Abstract
Bakgrunn
Anti-epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) monoklonale antistoffer (MoAb) cetuximab og panitumumab har dukket opp som et effektivt målrettet terapi i behandling av kreftpasienter, men totale forekomsten og risikoen for fatale bivirkninger (Faes) forbundet med disse midlene er fortsatt uklart.
Metoder
Databaser fra PubMed, Web of Science og abstracts presentert på ASCO møte opp til 31 mai 2013 ble søkt å identifisere relevante studier. Kvalifiserte studier inkludert prospektive randomiserte kontrollerte studier som evaluerte MoAb i kreftpasienter med tilstrekkelige data på Faes. Statistiske analyser ble utført for å beregne sammendraget forekomst, odds ratio og 95% konfidensintervall (
CI
e) ved hjelp av enten tilfeldige effekter eller fast effekt modeller i henhold til heterogenitet av inkluderte studier.
resultatene
totalt 14,776 pasienter med en rekke forskjellige faste tumorer fra 21 kliniske studier ble inkludert i analysen. Den totale forekomsten av MoAb forbundet Faes var 1,7% (95% KI: 1,1-2,5%), og forekomsten av cetuximab relaterte Faes var høyere enn for panitumumab (2,0% versus 0,9%). Sammenlignet med kontrollene, ble bruken av MoAbs forbundet med en betydelig øket risiko for Faes, med en OR av 1,37 (95% CI: 1,04 til 1,81,
p
= 0,024). Undergruppeanalyse basert på EGFR-MoAb medikamenter, fase av forsøk og tumortyper viste en tendens til å øke risikoen for Faes, men risikoen økte ikke i brystkreft, kreft i spiserøret og fase II-studier.
Konklusjoner
Med presentere bevis, bruk av EGFR-MoAb er assosiert med økt risiko for Faes hos pasienter med langtkomne solide tumorer.
Citation: Li X, Shan B-E, Wang J, Xing L-P, Guo X-J, Zhang Y-H, et al. (2013) Forekomst og risikoen for behandlingsrelatert dødelighet med Anti-epidermal vekstfaktor reseptor monoklonalt antistoff hos kreftpasienter: En meta-analyse av 21 randomiserte kontrollerte studier. PLoS ONE 8 (11): e81897. doi: 10,1371 /journal.pone.0081897
Redaktør: Alan Landay, Rush University, USA
mottatt: 27 juli 2013; Godkjent: 14 oktober 2013; Publisert: 28.11.2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (81202037). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
epidermal vekstfaktorreseptorer (EGFR) er en stor familie av reseptor tyrosinkinaser som er overuttrykt i mange typer kreft [1], inkludert bryst [2], lunge [3,4], øsofageal [5] og hode og nakke [6]. EGFR og dens familie er de viktigste bidragsytere til en kompleks signalkaskade som modulerer proliferasjon, anti-apoptose, differensiering, adhesjon, migrasjon og overlevelse av kreftceller [7]. På grunn av deres flerdimensjonal rolle i utviklingen av kreft, EGFR og dens familie har dukket opp som attraktive kandidater for anticancerterapi. For tiden er det to klasser av anti-EGFR midler: de monoklonale antistoffer (cetuximab, panitumumabs) og små-molekyl tyrosinkinasehemmere (gefitinib, erlotinib). Cetuximab (C) er et kimært monoklonalt antistoff (MoAb) som binder til EGFR og blokkerer EGFR-signaleringskaskade, og dermed hemme veksten av svulsten [8]. Panitumumabs (P) er et anti-EGFR MoAb som i likhet med C, bindes til EGFR for å forhindre ligandbinding og hemmer den påfølgende aktivering av nøkkel nedstrøms signalmolekyler involvert i tumordannelse [9]. Erlotinib og gefitinib er oral små molekyler er utformet for selektivt å hemme fosforylering av EGFR kinase intracellulære domene [10,11]. I tillegg har disse fire stoffene vist kliniske fordeler i behandling av mange typer kreft og er godkjent for bruk i kreftbehandling av USA Food and Drug Administration (FDA) [10-13].
