Abstract
Sikt
For å evaluere effekt og sikkerhet av bevacizumab i adjuvant kreftbehandling innstilling innen annen undergruppe av pasienter
Metoder og amp.; Design /Resultater
PubMed, EMBASE, Cochrane og kliniske trials.gov databaser ble søkt for engelskspråklige studier av randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet bevacizumab og adjuvant behandling med adjuvant behandling alene publisert fra januar 1966-7
th kan 2014. Progresjon overlevelse, total overlevelse, total responsrate, sikkerhet og livskvalitet ble analysert ved hjelp av randomisert eller faste-effekter modeller i henhold til PRISMA retningslinjer. Vi har innhentet data fra 44 randomiserte kontrollerte studier (30,828 pasienter). Kombinere bevacizumab med ulike adjuvant behandling resulterte i betydelig forbedring av progresjonsfri overlevelse (log hazard ratio, 0,87; 95% konfidensintervall (CI), 0,84 til 0,89), total overlevelse (log hazard ratio, 0,96; 95% CI, 0,94 til 0,98 ) og total responsrate (relativ risiko, 1,46; 95% KI: 1,33 til 1,59) sammenlignet med adjuvant behandling alene alle undersøkte krefttyper. I subgruppeanalyser, var det ingen interaksjoner av bevacizumab med baseline på progresjonsfri overlevelse og total overlevelse, mens total responsrate var påvirket av tumortype og bevacizumab dose (p-verdi: 0,02). Selv om bevacizumab bruk resulterte i flere forventede bivirkninger bortsett anemi og trøtthet, ble det ikke forbundet med en betydelig nedgang i livskvalitet. Det var en trend mot en høyere risiko for flere bivirkninger hos pasienter behandlet med høydose bevacizumab sammenlignet med lavdose f.eks alle klasse proteinuri (9,24; 95% KI: 6,60 til 12,94 vs. 2,64; 95% KI: 1,29 til 5,40)
Konklusjoner
Kombinere bevacizumab med ulike adjuvant behandling gir en overlevelsesgevinst på tvers. alle viktige undergrupper av pasienter, blant annet ved tumor type, type adjuvant behandling, og varighet og dose av bevacizumab terapi. Selv om bevacizumab var assosiert med økt risiko for enkelte bivirkninger som høyt blodtrykk og blødning, ble anemi og trøtthet forbedret med tillegg av bevacizumab
Citation. Ahmadizar F, Onland-Moret NC, de Boer A, Liu G, Maitland-van der Zee AH (2015) Effekt og sikkerhetsvurdering av Tilsetting av Bevacizumab til adjuvant behandling agenter i kreftpasienter: en systematisk oversikt og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier. PLoS ONE 10 (9): e0136324. doi: 10,1371 /journal.pone.0136324
Redaktør: Amir Abdollahi, tysk Cancer Research Center (DKFZ), GERMANY
mottatt: 8 april 2015; Godkjent: 02.08.2015; Publisert: 02.09.2015
Copyright: © 2015 Ahmadizar et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Bevacizumab (BV), en humanisert rekombinant monoklonalt antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), ble godkjent av US food and Drug Administration (FDA) på markedet basert på dens effektivitet i metastatisk kreft. Bevacizumab binder spesifikt til VEGF-A protein, og dermed hemme prosessen med angiogenese.
Mange randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) og flere meta-analyser på effekt og sikkerhet av BV i ulike tumortyper har blitt publisert. Fra disse studiene, mens BV lagt til kjemoterapi bedret progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS), var det ingen signifikant påvirkning på livskvalitet (livskvalitet), men det var økt risiko for alvorlige bivirkninger (ADR). Det var uenighet om dose-effekt relasjoner for BV og ADR: mens noen studier funnet økt risiko for forekomst av enkelte bivirkninger f.eks alle grade hypertensjon (RR: 7,5, 95% KI: 4,2 til 13,4 vs. RR: 3,0, 95% KI: 02.02 til 04.02), og høy grad av blødning (RR: 3,02, 95% KI: 1,85 til 4,95 vs. RR : 1.27,95% KI: 0,95 til 1,7) [1,2] for høydose BV sammenlignet med lavdose, mens en fersk sikkerhets meta-analyse av 13 heterogene studier gjorde ikke [3]. Men å definere hvilke av noen nytte mer eller mindre fra BV har ikke blitt grundig undersøkt. Derfor, og fordi det har vært nye RCT publisert etter den siste publiserte meta-analyse [4], gjennomførte vi en stor meta-analyse for å undersøke prediktive faktorer for BV effekt og sikkerhet ved å utføre en rekke undergruppe, meta-regresjon og sensitivitetsanalyser . I tillegg har vi systematisk vurdert heterogenitet og publikasjonsskjevhet.
