Abstract
Bakgrunn
Nye genom-wide studier identifisert en risiko locus for tykktarmskreft ved 18q21, som kart til
SMAD7
genet. Vårt mål var å bekrefte sammenhengen mellom
SMAD7
SNPs og tykktarmskreft risiko i multisenter Colon Cancer Family Registeret.
Materialer og metoder
23 tagging SNPs i
SMAD7
genet ble genotypet blant 1.592 populasjonsbaserte og 253 klinikker og familier. De SNP-kolorektal kreft foreninger ble vurdert i multivariabel betinget logistisk regresjon
Resultater
Blant de befolkningsbaserte familier, både SNPs rs12953717 (odds ratio, 1,29;. 95% konfidensintervall, 1.12- 1,49), og rs11874392 (odds ratio, 0,80; 95% konfidensintervall 0,70 til 0,92) var assosiert med risiko for tykktarmskreft. Disse foreningene var lik mellom population- og klinikkbaserte familier, selv om de var betydelig bare blant det tidligere. Marginalt signifikante forskjeller i SNP-kolorektal kreft foreninger ble observert ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, røyking, kroppsmasseindeks, og historien om polypper.
Konklusjoner
SMAD7
SNPs ble assosiert med tykktarmskreft i Colon Cancer Family Registeret. Det var bevis som tyder på at sammenhengen mellom rs12953717 og tykktarmskreft kan modifiseres av faktorer som røyking og bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler
Citation. Jiang X, Castelao JE, Vandenberg D, Carracedo A, Redondo CM, Conti DV, et al. (2013) genetiske variasjoner i
SMAD7
er forbundet med tykktarmskreft risiko i Colon Cancer Family Registeret. PLoS ONE 8 (4): e60464. doi: 10,1371 /journal.pone.0060464
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 20 november 2012; Godkjent: 26 februar 2013; Publisert: 03.04.2013
Copyright: © 2013 Jiang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Cancer Institute, National Institutes of Health, gi # 5R01CA114472-02 og RFA # CA-95-011 og gjennom samarbeidsavtaler med medlemmer av tykktarmskreft Family Registeret og PI: Australasian tykktarmskreft Familie Registeret (U01 CA097735) ; University of Southern California Familiær Colorectal neoplasi Collaborative Group (U01 CA074799); Mayo Clinic Cooperative Familie registeret for Colon Cancer Studies (U01 CA074800); Ontario registeret for studier av familiær tykktarmskreft (U01 CA074783); Seattle tykktarmskreft Familie Registeret (U01 CA074794); University of Hawaii tykktarmskreft Familie Registeret (U01 CA074806); University of California, Irvine informatikk Senter (U01 CA078296); FIS PI12 /02125 Acción estrategica de Salud del Instituto de Salud Carlos III; FIS Intrasalud (PS09 /02 368); og Botin Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Redaktørens kommentar på Dr. John Baronens konkurrerende interesser: Dr. John Baron er en konsulent til Bayer, og har en bruk patent på chemopreventive bruk av aspirin med Dartmouth College – «preparater og metoder for å forebygge Sporadisk neoplasi i Colon», US patent No: 7691833, 6. april 2010. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Det er anslått at arvelig følsomhet bidrar til ~35% av alle kolorektalcancer (CRC) tilfeller [1]. Nylige fremskritt gjennom anvendelse av genom-wide assosiasjonsstudier (GWASs) har identifisert en rekke vanlige variantene er involvert i etiologien av CRC [2]. To GWAS [3], [4] identifisert en risiko locus for CRC på 18q21, som kart til
SMAD7
, et funksjonelt kandidat genet for CRC. Smad7 spiller hemmende roller i den transformerende vekstfaktor beta (TGF-B) signaleringsreaksjonsveien [5], [6], som er involvert i mange cellulære prosesser og har en viktig rolle i kreftutvikling og progresjon [7]. Broderick et al. [3] identifisert tre SNPs (rs4939827, rs12953717, rs4464148) i
SMAD7
forbundet med CRC og SNP rs4939827 ble senere kopiert som topp-ranking SNP på 18q21 av Tenesa et al. [4]. Sammenhengen mellom rs4939827 og CRC risiko ble også bekreftet i en fersk meta-analyse [8]; ble imidlertid betydelig mellom-studie heterogenitet observert. I tillegg ble disse følsomhetsvarianter funnet å være anriket i familiær CRC [9], [10]. Videre
SMAD7
uttrykk ble funnet å være lavere i kolorektal kreft enn i adenomer uansett 18q kopiantall status [11] og risikoen allele på rs12953717 var signifikant assosiert med lavere
SMAD7
uttrykk i lymfoblastoide cellelinjer [3], noe som tyder på at allel-spesifikk uttrykk for
SMAD7
er sannsynlig å være den biologiske mekanismen bak sammenhengen mellom variasjoner i 18q21 og CRC risiko.