fatale bivirkninger (Fåes) er definert som dødsfall som vanligvis er sekundær til bruken av det farmasøytiske middel [14]. Pasienter med kreft kan være en økt risiko på grunn av den progressive natur malignitet samt bivirkninger (AES) profiler av kjemoterapeutika. Som et resultat, å bestemme forekomsten og risikoen for medikamenter relatert Faes er viktig for nøye overvåking og planlegging av hensiktsmessige strategier for å begrense deres effekter. En tidligere meta-analyse omfatter totalt 13,827 pasienter med ulike avanserte solide tumorer fra 22 fase III randomiserte kontrollerte studier finner at den totale forekomsten av EGFR-TKI (gefitinib og erlotinib) relatert Faes er 1,9% (95% CI: 01.02 til 02.09%) , og bruk av EGFR-TKI øker ikke risikoen for Faes med en RR på 0,99 (95% KI: 0,70 til 1,41,
p
= 0,97) [15]. Imidlertid er risikoen for Faes forbundet med EGFR-MoAb har ikke vært godt bestemt. Selv en fersk meta-analyse viser at cetuximab ikke i betydelig grad øke risikoen for Faes i kolorektal kreft (OR, 1.41; 95% CI, 0,99 til 2,03) [16], denne meta-analysen er begrenset til bare ni studier som undersøker cetuximab- relaterte Faes i tykk- og endetarmskreft,. I tillegg forekomst og risiko for Faes forbundet med panitumumab, en nylig godkjente anti-EGFR MoAb, er ikke vurdert. Her gjennomfører vi denne meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier for å bestemme forekomst og risiko for Faes knyttet til klinisk bruk av EGFR-MoAb cetuximab og panitumumab.
Materialer og metoder
Datakilde
Studien ble utført i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) Vern [17,18]. Vi søkte på Pubmed (data fra 1966 til mai 2013), EMBASE (data fra 1980 til mai 2013), og Cochrane bibliotekdatabaser (opp til mai 2013) for relevante studier. Søket ble utført ved hjelp av søkeord «cetuximab», «C-255», «Erbitux», «panitumumab», «Vectibix», «tilfeldig», «kreft» og var begrenset til humane studier og prospektive randomiserte kontrollerte kliniske studier publisert på engelsk. Abstracts presentert på den årlige møtene i American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society of Medical Oncology (ESMO) (2001-2013) ble også søkt manuelt med de samme søkeordene for å identifisere relevante kliniske studier; I tillegg har vi søkte den kliniske studien registrering nettsted (https://www.ClinicalTrials.gov) for å få informasjon om den registrerte randomiserte kontrollerte forsøk (RCT); imidlertid bare studier publisert i fagfellevurderte publikasjoner, i sin helhet manuskript form, ble inkludert. Hver publikasjon ble anmeldt og i tilfeller av dobbeltpublisering bare den mest komplette, nyere og oppdatert rapport fra den kliniske studien ble inkludert i meta-analysen
Study utvalg
Målet med denne studien var å bestemme forekomsten av EGFR-MoAb forbundet Faes og etablere sammenhengen mellom behandling med EGFR-MoAb og risikoen for Faes. Dermed ble fase I-studier utelatt på grunn av flere dosenivå og begrensede utvalgsstørrelser. Kliniske studier som oppfylte følgende kriterier ble inkludert i meta-analyse: (1) prospektive randomiserte kontrollerte II og III studier av pasienter med kreft; (2) deltakere tilordnet behandling med godkjente EGFR-MoAb cetuximab og panitumumabs (alene eller i kombinasjon); og (3) tilgjengelige data om Faes.
