensjoner og utfall. Randomiserte kontrollerte studier ble i tillegg tildelt en kvalitetsscore basert på Jadads kriterier [47]. Interaksjoner relaterte artikler ble hentet på samme måte og analysert for informasjon spesielt knyttet til samhandling.
Statistical Analysis
For randomiserte kontrollerte forsøk, ble utfallet data samlet ved hjelp av tilfeldige effekter modeller vektet med den inverse variansen i Comprehensive Meta -analysemetoder versjon 2, biostatens, Englewood, NJ, USA. Resultatene er presentert som risikoforhold med 95% konfidensintervall. Heterogenitet ble vurdert gjennom I
2 statistikken.
Resultater
Søkeresultater
De kombinerte søkene identifiserte 7257 poster for screening. Totalt 141 studier ble inkludert for effektanalyse. Fem RCT ble inkludert for behandling av lungekreft, tre randomiserte kontrollerte studier så på primærforebygging, og tre randomiserte kontrollerte studier så på sekundær forebygging av lungekrefttilfellene. Fem surrogat studier og 26 fase I /II studier ble inkludert. Trettito observasjonsstudier og 67 prekliniske studier ble også inkludert. For interaksjoner komponent, ble 107 studier inkludert for full gjennomgang og analyse. Se figur 1 for et flytskjema av studier inkludert i gjennomgangen.
Preklinisk dokumentasjon
Sixty-sju prekliniske studier av retinoider i lungekreft modellene ble tatt for analyse. Disse studier ble tatt med for klarere å etablere den biologiske begrunnelsen for retinoid bruk i lunge cancer. Av de 67 studier, 54 viste resultater i favør av retinoider som ble testet, viste fire blandede resultater, syv viste ingen effekt, og to viste negative effekter. Blant de positive prekliniske resultatene, ble de følgende kreft effekter identifisert og syntetisert: hemming av vekst og proliferasjon (n = 33 forekomster), proapoptotiske (n = 15), Kjemopreventivt (n = 14), anti-metastatiske, anti-angiogen eller anti-invasiv (n = 7), lungekreft spesifikk cytotoksisitet (n = 3). Motsatt, en studie foreslått en co-kreftfremkallende aktivitet for supplerende retinylpalmitat når kombinert med 20-methylcholanthrene (20-MCA) [48] og en studie viste en potensiell pro-angiogen effekt med økt VEGF nivåer [49]. Se Tabell S2 for en detaljert oversikt over preklinisk dokumentasjon.
biomarkør Trials
Hos mennesker kan retinoider modulerer formidlere av spredning og noen som er assosiert med lungekreft progresjon. En ukontrollert prøve i tidlig stadium NSCLC antydet at beksarotenbehandling kan modulere ekspresjon av biomarkører som sykliner D1 og 3, og epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) [33], [50], [51], [52]. Av fire studier som undersøker surrogat endepunkter hos høyrisikogrupper, viste to positive resultater inkludert redusert uttrykk for hTERT, en markør for spredning, i bronchiolar vev, og økt RARß uttrykk (redusert uttrykk for RARß har vært assosiert med lungekreft utvikling) [34] , [53]. Disse studiene brukte fenretinide og 13 CRA hhv. To av de fire forsøkene viste ingen signifikant effekt på sputum atypia og bronkial celle metaplasi /dysplasi, også assosiert med lungecancer [54], [55]. I tillegg en observasjonsstudie fant ingen sammenheng mellom serum retinol og leukocytter 8-oxo-dGuo, en markør for DNA-skade [35].