Gitt SMAD7 rolle i TGF-β signalveien [12] og den betydelige mellom-studie heterogenitet i rapportert sammenheng mellom SMAD7 SNPs og CRC risiko, vi så ut til å bekrefte sammenhengen mellom
SMAD7
SNPs og CRC risiko i en stor familie- baserte case-control studie basert på multi-senter Colon Cancer Familie Registeret (Colon CFR), og for å undersøke gen X miljøinteraksjoner å identifisere risiko /beskyttelsesfaktorer som kan påvirke sammenhengen mellom SMAD7 SNPs og CRC risiko. Vår case-upåvirket søsken studiedesign har vist seg å være kraftigere for å kontrollere potensielle konfunderende fra befolkningen lagdeling og oppdager gen-miljø interaksjoner [13].
Materialer og metoder
Study befolkningen
data for denne studien ble innhentet gjennom Colon CFR, en National Cancer Institute (NCI) -finansierte register av CRC tilfeller, upåvirket familiemedlemmer og populasjonsbaserte kontroller. Registret er beskrevet i detalj i Newcomb et al. [14] og Levine et al. [15]. Kort fortalt er det Colon CFR en internasjonal samarbeidsstudie igangsatt i 1997. Deltakerne ble rekruttert fra seks sentre inkludert sentre i University of Southern California Consortium (Arizona, Cleveland Clinic, Colorado, Dartmouth, Minnesota, North Carolina, og University of Southern California) , Hawaii (Honolulu), Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle, Washington), Mayo Clinic (Rochester, MN), Cancer Care Ontario (Toronto, Canada), og University of Melbourne (Victoria, Australia) ved hjelp av populasjonsbasert og klinikk baserte konstatering strategier. Tilfeller ble rekruttert i to faser, 1998-2002 (fase 1) og 2002-2007 (fase 2). Fase 2 pasienter ble beriket i tilfeller mer sannsynlig å ha en familiehistorie med CRC. Alle sentrene unntatt Fred Hutchinson Cancer Research Center oversamplede tilfeller med flere førstegradsslektninger rapportering CRC eller CRC tilfeller diagnostisert under 50 år til å målrette familier med overflødig CRC risiko. Første grad og noen andre gradsslektninger med CRC ble også rekruttert fra familier med flere CRC tilfeller. Klinikken baserte prøven representerer flere case familier med høy risiko for arvelig Non-polypose tykktarmskreft eller andre familiære CRC fenotyper.
I Colon CFR, populasjonsbaserte kontroller ble bare hentet fra en av de Colon CFR sider (Fred Hutchinson Cancer Research Center), og den totale utvalgsstørrelsen (N = 429) er mye mindre enn for søsken kontroller (N = 3,115). For å få mest mulig bruk av tilgjengelige genetiske data, i denne undersøkelsen brukte vi en sak /upåvirket søsken kontroll design [13] med data fra både befolkningsbaserte og klinikkbaserte familier i den viktigste effekten analyser. Tilfellene var probands og søsken diagnostisert med CRC og kontrollene var søsken uten CRC ved konstatering. Diagnostisering av CRC var basert på følgende seks kategorier av bekreftelse [14]: patolog gjennomgang av lysbilder; gjennomgang av patologi rapport; registret kreft rapport eller medisinsk posten (e) som indikerer behandling for den spesifikke type kreft; rapportere om en dødsattest; selvrapportering; og rapportere av en slektning. Derfor er upåvirket status av søsknene ble ikke etablert gjennom koloskopi. Alle saker ble intervjuet i løpet av 5 år med diagnosen (76% innen 2 år). Det var for få klinikk-baserte sak /kontrollparene for stratifisert analysene slik at alle stratifisert analysene brukte populasjonsbaserte familier bare. Vi ekskluderte monozygous tvillinger og emner med ukjent alder eller kjønn, og inkluderte kun ikke-spanske hvite fag. I tillegg har vi også genotypet et tilfeldig sett av urelaterte populasjonsbaserte kontroller (
n
= 429) fra en av de Colon CFR nettsteder (Fred Hutchinson Cancer Research Center). Til sammen 1923 tilfeller (1640 populasjonsbasert og 283 klinikk-basert) og deres 3,115 upåvirket søsken kontroller (2621 populasjonsbasert og 494 klinikk-basert) ble inkludert i analysene.