Metoder
Datakilde
Alle publiserte randomiserte kontrollerte studier på effekt og sikkerhet av BV i ulike krefttyper ble samlet ved å gjennomføre litteratursøk ved hjelp av PubMed, EMBASE, Cochrane og klinisk trials.gov database med søkeordene som vises i S1 tabell (se vedlegg). Videre har vi søkte sammendrag og virtuelle møte presentasjoner fra nettsidene til American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), Federation of European Cancer Societies (FEC) og San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) for å identifisere relevante randomiserte kontrollerte studier. Ytterligere informasjon ble hentet gjennom et manuelt søk referanser fra siste meta-analyser og relevante publiserte studier.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
All fase 2 eller 3 RCT ble inkludert i vår studie hvis det var en direkte sammenligning mellom BV i kombinasjon med adjuvant terapi og adjuvant behandling alene tilgjengelig (eksperimentell arm: BV pluss adjuvant behandling agenten (e), kontroll arm: adjuvant behandling med eller uten placebo) hos pasienter med metastatisk kreft. Kun publikasjoner i engelsk språk og fra januar 1966-7
th av mai 2014 ble vurdert. Forsøk i pediatriske populasjoner og studier der BV ble brukt til behandling av macula retinopati og hjernesvulster ble ekskludert fra denne meta-analysen på grunn av ulike utfallet målinger. To etterforskere (FA og ADB) uavhengig anvendt inklusjons- og eksklusjonskriterier for å velge de aktuelle studiene.
Data utvinning og kliniske endepunkter
Data ekstraksjon ble gjennomført i samsvar med det foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) veiledning (S1 PRISMA Sjekkliste) [5]. De kliniske endepunktene som brukes for denne studien var PFS, definert som tiden fra tilfeldige oppdrag å først rapportert progresjon eller total mortalitet i fravær av tidligere dokumentert tumorprogresjon, OS, definert som tiden fra tilfeldige oppdrag til døden som kan være uavhengig av årsak, sensurere pasienter som hadde live på dato siste besøk, total responsrate (ORR), definert som summen av delvis og total responsrate (i henhold til de Response evalueringskriterier i solide svulster) [6], ADR ble gradert i henhold til Common Toxicity Criteria versjon 3 (https://ctep.cancer.gov) og livskvalitet vurdert ved baseline og under oppfølgingstiden inntil sykdomsprogresjon.
Hazard ratio (HRS) for PFS og OS , median PFS (mPFS) og median OS (MOS), antall pasienter med ORR og antall bivirkningene (ADR) ble hentet fra avisene. Videre førsteforfatter, årstall, trial design egenskaper (studiefasen, resultatmål, tumortype, terapi regime for hver arm, dose av behandlingen, median tid på oppfølging, median varighet av BV terapi og tidspunkter for respons vurdering), pasientkarakteristika (median alder og antall pasienter evaluert for effekt og sikkerhet i hver arm) ble hentet. Ved manglende data for HR som et punktestimat i studiene ble forfatterne kontaktet via e-post for å gi nødvendig informasjon.
Risiko for skjevhet vurdering
kvalitetsvurdering av publikasjonene inkludert ble utført uavhengig av tre etterforskere ved hjelp av Cochrane Collaboration verktøy (https://handbook.cochrane.org/chapter_8/8_assessing_risk_of_bias_in_included_studies.htm). Dette betyr at forsøkene ble vurdert for domenene i tilfeldig rekkefølge generasjon, skjuling av allokering, blinding av deltakere og personell, blinding av primære utfall (PFS, OS, ORR) vurdering, blinding av sekundære utfall (sikkerhet og livskvalitet) vurdering, ufullstendig PFS, OS og Orr data, ufullstendige sikkerhetsdata, selektiv rapportering og andre biases. I tilfelle av uenighet mellom etterforskere for å vurdere kvaliteten på hvert forsøk enighet ble nådd. Når det var ikke nok informasjon til å tillate evaluering av kvaliteten det ble vurdert som uklar (usikker risiko for bias).