fase I /II Trials
Funn fra 26 inkludert ukontrollert fase i eller II-studier tyder på begrenset klinisk effekt av vitamin A når den brukes uavhengig av kjemoterapi. Av de 26 studiene som ble analysert, 13 viste positive resultater på responsrater og /eller overlevelse og 13 viste ingen signifikante effekter (se tabell S3). Av de positive studiene, fem brukte Atrå, fire brukte 13 CRA, tre brukte beksaroten, og to brukte retinol palmitate. Av forsøkene med ingen signifikant effekt, fem brukte 13 CRA, tre brukes beksaroten, tre brukes Atrå, en brukt 9 CRA og en brukt retinol; Det var ingen store forskjeller i doseområder som brukes mellom studiene med positive og negative funn. Disse fase I /II studier ble utført hos pasienter med fremskredne stadier av lungekreft, og i de fleste tilfeller, ble retinoider brukes i forbindelse med ulike chemotherapies inkludert: docetaxel og kapecitabin, cisplatin, etoposid, vindesin, mitomycin-C, carboplatin, gemcitabin, vinorelbin, 5-fluorouracil, interferon og interleukin-2. Motsatt kjemoterapi ble sjelden brukt i forsøkene viser ingen signifikante effekter. Ingen av studiene viste sykdomsforverring når vitamin A eller retinoider ble ansatt for behandling.
kontrollerte observasjonsstudier
Trettito kontrollerte observasjonsstudier ble inkludert for analyse. Syv av studiene var prospektive, 16 var retrospektiv, og 9 var tverrsnitt. Av alle observasjonsstudier inkludert, nesten halvparten (n = 15) fant en invers sammenheng mellom serum retinol nivåer og risiko for lungekreft (longitudinelle studier) og /eller aktuelle diagnoser av lungekreft (tverrsnittsstudier). Se tabell S4 og S5.
kontrollerte kliniske studier
Behandling.
Fem intervensjons RCT testet retinoider (beksaroten og 13 CRA) i enten småcellet eller ikke-småcellet lungekreft kreft (se tabell S4 og S5) [56], [57], [58], [59], [60]. Av disse er en studie som sammenligner 13 cra + IL-2 sammenlignet med IL-2 alene vist forbedringer i immunologiske parametere og en reduksjon av VEGF. I denne studien ble en trend mot forbedring også sett i progresjonsfri overlevelse (PFS): 39,3% i behandlingsgruppen versus 30,4% i kontrollgruppen var progresjonsfri på 42 måneder, med en median PFS på 28.45 måneder versus 12.35 måneder, behandling versus kontroll (HR 0,7356, 95% KI 0,46 til 1,163, p = 0,185) [56]. Metaanalyse av tre studier som målte responsrater fant ingen signifikant effekt samlet, relativ risiko RR 0,84 (95% KI 0,68 til 1,03, jeg
2 = 40,4%). For en studie som rapporterte responsrater i form av komplett respons, partiell respons, progressiv sykdom, eller stabilisering sykdom, ble svarprosenten beregnes på grunnlag av antall komplette og partielle responser [60]. Se figur 2.
To randomiserte kontrollerte studier som undersøker adjuvant beksarotenbehandling funnet betydelige overlevelse fordeler blant en undergruppe av pasientene som opplevde grad 3/4 hypertriglyseridemi (≥5x øvre normalgrense), sammenlignet med kontrollgruppen: Ramlau rapportert at disse pasientene hadde gjennomsnittlig overlevelsestid på 12,3 mo sammenlignet med 9,9 mo i kontrollgruppen (p = 0,087), mens Blumenschein rapporterte gjennomsnittlig overlevelsestid på 12,4 mo sammenlignet med 9,2 mo i lignende pasienter (p = 0,014) [57], [ ,,,0],58]. Disse responsive pasienter som representerte ca 30-40% av behandlingsgruppen hadde også en høyere forekomst av bivirkninger, inkludert hudutslett og hypotyreose, noe som tyder på at hypertriglyseridemi kan være et surrogat for større systemisk biokjemiske følsomhet for virkningene av beksaroten [57]. Motsatt av pasientene som fikk beksaroten og som ikke opplever grad 3/4 hypertriglyseridemi, var en verre behandlingsrespons rapportert, med betydelig kortere overlevelse enn gruppen som fikk placebo (p 0,0001 for begge), fremhever behovet for å effektivt identifisere respondere [57 ], [58], Rizvi også undersøkt beksaroten, men studien ble tidlig avsluttet på grunn av dårlig påmelding [59].
Primær forebygging.