Etikk
Alle fag undertegnet et informert samtykke før du gir data til Colon CFR. Etikk godkjenning for studien er innhentet fra Institutional Review Boards på hvert CCFR stedet: University of Southern California Health Sciences Institutional Review Board, Mount Sinai Hospital etikk Forsk, Universitetet i Hawaii Institutional Review Board, The University of Melbourne Central Menneskelig forskningsetiske komité Fred Hutchinson Cancer Research Center Institutional Review Board, og Mayo Clinic Institutional Review Board.
SNP Utvalg og genotyping
SMAD7
ble genotypet som en del av en pågående studie av gener relevant for lipidperoksidasjon og apoptose (5R01CA114472-02). Tagging enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) ble valgt å bruke programmet Snagger20 [16] for å dekke alle SNPs med en mindre allel frekvens (MAF) av ≥0.05 eller større med en parvis r
2 av ≥0.80 i regionen som dekker hvert gen av interesse samt 20 kb oppstrøms og 10 kb nedstrøms av genet. De koblingsulikevekt blokkene ble bestemt ved hjelp av data fra International HapMap Prosjektet Hvit CEPH (Utah innbyggere med aner fra Nord- og Vest-Europa) populasjonen (HapMap, slipper 21 juli 2006, www.hapmap.org). Til slutt, tre GWAS-identifiserte SNPs, rs4939827, rs12953717, rs4464148, ble også inkludert. SNPs ble genotypet på Illumina Golden plattform (Illumina, Inc., San Diego, California) [17] i University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center, Molecular Genomics Core-anlegget, ved hjelp av DNA ekstrahert fra blodprøver [14]. Kvalitetskontroll tiltak inkludert testing for avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i ikke-spanske hvite, inkludering av blindet Inter og intraplate replikater, og blande saker og kontroller på genotyping plater. SNPs ble ekskludert fra analysen hvis det var mer enn to feil på replikere genotyper. Marker rs4939827 mislyktes på Illumina plattform og ble senere ekskludert. I denne analysen, rapporterer vi resultater for 23 tSNPs i
SMAD7
. Totalt 133 blindet dupliserte parene ble inkludert for genotyping. Konkordans for duplikatprøvene var 99%
mikro Ustabilitet Testing
Alle tilgjengelige svulster fra Colon Jeremy Jass Memorial Pathology Bank CFR tallet ble analysert for ustabilitet på følgende 10 mikro:. BAT25, BAT26, BAT40, BAT34C4, D5S346, D17S250, D18S55, D10S197, ACTC, og MYCL som beskrevet tidligere [14]. Kun pasienter med klare resultater i minst fire markører ble inkludert. Mikro Ustabilitet (MSI) data var tilgjengelige for 1242 (64,4%) av tilfellene (1106 populasjonsbasert og 136 klinikk-basert). Ustabilitet ved 30% av de testede loci ble definert som mikrosatelitt ustabile høy (MSI-H); ustabilitet på + 10% av loci men 30% av loci ble definert som mikrosatelitt ustabile lav (MSI-L); og de med ustabilitet på 0 loci ble kategorisert som mikro stabil (MSS).
Tumor beliggenhet
Tumor stedet ble innhentet fra patologi rapporten og var tilgjengelig for 1778 (92,1%) av tilfellene ( 1566 populasjonsbasert og 212 klinikk-basert). Høyre colon ble definert som cecum gjennom milten flexure; venstre colon inkludert synkende kolon gjennom sigmoid colon; endetarms svulster inkluderte rektosigmoid krysset og endetarmen.
Statistical Analysis
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av R programmeringsspråk og SAS v9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).