Dataanalyse
Totalt samlede estimater, sammen med 95% konfidensintervall (CI ) av PFS, OS, ORR og sikkerhets resultater ble oppnådd ved hjelp av enten en fast effekt-modell eller i tilfelle av heterogenitet, en tilfeldig effekt-modell. Relativ risiko (RR) og 95% CI’er ble beregnet til å vurdere ORR og sikkerhet av BV sammenlignet med kontrollgruppen. Subgruppeanalyser å identifisere den samlede effekten av pasient og prøve kjennetegn på BV effekt ble utført for følgende egenskaper: forskjellige krefttyper, BV dose (høy dose (5 mg /kg ukentlig) og lav dose (2,5 mg /kg ukentlig) ), typer adjuvant behandling (platina (cisplatin, karboplatin eller oksaliplatin) og taxaner (paclitaxel eller docetaxel) versus ikke-platina (non-platina og nontaxane basert)), alder på deltakere (50-55, 56-60, 61-66, 66 år gammel), median varighet av oppfølging (6-12, 13-24, 25-36, 37 måneder), median varighet av BV terapi ( 12, 12-24, 25-36, 37 uker) og tidspunkt for respons vurdering (6, 8-12, 24 uker). Disse undergrupper analyser ble utført for alle forsøkene kombinerte, tykktarmskreft, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og brystkreftpasienter separat. Tidsintervallet mellom MOS og mPFS ble målt som overlevelse post progresjon (SPP) i ulike krefttyper, inkludert tykktarmskreft, NSCLC, brystkreft og eggstokkreft. Valideringen av PFS som et surrogat endepunkt for OS i alle kombinerte studiene ble testet med Spearmans rang korrelasjon. Linearitet mellom logg timer med PFS og OS ble også vurdert i en lineær regresjonsmodell. Korrelasjonen mellom PFS og OS ble ytterligere undersøkt i subgruppeanalyser i forskjellige krefttyper, inkludert tykktarmskreft, NSCLC og brystkreft. Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av trakt plott og Egger test ble brukt for å måle noen asymmetri. Heterogenitet av studiene ble testet av jeg
2 mål på inkonsekvens med 25% tilsvarende lav heterogenitet, 50% moderat og 75% for høy. Hvis hetrogeniteter eksisterte, var en av de følgende teknikker som brukes til å forklare dem tilfeldig effekt-modeller for meta-analyse, subgruppeanalyser, eller meta-regresjonsanalyser. Meta-regresjon analyser ble også utført for BV dose, median alder av deltakerne, median varighet av oppfølging og median varighet av BV terapi. For å evaluere forholdet mellom BV doser og risiko for bivirkninger en subgruppe analyse ble utført. I tillegg ble sensitivitetsanalyse påført ved å utelate en studie på hver sin side og undersøkt innflytelsen av en enkelt studie på den totale meta-analyse anslaget [7] når det er nødvendig. Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av STATA 10 /SE (StataCorp 2007. Stata statistisk programvare. Slipp 10. College Station, TX: StataCorp LP).
Resultater
Søkeresultater
figur 1 viser et flytskjema for valg fremgangsmåten i forsøkene. Vårt litteratursøk ga 1,465 publiserte artikler om BV sikkerhet og effekt og etter påføring av inklusjons- og eksklusjonskriteriene totalt 44 randomiserte kontrollerte studier [8-11,11-19,19-28,29-51] ble valgt for metaanalyser ( fig 1)
Studie egenskaper
det som kjennetegner de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1. totalt 30,828 pasienter (BV, n = 16 266,. kontroll, n = 14562 ) fra 44 randomiserte kontrollerte studier ble inkludert i meta-analysen. De underliggende malignitet ble inkludert tykktarmskreft (13 studier), brystkreft (10 studier), NSCLC (7 studier), kreft i eggstokkene (4 studier), nyrecellekreft (2 studier), kreft i bukspyttkjertelen (2 studier), magekreft (1 studie), melanom kreft (en studie), prostatakreft (1 studie), mesothelioma kreft (en studie), livmorhalskreft (en studie) og follikulært lymfom (en studie). Fem studier evaluert BV i forskjellige våpen, enten forskjellige doser av BV [14,26,27,35] eller dens kombinasjon med ulike adjuvant behandling agenter [34] med en kontrollgruppe. Utvalgsstørrelsene varierte fra 23 til 2867 pasienter, med 24 studier inkludert mer enn 500 pasienter hver. I alle studiene ble pasientene randomisert til enten kontrollen eller BV gruppen. Eleven (25%) studiene var fase II og 33 (75%) var fase III studier. Trial behandlingsregimer varieres ved tumortyper og BV dose varierte 2,5 til 5 mg /kg ukentlig. Median alder for pasienter i alle studiene kombinert var nesten 59 år i begge gruppene. Alle studiene omfattet både mannlige og kvinnelige deltakere (unntatt studier av metastatisk brystkreft, eggstokkreft, prostatakreft og kreft i livmorhalsen) men resultatene ikke ble rapportert stratifisert etter kjønn.