Tre kontrollerte kliniske studier ble funnet med hensyn til vitamin A og primærforebygging av lungekrefttilfellene [43], [61], [62]. Alle de kliniske studiene brukes retinylpalmitat. To studier viste ingen signifikant effekt på forebygging lungekreft samlet [61], [62], men en av disse fant en betydelig redusert risiko for mesothelioma kun som atskilt fra SCLC og NSCLC, RR 0,24 (95% KI 0,07 til 0,86) [61]. Disse forsøkene ble ikke slått sammen på grunn av heterogenitet i rapportering av resultater. Den store Karoten og retinol effekt Trial (vinkeltegn), men fant signifikant økning i kreftforekomst lunge fra kombinasjonsbehandling med retinylpalmitat og betakaroten når det gis i høye bestander risiko. Studieresultater viste en økning i total lungekrefttilfellene, (RR 1,28; 95% KI 1,04 til 1,57). Subgruppeanalyse viste høyere risiko i asbest arbeidstakere (RR 1,40, 95% KI: 0,95 til 2,07), og dagens storrøykere (RR 1,42, 95% KI: 1,07 til 1,87), mens å finne en ikke-signifikant reduksjon i risiko blant røykere som hadde allerede sluttet ved randomisering (RR 0,80, 95% KI: 0,48 til 1,31) [43]. Relativ risiko for død av alle årsaker var 1,18 (95% KI: 1,02 til 1,37), død av lungekreft 1,46 (95% KI 1,07 til 2,00), og død av hjerte- og karsykdommer 1,26 (95% KI 0,99 til 1,61) [43] . Det var ingen tegn på økt risiko for andre krefttyper.
Sekundær forebygging.
Tre kontrollerte studier for sekundær forebygging av lungekrefttilfellene ble inkludert [63], [64], [65] . Lippman fant ingen signifikante effekter samlet, men lungekreft gjentakelse og mortalitet av alle årsaker ble betydelig økt hos nåværende røykere som får isotretinoin sammenlignet med placebo, HR 3,11 (95% KI 1,00 til 9,71) og 4,39 (1,11 til 17,29) henholdsvis [63]. Metaanalyse av disse tre randomiserte kontrollerte studier for sekundærforebygging viste ingen signifikante effekter for vitamin A på andre primærtumor (RR 1,18, 95% KI 0,72 til 1,94, jeg
2 = 78.7%), tilbakefall (RR 0,94, 95% KI 0,74 -1,20, jeg
2 = 47,1%), 5-års overlevelse (RR 1,00, 95% 0,97 til 1,02, jeg
2 = 0%) og død (RR 0,94, 95% KI 0,78 til 1,15, I
2 = 0%). Det var en liten, men signifikant forbedring i tilfelle overlevelse i forbindelse med vitamin A sammenlignet med kontroller, RR 1,24 (95% KI 1,13 til 1,35, jeg
2 = 0%), basert på data fra to randomiserte kontrollerte studier. Se Figur 2.
Sikkerhet og risiko forbundet med bruk
bivirkninger.
I kontrollerte kliniske studier, de vanligste bivirkningene observert var grad I-II mukokutane symptomer symptomer inkludert tørr hud, utslett, konjunktivitt, og chelitis, reversible hypotyreose, og hyperlipidemi, spesielt hypertriglyseridemi. I de to kontrollerte studier av beksarotenbehandling som rapporterte hyppighet, mellom 63-66% av de behandlede pasientene opplevde hypertriglyseridemi sammenlignet med 1,3 til 2,0% av kontroll-grupper, og mellom 12-25% erfaren hypotyroidisme, sammenlignet med 0,3 til 0,7% av kontrollgruppene [ ,,,0],58], [60]. Hypertriglyseridemi var vanligvis administreres med antilipid terapi, men i noen tilfeller kan dosereduksjon var nødvendig for å hindre at pasient tilbaketrekking fra studien på grunn av toksisitet (opptil 18%) [58]. Opptil 24% av pasientene som ble behandlet med beksaroten utviklet hypotyreose håndterlig av skjoldbruskkjertelhormon [58].