MAF ble estimert fra genotypen data fra ubeslektede populasjonsbaserte kontroller. Parvise koblingsulikevekt mellom SNPs ble beregnet ved hjelp av kvadratet av korrelasjonskoeffisienten (
R
2) og D-prime (D «) mellom markørene. Vi vurderte også Hardy-Weinberg likevekt for hver SNP. Ingen avvik ble observert for alle SNPs unntatt rs1873190. Blant de urelaterte populasjonsbaserte kontroller, statistisk signifikant reduserte antall heterozygote genotyper av rs1873190 (155 observert vs 186 forventes under HWE; P eksakt = 0,0006) ble observert. De genotyping data i denne SNP viste klart genotype separasjon med en takst på 98% og konkordans priser på 100% blant replikater.
I analysen av hovedvirkninger, de population- og klinikk-baserte data ble analysert separat . Vi brukte multivariabel betinget logistisk regresjon med sibship som samsvarende faktor og kontrollert for alder (kontinuerlig) og kjønn. Vi vurderte de SNP-CRC foreninger forutsatt en log-additiv modell. I alle analyser, ble den lavere frekvens allel kodet som «risiko» allel og individene ble gitt en 0, 1 eller 2 som representerer antall risiko alleler de besatt for det SNP. Test for haplotypic foreningen ble utført med SAS /genetikk og haplotype frekvensene ble anslått av forventning-maksimering algoritme.
Blant de befolkningsbaserte familier, vi også undersøkt muligheten for at SNP-CRC foreningen ble modifisert av andre faktorer, inkludert kjønn, alder, bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), røyking, alkohol drikking, body mass index (BMI), fysisk aktivitet (gjennomsnittlig ukentlig metabolsk ekvivalent (MET) timer med fysisk aktivitet gjennom hele voksenlivet), historie diabetes, polypper, og ulcerøs kolitt, og familiehistorie med CRC i en første-graders slektning som rapportert av proband. Alle analyser innenfor eksponerings strata er angitt på forhånd, basert på indikasjoner for potensiell effekt endring i litteraturen. For å teste denne hypotesen, ble dummyvariabler som representerer stratum spesifikk eksponering opprettet for å estimere stratum spesifikke resultater i én betinget logistisk regresjonsmodell. P-verdier for interaksjoner ble beregnet fra sannsynligheten ratio tester. Vi vurderte også forskjeller i foreningen av svulsten plassering (høyre, venstre, endetarm /rektosigmoid krysset) og MSI status (MSS, MSI-L og MSI-H) ved stratifisering matchet sett på tumor karakteristikker av saken. Vi tildelt settene MSI eller tumor-site kategori av saken og inkludert interaksjons vilkår i den betingede logistiske regresjonsmodeller å anslå disse stratum spesifikke odds ratio. Til slutt, vurderte vi om inkludering av tilfellene rekruttert 2 år etter diagnose resulterte i partisk estimater og resultatene var fundamentalt uendret etter utelukkelse av disse tilfellene (data ikke vist)
Resultater
Tabell 1. viser demografiske kjennetegn ved studiepopulasjonen. Totalt 1.854 sibships ble inkludert i denne studien. Blant deltakerne, ble 1,640 saker og 2,621 kontroller populasjonsbasert og 283 tilfeller og 494 kontroller ble klinikken basert. Data for svulst området og MSI status var tilgjengelige for henholdsvis 1,778 tilfeller og 1,242 tilfeller.
Resultater fra enkelt SNP analyser er vist i tabell 2. SNPs ble sortert i henhold til deres posisjon på kromosom 18. Forutsatt en log-additiv modell, totalt syv SNPs hadde en P-verdi mindre enn 0,05; etter Bonferroni korreksjon for antall SNPs testet i
SMAD7
genet, bare to SNPs, rs11874392 og rs12953717, forble signifikant assosiert med CRC risiko blant de befolkningsbaserte familier. Hver mindre allelet (T) av rs12953717 SNP var assosiert med en betydelig økt risiko for CRC (odds ratio-OR, 1.29; 95% konfidensintervall-CI, 1,12 til 1,49), mens hver mindre allelet (T) av rs11874392 var assosiert med en statistisk signifikant redusert risiko for CRC (OR 0,80; 95% CI, 0,70 til 0,92). Disse foreningene var lik blant de befolkningsbaserte familier og klinikken baserte familier, men de var bare signifikant blant de befolkningsbaserte familier med sitt større utvalg. De to SNP’er var sterkt korrelert med hverandre (D «, 0,999; R» sup> 2, 0,661). I en logistisk regresjonsanalyse, gjorde inkluderingen av rs11874392 ikke betydelig bedre tilpasning av modellen over det med rs12953717 alene (p = 0,88). Analyse av rs12953717 og rs11874392 avslørte at CT og TA var de mest vanlige haplotyper (tabell 3) og bare TA, var assosiert med høyere risiko for CRC (P = 9,0 x 10
-5). Haplotype CA var ikke forbundet med CRC risiko (P = 0,53). Ingen signifikante assosiasjoner ble observert for rs4464148 SNP eller andre SNPs evaluert i
SMAD7
etter justering for multippel testing.