Risiko for skjevhet vurdering i alle studier kombinert
randomisert behandling tildelings sekvenser ble generert på 44 randomiserte kontrollerte studier. Fjorten studier ble dobbelt blindet med placebo og aktiv behandling kontroller, 3-studier hadde placebo og aktiv behandling kontroller og resten av studiene hadde aktive behandlings kontroller. S2 Tabell innebærer risiko for skjevhet dommer for de 44 randomiserte kontrollerte studier. Ifølge vår metodevurdering, viste resultatene en lav risiko for bias i de fleste områder, bortsett fra for blindende på tvers av alle utfall; derfor den generelle kvaliteten på alle studiene kombinert var akseptabelt.
effektanalyser i alle studiene kombinert
Den metaanalyse av PFS var basert på 38 randomiserte kontrollerte studier (tabell 2). Kombinere BV med ulike adjuvant behandling resulterte i en 13% risiko reduksjon av PFS hendelser (log HR, 0,87; 95% CI, 0,84 til 0,89, jeg
2: 72,4%, tilfeldig effekt-modell) (fig 2) med høy heterogenitet knyttet til tykktarmskreft (i
2: 82,3%) og eggstokkreft (i
2: 92,8%) studier. PFS statistisk signifikant bedre hos pasienter for alle typer svulster, unntatt for pasienter med melanom, mesothelioma og livmorhalskreft. Ingen statistisk ble observert signifikante forskjeller mellom logger timer med PFS mellom de ulike krefttyper.
Den meta-analyse av OS var basert på 34 randomiserte kontrollerte studier. Legge BV forårsaket en 4% risikoreduksjon for OS hendelser sammenlignet med regimer uten BV (log HR, 0,96; 95% CI, 0,94 til 0,98, jeg
2: 22,2%, fast effekt-modell) (figur 3). Når du skal undersøke av type svulst, ble OS betydelig forbedret bare i tykktarmskreft, NSCLC, nyrekreft og føflekkreft kreft. Igjen resultatene viste ingen signifikant forskjell mellom logger timer med OS i ulike krefttyper.
Den meta-analyse RR av ORR forbundet med tillegg av BV på adjuvant terapi i 24 studiene var 1,46 (95 % KI: 1,33 til 1,59, jeg
2: 71,3%, tilfeldig effekt-modell) (figur 4). Høy heterogenitet ble observert i kolorektal kreft (jeg
2: 84,2%) studier. ORR var statistisk signifikant bedre hos alle krefttyper unntatt hos pasienter med melanom kreft. Videre ble den høyeste forbedring av ORR observert blant nyrekreftpasienter (RR 2,55; 95% KI, 1,81 til 3,61). Dette var statistisk signifikant forskjellig fra de andre krefttyper.
Effekt subgruppeanalyser
Som vist i tabell 3 og 4, gjorde pasient og prøve egenskaper ikke endre effekten av BV på PFS og OS. For spesifikke krefttyper, inkludert tykktarmskreft, NSCLC og brystkreft, de overordnede samlede estimater av logger timer med PFS (figurene A, B og C i S1 File) og OS (figur A, B og C i S2 File) og RR for Orr (figurene A, B og C i S3 File) som sammenligner BV og standard kjemoterapi er vist i skog tomter.
En statistisk signifikant forbedring i ORR ble funnet for 61-65 år gamle pasienter sammenlignet til de andre aldersgruppene i alle studiene kombinert (RR: 2,04, 95% CI: 1.67-2.49) og i kolorektal kreft studier (RR 2,64, 95% KI: 1,72 til 4,07). Den høyeste ORR ble observert i studier med en median behandlingsvarighet mellom 12-24 uker for kolorektal kreft (RR 2,64, 95% KI: 1,72 til 4,07). ORR var høyere i kolorektal kreft studier hvis responsen ble vurdert mellom 8-12 uker sammenlignet med 6 uker (RR: 2,59, 95% KI: 1,77 til 3,80 vs. RR: 1,13, 95% CI: 0.82-1.54). For det andre subgruppeanalyser, RR for Orr ikke statistisk signifikant forskjellig.