I fase I /II studier, de vanligste bivirkningene observert ble slimhinnene symptomer (forekommer hos de fleste pasienter i noen av forsøkene); hyperlipidemi, særlig hypertriglyceridemi, som strekker seg fra under 44 til 86% i frekvens; og forhøyede leverfunksjonsprøver (LFT), i opp til 54%. Hypertriglyseridemi og forhøyede leverenzymer var oftest en klasse I /II alvorlighetsgrad, men nådde klasse III /IV i noen tilfeller; hypertriglyseridemi og forhøyede leverenzymer var reversibel ved dosereduksjon eller seponering. Mindre vanlige bivirkninger inkludert milde gastrointestinale symptomer, hodepine, muskelsmerter /leddsmerter og tretthet. Hematologisk toksisitet skjedde i studier som kombinerer retinoider med kjemoterapi, men disse var ikke vanlig i studier av retinoider alene, noe som tyder på cellegift som forårsaker agent.
Dosebegrensende toksisitet.
I en fase I-studie fra Atrå, dosebegrensende toksisitet (DLTs) av slimhinnene symptomer, hodepine, tretthet, gastrointestinale symptomer, myalgi og forvirring, ble etablert. Disse DLTs skjedde på 150 mg /m
2 Atrå i forbindelse med cisplatin og etoposid [66]. I en fase I-studie av beksaroten, DLTs inkludert ett tilfelle av en smertesyndrom og ett tilfelle av økt kreatinin kinase (CK), men den høyeste tolererte dose (MTD) ble ikke nådd [67]. Ennå en annen fase I forsøk ved bruk av økende doser på 200, 300 og 400 mg /m
2 beksarotenbehandling nådde ikke en MTD som definert i begynnelsen, noe som var et dosenivå umiddelbart under dosenivå ved hvilket 2 pasienter med en dose nivå opplevde DLT løpet av sin første syklus [68].
Interaksjoner
Tabell S6 gir en oversikt over virkningene av retinoid /kjemoterapeutiske medikamentkombinasjoner i spesifikke cellelinjene
in vitro
. Effektene oppsummert inkluderer en kombinasjon indeks (CI) mellom de to stoffene, hvis rapportert, og når ingen CI ble rapportert en beretning om enten en positiv eller negativ innvirkning på neoplastisk cellevekst fra kombinasjonen er gitt i tabellen.
det legges vekt her på farmakokinetikken endringer og bivirkninger rapportert i litteraturen av de ulike vitamin A former og kjemoterapi narkotika brukes i behandling av lungekreft. Kasuistikker ble også anmeldt imidlertid ingen relevant informasjon kunne fått om interaksjoner og disse ikke forbedre resultatene, og dermed blir ikke rapportert.
Fenretinide
En fase I studie fant en redusert C
max og AUC på dag 8 for fenretinide i kombinasjon med cisplatin og paclitaxel, men i fravær av serum data, var det ikke mulig å fastslå om reduksjonen skyldes redusert absorpsjon eller økt eliminasjonskinetikk [69]. Betydelig nyctalopia (nattblindhet), forårsaker behandlings forsinkelser, ble også rapportert ved kombinasjon av fenretinide /cisplatin /paclitaxel. Nyctalopia har også blitt rapportert med isotretinion og er tenkt å utvikle seg på grunn hypovitaminosis A, noe som resulterer i en reduksjon i rhodopsin for fotoreseptorene [70].
Bexarotene
dosebegrensende toksisitet for beksaroten har ikke blitt rapportert opp til 500 mg /m
2, men på 600 mg /m
2 og over tilfeller av hypertriglycemidemia fører til akutt pankreatitt er rapportert [71].
All-trans retinsyre (ATRA)
En større mengde forskning har blitt utført vedrørende farmakokinetikk Atrå. Absorpsjonen av oralt ATRA er variabel og sterkt avhengig av et høyt fettinnhold i den intestinale lumen, som ATRA er nesten uoppløselig i et vandig miljø [72]. Kontinuerlig dosering av ATRA er funnet å akselerere fjerning av ATRA og en «on-off» doseringsplanen er foreslått for å unngå det økte eliminering [72]. Atrå har blitt funnet å indusere retinsyre syndrom (RAS) i APL og AML-pasienter, som kan være dødelig i noen
13
cis Anmeldelser -. Retinsyre (13CRA)
Waladkhani og Clemens studerte farmakokinetikken av 13 CRA sammen med interferon α hos kreftpasienter.