Blant de befolkningsbaserte familier, vi vurderte foreningen mellom rs12953717 og CRC risiko etter stratifisering av relaterte risiko /beskyttelsesfaktorer (tabell 4). Vi observerte beskjeden og marginalt signifikante forskjeller i sykdoms foreningen ved bruk av NSAIDs, røyking, BMI og historie av polypper. De sterkeste assosiasjoner ble observert blant nåværende NSAID, ikke- /tidligere røykere, overvektige personer (25≤BMI 30) og enkeltpersoner med en tidligere diagnose av polypper, henholdsvis. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i SNP-CRC foreningen i henhold til kjønn, alder, alkohol drikking, fysisk aktivitet, diabetes, og ulcerøs kolitt. Effekten av rs12953717 syntes å være sterkere blant personer uten en familiehistorie med CRC enn blant de med en familie historie; men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant (P = 0,39). Når sammenhengen mellom rs11874392 og risiko for CRC ble undersøkt, ble det observert lignende, men mindre uttalte forskjellene ved de ovennevnte faktorer.
Vi undersøkte også mulig heterogenitet av SNP effekten av svulst plassering og MSI status ( tabell 5). De sterkeste assosiasjoner ble observert for distal tykktarmskreft og MSI-L /MSI-H-tumorer enn for andre svulster; Men verken Forskjellen var statistisk signifikant.
For å møte potensielle overlevelse skjevhet på grunn av inkludering av tilfellene intervjuet inntil 5 år etter diagnose, vi gjentok analysene av hovedeffektene inkludert bare probands intervjuet innen 2 år diagnose og deres upåvirket søsken og resultatene var fundamentalt uendret (data ikke vist).
Diskusjoner
i samsvar med de to GWAS [3], [4], har vi funnet en statistisk signifikant sammenheng mellom to
SMAD7
polymorfismer, rs12953717 og rs11874392, og CRC i denne store familiebasert case-control studie. Vi observerte forslag om at foreningen av rs12953717 og CRC risikoen kan endres ved bruk av NSAIDs, røyking, BMI og historie av polypper.
Den underliggende årsaks variant for sammenhengen mellom 18q21 variasjon og CRC risiko er ukjent. Pittman et al. [11] rapporterte at en C til G SNP på 44703563 bp, en SNP i sterk koblingsulikevekt med andre genetiske variasjoner rundt 18q21, kan være funksjonell variant ansvarlig for 18q21-forbundet variasjoner i CRC risiko gjennom differensial
SMAD7
uttrykket og påfølgende TGF-β signalering. Sammenlignet med C-allelet, danner risikoen allelet G svakere protein-DNA komplekser med atom ekstrakter og var assosiert med en redusert uttrykk for
SMAD7
i colorectum. Imidlertid er det fortsatt uklart hvordan slike endringer kan fremme kreftutvikling. Det har blitt foreslått at
SMAD7
kan indusere tumordannelse ved å blokkere TGF-β-indusert veksthemming og apoptose [18]. Ekspresjonen av
SMAD7
er meget lav i epitelvev, men er oppregulert i flere krefttyper. Over-ekspresjon av
SMAD7
er blitt vist å inhibere TGF-β-mediert induksjon av endogen heme oksygenase-1 (
HO-1
) genekspresjon [19], et adaptivt forsvar mot oksidanten spenning [20]. I kolon kreftceller, stabil ekspresjon av
SMAD7
blokkerer TGF-β-mediert aktivering av
NFkB product: [5], en kritisk molekyl i oksidativt-stress-indusert apoptose. I tillegg til CRC pasienter med sletting av
SMAD7
ble funnet har en gunstig klinisk resultat [21]. Motsatt, forsterkning av dette genet var assosiert med en betydelig dårligere prognose, med en gradert effekt avhengig av
SMAD7
genkopitallet [21].