Data utvinning og kliniske endepunkter
Data ekstraksjon ble utført uavhengig av to etterforskere (L.X. og W.Z.Y.), og eventuelle avvik mellom anmelderne ble løst ved konsensus. For hver studie ble følgende informasjon hentet: forfatternavn, utgivelsesår, trial fase, antall deltakere inkludert, behandlingsarmer, antall pasienter i behandlings- og kontrollgrupper når det er tilgjengelige underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighet, median progresjonsfri overlevelse, ugunstige utfall av interesse (fatale bivirkninger), navn og dosering av EGFR-MoAb og doseringsplaner som brukes. Det primære endepunktet for analysen var behandlingsrelatert, ikke-sykdomsrelaterte, fatale bivirkninger. Bivirkninger ble definert som per versjoner to eller tre av National Cancer Institute er felles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) kriterier [19]. Begge versjonene er like i å definere fatale bivirkninger som karakteren fem, men versjon tre krever henvisning til spesifikke bivirkninger mens versjon to ikke har slike krav. Vi ekskluderte hendelser som ble rapportert som relatert til sykdomsutvikling, men inkludert alle hendelser med uspesifisert henvisning og inkludert hendelser uavhengig av henvisning til behandling, forutsatt at de ikke var i slekt med sykdomsprogresjon.
Statistisk analyse.
Vi hentet antallet pasienter som opplever en Faes og det totale antallet pasienter som behandles med studiemedisin for å beregne forekomsten. For studier med en kontrollgruppe i samme rettssaken, vi også beregnet og sammenlignet odds ratio (OR) for Faes. Vi brukte Peto metode for å beregne ORS og 95% konfidensintervall (CIS) fordi denne metoden gir best CI dekning og er mer kraftig og relativt mindre partisk enn fast eller tilfeldig effekt-analyse når du arbeider med lave arrangement priser [20]. For å vurdere stabiliteten av resultatene, ble sensitivitetsanalyse utført ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. I tillegg til å teste om effektstørrelser ble moderert av forskjeller i lengden på behandling, har vi utført meta-regresjon med forskjell i median lengde eksperimentelle behandlinger (uttrykt i uker) som prediktor og odds ratio som avhengig variabel. Mellom-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-baserte Q test og jeg
2 statistikk [21]. Den tilfeldig effekt modellen ble brukt i nærvær av heterogenitet, og fast effekt-modell i sitt fravær. Vi gjennomførte også følgende forhåndsdefinerte subgruppeanalyser: forskjellige EGFR-MoAb, fase av utprøving og krefttyper. I tillegg har vi beregnet ORS for hver studie ved hjelp av en empirisk kontinuitet korreksjon i alle studier med nuller for å undersøke følsomheten og stabilitet i våre resultater. Vi har lagt kc = R /R + Ω til hver kontrollgruppe celle og kt = Ω /R + Ω til behandling arm celler. «R» ble beregnet som gruppen forholdet ubalanse og Ω som antatt samlet odds ratio (Mantel-Haenszel metode) i studiene uten null hendelser i begge armene [20]. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [22,23]. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-analytiker programvareversjon 4.16.12 (Tufts University).
Resultater
Vårt søk ga 913 publikasjoner som beskriver bruk av cetuximab og panitumumab, og 21 randomiserte kontrollerte studier ble til slutt inkludert i meta-analysen. Utvelgelsesprosessen er oppsummert i figur 1. I alt ble 14,776 pasienter undersøkt i disse studiene, og de hadde en rekke kreftformer: tykktarmskreft (elleve forsøk) [24-34], ikke-småcellet lungekreft (fem studier) [35-39], hode og nakke kreft (to studier) [40,41], spiserør karsinom (en studie) [42], bukspyttkjertelkreft (en studie) [43] og brystkreft (en studie) [44]. Utvalgsstørrelsen var i området fra 62 til 2686 pasienter, med fjorten forsøk inkludert 400 pasienter hver. Ifølge inklusjonskriteriene for hvert forsøk ble pasientene pålagt å ha en tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon. Median alder av deltagerne var i størrelsesorden 52-66 år (noen studier bare rapportert gjennomsnittsalderen). Tabell 1 rapporterer studien og pasientkarakteristika for de inkluderte studiene.