Survival post progresjon
SPP regnes i 7 kolorektal kreft studier var 10,6 måneder. I NSCLC (6 studier), brystkreft (4 studier) og eggstokkreft (3 studier) SPP tider var 9.2, 15.6 og 21.1 måneder, henholdsvis.
Vurderer forholdet mellom PFS og OS
resultatene viste en signifikant moderat sammenheng mellom PFS og OS på tvers av alle kombinerte studier (The Spearman korrelasjonskoeffisient (r) var 0,41, p-verdi: 0,01) (figur 5)
resultater av undergruppe. analyser viste at korrelasjonen mellom PFS og OS var sterkere i studier av metastatisk brystkreft (r: 0,57; p-verdi: 0,18) sammenlignet med metastatisk kolorektalcancer (r: 0,40; p-verdi: 0,24) og NSCLC (r: – 0,45, p-verdi: 0,31)
publiseringsskjevheter
trakten tomter ikke viser tegn på betydelig publikasjonsskjevhet for PFS og OS (p-verdier: 0,42, 0,69, henholdsvis).. Men for ORR, trakten tomten ut til å være asymmetrisk, og det var bevis for skjevhet med Egger (vektet regresjon) metode (P for skjevhet var 0,02). Det viste seg at små studier som produserer mer uttalte effekter manglet (figur 6)
Heterogenitet
Moderat heterogenitet ble observert for PFS (I
2: 72,4%). Og for ORR (i
2: 71,3%) på alle kombinerte studier (tabell 2). Vi ytterligere utforsket årsakene til heterogenitet i ulike krefttyper. PFS og ORR var mer heterogene når analyseres separat i kolorektal kreft studier (I
2: 82,3% og 84,2%, henholdsvis). Andre stratifisert subgruppeanalyser ble utført og den angitte store forskjeller i timer med PFS og RR for Orr tvers BV dose og adjuvant behandling agenter i kolorektal kreft studier (tabell 3 og 4).
Meta-regresjonsanalyse
Den potensielle påvirkning av pasient og prøveegenskaper inkludert BV dose, deltagere alder, median varighet av oppfølging og median varighet av BV terapi på utfall av studiene ble undersøkt i meta-regresjonsanalyser. Analysene viste at ingen av disse egenskapene statistisk signifikant påvirket PFS og OS i alle forsøkene til sammen. Men BV dose ble funnet å være en prediktor for ORR nytte (p-verdi: 0,02). (Tabell 5)
ADR analyserer
ADR data var tilgjengelig på alle klassetrinn og på disse bivirkningene med grad 3 (alvorlig) eller mer (livstruende). Bivirkninger ble rapportert ulikt blant 44 randomiserte kontrollerte studier (tabell 6). BV var assosiert med en høyere risiko for alle klasse ADR f.eks trombocytopeni, hypertensjon, blødninger og tromboemboliske hendelser. En høyere risiko for alvorlige karakter arrangementer som sårtilhelingskomplikasjoner, neseblødning og stomatitt ble også observert hos pasienter behandlet med BV. Den høyeste risikoen ble funnet for alvorlig karakter hypertensjon (RR: 5,83, 95% KI: 4,44 til 7,65) som ble rapportert i 40 studier hvor 1,149 pasienter av 16 437 i BV behandlede gruppen og 147 pasienter av 15 378 i kontrollgruppen var diagnostisert med denne ADR. BV betydelig redusert risiko for både alle Karakter (RR: 0,83, 95% KI: 0,71 til 0,98) og alvorlig karakter (RR: 0,78, 95% KI: 0,66 til 0,93) anemi samt alvorlige karakter utmattelse (RR: 0,58, 95% KI: 0,38 til 0,87) sammenlignet med adjuvant behandling alene hos kreftpasienter. Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom pasienter med og uten BV i deres regime ble funnet for venøse tromboemboliske hendelser, fistel abdominal abscess, leukopeni, kardiale hendelser, inkludert venstre ventrikkel (LV) dysfunksjon og hjertesvikt og lungekomplikasjoner inkludert emboli, dyspné, lungebetennelse og blødninger .