Gitt at
SMAD7
er involvert i intestinal inflammasjon gjennom regulering av TGF-β signalering [22], [23] sammenhengen mellom
SMAD7
SNP’er og CRC risiko kan modifiseres ved faktorer som påvirker betennelse. I humane inflammatorisk tarmvevet, blir TGF-β1 signalering avbrutt av opp-regulering av
SMAD7
, som fører til en forbedret produksjon av inflammatoriske cytokiner. Hemming av
SMAD7
med en bestemt antisensoligonukleotid kan gjenopprette immundempende TGF-β1 signalering og undertrykke den inflammatoriske cytokin produksjon [23]. I vår studie, er det noen indikasjon på forskjeller i sammenhengen mellom rs12953717 og CRC risiko ved NSAID bruk, med effekten av SNP blir mest uttalt blant nåværende brukere og minst blant tidligere brukere. I en populasjonsbasert case-control studie av tykktarmskreft, Slattery et al. [24] også observert noe sterkere assosiasjoner av rs4939827 og rs12953717 for personer som rapporterte nylig aspirin /NSAID bruk. Våre funn er også i overensstemmelse med de fra en fersk undersøkelse tyder på at CRC-spesifikk overlevelse hos postmenopausale kvinner varierte med
SMAD7
genotype (rs4939827 og rs4464148) blant pasienter som ble regelmessig bruker NSAIDs før diagnose, men ikke blant aldri -brukere og tidligere brukere av NSAIDs [25]. Studier har vist at avbrudd av TGF-β1 signalering på grunn av høye nivåer av
SMAD7
er en funksjon av kolitt og blokkering
SMAD7
gjenoppretter TGF β1 signale i kolitt [26]. Siden ikke- /tidligere røykere har høyere risiko for ulcerøs kolitt sammenlignet med nåværende røykere [27], vår observasjon av en sterkere
SMAD7
SNP forening blant ikke- /tidligere røykere ville låne noe støtte til betennelse hypotesen. Vi konsekvent observert en høyere CRC OR for rs12953717 blant personer med ulcerøs kolitt enn de uten, selv om denne forskjellen ikke statistisk signifikant, muligens på grunn av lite antall personer med ulcerøs kolitt. På den annen side øker røyking risikoen for annen form for IBD, Crohns sykdom, men vi klarte ikke å undersøke SNP-CRC forening stratifisert etter historien om Crohns sykdom på grunn av lite antall personer med denne sykdommen (N = 32 ). I tillegg kan observasjon av en BMI interaksjon også foreslår involvering av inflammasjon baner, siden fedme er assosiert med en tilstand av kronisk inflammasjon [28]. Men observasjon av effekten av SMAD7 genetiske varianter bare blant overvektige personer, men ikke blant overvektige personer var uventet og krever bekreftelse.
SMAD7
kan også fungere gjennom insulin-relaterte veier. SMAD7 protein uttrykk i nyrebarken er redusert i diabetes [29] og betinget uttrykk for
SMAD7
i bukspyttkjertelen beta celler forstyrrer TGF-β signalering og induserer reversible diabetes mellitus [30]. I tillegg har
SMAD7
SNP rs3764482 (IVS2 21 c T) har vært assosiert med en redusert risiko for type 2 diabetes hos mus [31]. Vi utforsket dette mulig mekanisme ved å undersøke forskjeller i foreningen av SNP med CRC risiko ved diabetes status, men fant ikke sterke bevis for en interaksjon med diabetes (tabell 3). Sammenhengen mellom rs12953717 og CRC risiko forble blant ikke-diabetikere.