Histologi
Forfattere /år /fase
Pasienter tatt
Behandling Arm
Median alder (år)
Median behandlingsvarighet (uker)
Median PFS /TTP ( måneder)
Median OS (måneder)
No. for analyse
No. av Faes
CRCVan Cutsem E. et al /2007 /III463P + BSC62NR8weeksNR2290BSC63NR7.3 weeksNR2340Sobreo AF et al /2008 /III1298C + CPT-116114410.76385CPT-116213.12.6106292Bokemeyer C. et al /2009 /III341C + FOLFOX-46224 7.2NR1709FOLFOX -460NR7.2NR1685Hecht JR et al /2009 /IIIB1053P +L-OHP+Bev61NR1019.44075L-OHP+Bev62NR11.424.53970P+Bev+CPT-1160NR10.120.71112Bev+CPT-1159NR11.720.51130Van Cutsem E. et al /2009 /III1217C + FOLFIRI6125 8.919.960025FOLFIRI6126 818.660224Tol J et al /2009 /III755C + kapecitabin + L-OHP + Bev62249.419.436610Capecitabine + L-OHP + Bev622810.820.33667Maughan T.S. et al /2011 /III1630C + chemotherapy63NR8.6178159chemotherapy63NR8.617.981510Alberts S.R. et al /2012 /III2686C + mFOLFOX6NRNRNRNR13498mFOLFOX6NRNRNRNR13373Saltz L. et al /2012 /III247C + Bev + FOLFOX63.2248.319.51236Bev + FOLFOX61.2NR1121.31244Douillard J.Y. et al /2010 /III1183P + FOLFOX4NRNR9.623.95396FOLFOX4NRNR8.619.75455Peeters M. et al /2010 /III1186P + FOLFIRINRNR5.914.55392FOLFIRINRNR3.912.55404NSCLCButts CA. et al /2007 /II131C + GEM + platinum6615.1 5.0911.99650GEM + platinum6413.0 4.219.26660Lienbaum R. et al /2009 /II /64C + PTXNR163.4NR301bortezomib + PTXNR81.9NR291Pirker R.et al /2009 /III1125C + chemotherapy5918NR11.354815chemotherapy6014NR10 .156210Lynch TJ et al /2010 /III676C + chemotherapy6413 4.49.693250chemotherapy65124.248.383202Govindan R. et al /20110 /II101C + kjemoradioterapi 66NRNRNR533chemoradiotherapy65NRNRNR502head og nakke cancerBonner JAet al /2006 /III424C + radiotherapy568 24.4492080radiotherapy58NR14.929.32120vermorken JB et al /2008 /III442C + chemotherapy56185.610.121910 chemotherapy57153.37.42157esophagus carcinomaLorenzen S. et al /2009 /II62C + 5-FU + DDP61165.99.53205-FU + DDP62123.65.5301pancreatic kreft Philip AP et al /2010 /III745C + GEM64.3NR3.46.33613GEM63.7NR35.93550MBCBaselga J. et al /2013 /II181C + DDP5313.6 3.712.91140DDP5213.1 1.59.4570Table 1. Baseline karakteristikker av de 21 studiene som inngår i meta-analyse (
n
= 14,776)
Forkortelser:. PFS , progresjonsfri overlevelse; OS, total overlevelse; CRC, tykktarmskreft; NSCLC, ikke-små-celle lunge karsinom; MBC, metastatisk brystkreft; Faes: fatale bivirkninger; C, cetuximab; P, panitumumab; GEM, gemcitabin; BSC, best støtte omsorg; L-OHP, oksaliplatin; CPT-11, irinotekan; DDP, cisplatin; Bev, bevacizumab; 5-FU, 5-fluorouracil; NR, ikke rapportert. CSV Last ned CSV
Forekomst av Faes
For forekomsten av Faes, alle MoAb behandlingsarmer ble inkludert, som representerer til sammen 7841 pasienter. Ved å bruke en tilfeldig effekt modell (heterogenitet test:
Jeg
2 = 75%;
p
0,001) var forekomsten av Faes grunn MoAb var fast bestemt på å være 1,7 % (95% KI: 1,1-2,5%). Den høyeste forekomsten ble observert i en fase II studie av cetuximab i ikke-småcellet lungekreft [39], med en kombinert insidens på 5,7% (95% KI: 1,8 til 16,1%). Ingen Faes ble observert i seks studier [24,35,38,40,42,44]: Når stratifisert ved hver MoAb var forekomsten 2,0% (95% CI: 01.03 til 03.02%) for cetuximab, 0,9% (95% KI: 0,5 til 1,7%) for panitumumab (figur 2). Forekomsten av Faes forbundet med cetuximab var høyere enn for panitumumab (2,0% versus 0,9%,
p
= 0,007). Imidlertid bør det bemerkes at noen studier med uvanlig brede konfidensintervall av cetuximab relaterte Faes ble også tatt for analyse [35,36,39,42], noe som kan tyde på mindre presise resultater. Etter unntatt der studier ble observert lik forekomst av cetuximab relatert Faes (1,9%, 95% KI: 1,1 til 3,0%).
Odds ratio på Faes
For å undersøke den spesifikke bidrag av MoAb til utviklingen av Faes og utelukke påvirkning av faktorer som jaktliggende malignitet, og andre terapeutiske intervensjoner, vi bestemmes derfor sannsynlighetsforholdet (OR) av MoAbs forbundet Faes. De samlede resultater viste at anvendelse av MoAbs i betydelig grad øke risikoen for å utvikle Faes med (Peto OR 1,37, 95% CI: 1,04 til 1,81,
p
= 0,024, figur 3) ved hjelp av en fast-effekt modell (
jeg
2 = 0%,
p
= 0,84). Som noen inkluderte studiene hadde en stor variasjon i konfidensintervall, som kan redusere presisjonen av kombinerte resultater, og dermed gjorde vi sensitivitetsanalyse for å undersøke stabiliteten og påliteligheten av de samlede ORS ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. Resultatene indikerte at betydningen estimatet av sammenslåtte ORS ikke ble signifikant påvirket ved å utelate en hvilken som helst annen enkelt studie med unntak av den utført av Hecht J.R. [27] (figur 4) prøveperioden. Vi utførte en meta-regresjonsanalyse for å teste om den OR av Faes varierte som funksjon av forskjell i behandlingsvarighet på MoAb. Siden i 8 studier data om behandlingsvarighet MoAb ble ikke rapportert, ble 13 av 21 studier inkludert i analysen. Resultatet viste at det ikke var noen signifikant sammenheng mellom odds ratio og behandlingsvarighet på MoAb (β = 0,25;
p
= 0,798). I tillegg undergruppen analyse fant at bruk av cetuximab (OR 1,34, 95% KI: 1,00 til 1,80,
p
= 0,052) og panitumumab (OR 1,66, 95% KI: 0,75 til 3,71;
p
= 0,214) var assosiert med en ikke-signifikant økt risiko for Faes. Deretter utforsket vi risikoen for Faes blant tumortyper, og en ikke-signifikant økt risiko for Faes er observert i CRC, NSCLC, hode og nakkekreft, og kreft i bukspyttkjertelen, mens risikoen for Fåes ikke økte i metastatisk brystkreft og spiserør karsinom. I tillegg ble det høyeste OR av Faes observert i bukspyttkjertelen kreftpasienter med eller 6,94 (95% KI, 0,36 til 134,87,
p
= 0,731). Av notatet, var konfidensintervallet uvanlig bred indikerer lav presisjon. Interessant, var det en betydelig økt risiko for Faes i fase III-studier (OR 1,40, 95% KI: 1,05-1,85,
p
= 0,021), men risikoen økte ikke i fase II-studier (OR 0,95 , 95% KI: 0,23 til 3,87,
p
= 0,939) (tabell 2).
grupper
Studies, n
Fatale bivirkninger, No./Total No.