I tillegg til å bekrefte sammenhengen mellom
SMAD7
SNPs og CRC risiko, vi videre definert disse foreningene i henhold til annen kjent risiko /beskyttende faktorer for CRC og tumor egenskaper. Vi fant en sterkere SNP forening blant personer med en tidligere historie av polypper. Videre undersøkelser av type, antall og størrelse av polypper ble ikke utført fordi detaljert informasjon om disse egenskapene mangler. Den eksakte biologiske mekanismen for samspillet mellom polypper og
SMAD7
er ukjent; Men en fersk undersøkelse i prostatakreftceller funnet at
SMAD7
kan samhandle med adenomatøs polypose coli (APC) protein i å knytte TGF-β type I reseptorer til microtubule systemet for å fremme cellemigrasjon [32], noe som indikerer en mulig rolle
SMAD7
i progresjonen fra adenomatøse polypper til CRC. Tolkning av dette resultatet må være forsiktig, fordi andelen av pasienter som hadde blitt undersøkt for polypper før kreftdiagnose er ukjent. Det var noen indikasjon på forskjeller i effekten av
SMAD7
SNPs av svulst plassering. Vi observerte en signifikant sammenheng med rs12953717 for distale colontumorer, men ikke for proksimale kolon svulster og endetarmssvulster. Et slikt funn er i overensstemmelse med Curtin et al. [33], som også rapporterte signifikant sammenheng for distal colontumorer for to
SMAD7
SNPs, men ikke for proksimale kolon og endetarms svulster. Tilsvarende Slattery et al. [24] observerte litt sterkere assosiasjoner for distal enn for proksimale tykktarm kreft. Imidlertid ingen signifikant forskjell i virkningen størrelsen av rs4939827 ved tumorstedet ble rapportert av Broderick et al. [3]. Tvert imot, Tenesa et al. [4] fant at rs4939827 var sterkere assosiert med risiko for kreft i endetarmen enn for tykktarmskreft. I samsvar med de fleste tidligere studier [4], [24], [34], vi fant ingen signifikante forskjeller i SNP foreninger etter alder, kjønn, familiehistorie og MSI status.
Vår studie har en rekke begrensninger. Først ble SNP rs4939827 ekskludert fra vår analyse på grunn av genotyping svikt; imidlertid gitt den perfekte koblingsulikevekt (R
2 = 1,0 i HapMap CEU data Slipp 28.) mellom rs4939827 og rs11874392, er det neppe ha vært noe tap av informasjon på grunn av dette unntaket. For det andre kan Bonferroni metode for å justere for multiple sammenligninger være så rime at noen potensielt viktige polymorfismer, slik som variant identifisert i en tidligere GWAS av CRC rs4464148 [3], kan bli oversett. På den annen side, de observerte svakere sammenslutninger av andre SMAD7 SNPs (rs4939832, rs1316447, rs4939837, rs7240215) med CRC risiko har ikke vært mye kopiert av andre studier, og derfor kunne ha vært tilfeldig funn. Tredje, vi brukte en case-upåvirket søsken studiedesign som kan redusere strøm å påvise sammenheng mellom genetiske variasjoner og CRC risiko på grunn av overmatching på genotyper mellom saker og deres upåvirket søsken [13]; Men slik utforming ikke føre til skjevheter i estimere genetiske relativ risiko, og er kraftigere for å detektere gen-miljø interaksjoner og kontroller for potensielle konfunderende fra befolkningen lagdeling. Og til slutt, gjorde vi ikke observere statistisk signifikant sammenheng mellom disse vanlige
SMAD7
SNPs og CRC risiko i klinikken baserte familier, muligens på grunn av den begrensede utvalgsstørrelsen i klinikken-baserte datasett. Alternativt genetisk predisposisjon i flere tilfeller kan klinikkbaserte familier i stor grad skyldes andre ennå-å-være-identifiserte genetiske variasjoner med sterkere effekter.
I sammendraget, ved hjelp av data fra tykktarmskreft Family Regi vi bekreftet sammenhengen mellom
SMAD7 Hotell og CRC funnet i GWAS. Videre studier er nødvendig for å bekrefte våre resultater stratifisert etter demografiske faktorer og tumor egenskaper og å belyse de relevante biologiske mekanismer. Med den økende epidemiologiske bevis knytter
SMAD7
til CRC mottakelighet, studier er nødvendig for å undersøke mulige biologiske mekanismer som
SMAD7
bidrar til utvikling av CRC.
Takk
innholdet i dette manuskriptet ikke nødvendigvis gjenspeiler synspunktene eller retningslinjer fra National Cancer Institute eller noen av de samarbeidende sentre i Colon Cancer Family Registeret, heller ikke omtale av handelsnavn, kommersielle produkter, eller organisasjoner innebærer godkjennelse av den amerikanske regjeringen eller tykktarmskreft Family Registeret. Vi takker for datainnsamling og ledergruppe og alle personene som deltok i Colon Cancer Family Registeret.