Insidensrater (95% CI),%
OR (95% KI)
Statistisk modell
P
verdi
EGFR-MoAb
Kontroll
Totalt 21119/784187 /77751.7 (1.1-2.5) 1,37 (1.04-1.81) Faste 0.024Tumor typer CRC1187 /588664 /58791,6 (0.9-2.7) 1,37 (0.99-1.89) Fast 0.058NSCLC 519/102115 /10272,5 (1.1-5.6) 1,28 (0.65- 2.53) Fast 0.457Head og halskreft 210/4277 /4271,4 (0.1-20.5) 1,42 (0.54-3.73) Fast 0.482EGFR-MoAb Cetuximab 17104/601678 /59372,0 (01.03 til 03.02) 1,34 (1,00 til 1,80) Fast 0.052Panitumumab 415 /18259/18380.9 (0.5-1.7) 1,66 (0.75-3.71) Fixed0.214Phases forsøk fase II54 /2944 /2322,8 (01.01 til 06.07) 0,95 (0,23 til 3,87) Fast 0.939Phase III16115 /754783 /75431,6 (1,0-2,5) 1,40 (1,05-1,85) Fast 0.021Table 2. Forekomst og relativ risiko for Faes med EGFR-MoAb henhold til tumortyper, EGFR-MoAb og faser av prøvelser
Forkortelser. NSCLC, ikke-småcellet lungekreft; CRC, tykktarmskreft; OR, odds ratio. CSV Last ned CSV
Følsomhetsanalyse
Sensitivitetsanalyser ved hjelp av en empirisk kontinuitet korreksjon [20] (fast Mantel-Haenszel OR: 1,37, 95% KI: 1,04 til 1,80), med en kontinuitet på 0,5 korreksjon (fast mantel-Haenszel OR: 1,38, 95% KI: 1,04 til 1,82), eller uten kontinuitet korreksjon (fast mantel-Haenszel OR: 1,35, 95% KI: 1,03 til 1,77) viste resultater som ligner på de av den primære analysen (tabell 3 ).
Følsomhetsanalyse
Statistiske modell
OR (95% CI)
Empirisk kontinuitet correctionFixed (MH) 1,37 (1,04 til 1,80) Ingen kontinuitet korreksjon Fixed (MH) 1,35 (1,03 til 1,77) En kontinuitet korreksjon av 0.5Fixed (MH) 1,38 (1,04 til 1,82) Tabell 3. Sensitivitetsanalyser analyser~~POS=HEADCOMP for utfallet av Faes
forkortelse. CI, konfidensintervall; MH, Mantel-Haenszel test. CSV Last ned CSV
publiseringsskjevheter
Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget for OR av Faes i denne studien ved enten Begg eller Egger test (OR av Faes: Begg test
p
= 0,343; Egger test
p
= 0,071).
Diskusjoner
Denne meta-analysen gir en helhetlig vurdering av risiko for Faes forbundet med EGFR-MoAb. Totalt 14,776 pasienter som fikk enten MoAb eller ikke-MoAb regimer identifisert fra 21 kliniske studier. Våre samlede resultater indikerer at den totale forekomsten av Faes er 1,7% (95% KI: 1,1-2,5%). Sub-gruppe Analysen viser at forekomsten av cetuximab relaterte Fåes er høyere enn den for panitumumabs (2,0% mot 0,9%). For som foreslår vi to mulige forklaringer: 1) forskjeller i fordelingen av tumortyper: i vår studie, er panitumumab bare brukes i tykktarmskreft, mens cetuximab har vært brukt i mange andre krefttyper, inkludert CRC, NSCLC, eller hode og nakke kreft ; 2) relativt små pasienter får panitumumabs terapi, og dermed evnen til å detektere forekomsten av Faes er lav. I tillegg viser vi også at det er en liten, men signifikant økt risiko for død med midlene, sammenlignet med kontroller, og sensitivitetsanalyse ved hjelp av ulike statistiske modeller også bekrefte våre samlede resultater.
Vi utfører subgruppe analyse for å utforske de potensielle risikofaktorer for Faes. Vår studie finner at bruk av cetuximab og panitumumabs er assosiert med en ikke-signifikant økt risiko for Faes. Deretter undersøker vi risikoen for Faes blant tumortyper, og en ikke-signifikant økt risiko for Faes er også observert i CRC, NSCLC, hode og nakkekreft, og kreft i bukspyttkjertelen, mens risikoen for Fåes ikke øker i metastatisk brystkreft og øsofagus karsinom. Interessant er det en betydelig økt risiko for Faes i fase III-studier (OR 1,40, 95% KI: 1,05-1,85,
p
= 0,021), men risikoen øker ikke i fase II-studier (OR 0,95 , 95% KI: 0,23 til 3,87,
p
= 0,939). Det er flere mulige forklaringer på disse funnene: lite antall registrerte hendelser; underrapportering av sjeldne bivirkninger i kliniske studier (bare 18% av inkluderte studiene rapporterte Faes forbundet med EGFR-MoAb); det faktum at kliniske studier er vanligvis ikke laget spesielt for å ta giftige hendelser; og det lille antall forsøk i andre tumortyper inkludert. I tillegg indikerer den meta-regresjon at det er ingen signifikant sammenheng mellom risikoen for Faes og behandlingsvarighet av MoAbs (β = 0,25;
p
= 0,798). Basert på våre resultater, kan vi konkludere med at bruk av EGFR-MoAb er forbundet med en betydelig økt risiko for å utvikle Faes i kreftpasienter, og risikoen for Faes er ikke forbundet med behandlingsvarighet på MoAb terapi.
Vår meta-analyse har noen begrensninger. For det første er dette en meta-analyse basert på publiserte data, og konfunderende variabler på pasientnivå, for eksempel komorbiditet, samtidig medisinering, bestemt alder og tidligere behandlinger, kunne ikke bli innlemmet i analysen. En annen begrensning var at alle de inkluderte studiene ble utført på pasienter med adekvat organfunksjon ved studiestart, noe som tyder på at forekomsten av Faes kan være høyere i vanlig praksis. Også den prosessen som individuelle klinikere i studier fastslått om en pasients død var et resultat av en studie narkotika, kreft progresjon eller andre urelaterte årsaker gjennomført noen subjektivitet og var en potensiell kilde til skjevhet. I tillegg ulike behandlingsstrategi, varighet, og regimer bidratt til å øke den kliniske heterogenitet av meta-analyse, som gjorde tolkningen av meta-analysen mer problematisk, selv om vi utførte subgruppeanalyse og sensitivitetsanalyse. Og det er mulig at samtidig bruk av andre legemidler (for eksempel kombinasjonen av cetuximab og bevacizumab) i noen av studiene kan ha bidratt til en høyere risiko for Faes.
I konklusjonen, bruk av EGFR -MoAbs behandling er assosiert med en liten, men signifikant økning i risikoen for fatale legemiddelrelaterte hendelser. Til tross for disse funnene, både cetuximab og panitumumab dra den generelle befolkningen av pasienter med klare FDA-godkjente indikasjoner. Som denne klassen legemidler får større klinisk bruk, bør klinikere være klar over risikoen forbundet med bruken, og bør følge nøye og hensiktsmessig bruk strategier for å forbedre pasientens utfall.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081897.s001 plakater (DOC)