ADR og BV dose
Vi har vurdert om den høyeste dosen med BV er knyttet til risikoen for å utvikle bivirkninger hos kreftpasienter (tabell 7). Når man sammenligner risikoen for bivirkninger mellom lave og høye doser av BV, RRS av alle grader proteinuri (2,64; 95% CI: 1.29-5.40 vs. 9,24; 95% KI: 6,60 til 12,94) og alvorlig karakter blødning (1,36; 95% KI: 1,05 til 1,75 vs 2,87; 95% KI: 1,97 til 4,18) økte betydelig når du bytter fra 2,5 mg /kg til 5 mg /kg BV. Selv om det ikke er statistisk signifikant, det var en trend mot en høyere risiko for flere bivirkninger (inkludert alle klasse og alvorlig karakter av hypertensjon, gastrointestinal perforasjon, trombocytopeni, diaré, nøytropeni og febril nøytropeni, alle grader neseblødning og alvorlig karakter av bivirkninger inkludert utslett, kvalme, oppkast, arterielle tromboemboliske hendelser og kardiale hendelser) hos pasienter som bruker høye doser sammenlignet med lavdose BV.
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
Vi utførte en sensitivitetsanalyse for alle klasse og alvorlig karakter hypertensjon og proteinuri unntatt de 2 studiene [22, 23] om pasienter med nedsatt kreft. Omfanget av foreningen var lavere etter eksklusive disse studiene, men forble robust betydelig: for alle klasse og alvorlig karakter hypertensjon (3,06, 95% KI: 2,47 til 3,79 og 5,72, 95% KI: 4,35 til 7,51, henholdsvis) og for alle klasse (3,12, 95% KI: 1,59 til 6,13) og alvorlig grad av proteinuri (4,43, 95% KI: 03.17 til 06.20)
livskvalitet
livskvalitet ble vurdert i 7 RCT [19,31. , 36,41,47,48,50] før behandlingen og under oppfølging inntil sykdomsprogresjon. Vi var ikke i stand til å gjennomføre en meta-analyse for dette utfallet fordi livskvalitet ble målt ved hjelp av ulike instrumenter i ulike studier. Alle forsøk rapportert at det var ingen statistisk signifikante forskjeller i gjennomsnittlig endring i livskvalitet mellom pasienter behandlet med BV, sammenlignet med pasienter behandlet med kjemoterapi alene.
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, dette er den største meta-analyse av BV som evaluerte både effekt og sikkerhet i ulike typer solide tumorer i kreftpasienter. Sammenlignet med tidligere publiserte metaanalyser, vår studie legger relevant informasjon med hensyn til identifisering av prediktorer for BV risiko og nytte gjennom undergruppe og meta-regresjonsanalyser. Denne meta-analyse bekreftet at tilsetning av BV til adjuvant terapi fører til forbedring i PFS, OS og ORR i alle studier kombinert. Dette PFS og OS forbedring ble observert på tvers av ulike krefttyper og BV doser, og på tvers av ulike pasient eller prøveegenskaper. I motsetning til dette, ORR syntes å være påvirket av tumortype og BV dose. Til tross for økt risiko for forventede bivirkninger, gjør tilsetningen av BV på adjuvant terapi ikke synes å påvirke livskvalitet. Selv om ikke statistisk signifikant, det var en trend mot en høyere risiko for flere bivirkninger hos pasienter som bruker høydose BV sammenlignet med pasienter behandlet med lavdose.
Kvaliteten på hver inkluderte RCT ble vurdert ved bruk av Cochrane samarbeid verktøy, som er et validert vurdering instrument. Resultatene viste en høy risiko for skjevhet i domenet av blendende for både primære og sekundære utfall, men fordi i kreftforsøk fleste utfall (som OS og PFS) er ikke sannsynlig å bli påvirket av manglende blinding den generelle kvaliteten på alle studiene kombinert var ansett for å være akseptabelt [52]. Mangel på blinding kan ha påvirket resultatene av livskvalitet analyser, og derfor slike resultater må tolkes med forsiktighet.
Vi viste forbedring i PFS hos pasienter med alle typer svulster, unntatt for pasienter med melanom, mesothelioma eller livmorhals kreft. På tross av OS forbedring når alle forsøkene ble kombinert, ble ingen signifikant OS fordel observert i visse typer kreft f.eks brystkreft, eggstokk-kreft og selv om det var utviklingen i riktig retning. Selv etter å ha lagt til flere nye studier for å meta-analyser våre funn fortsatte å vise denne mangelen på OS nytte i brystkreft [4, 53] og eggstokkreft [54]. En mulig forklaring ifølge Broglio et al [55] er at når SPP er lang, for eksempel 15,6 måneder for brystkreft og 21,1 måneder for eggstokk-kreft, er det mer vanskelig å vise forbedring i OS. Mens i forsøk med en kort SPP slik som kolorektal kreft (10,6 måneder) og småcellet lungekreft (9,2 måneder) er det vanligvis en statistisk signifikant fordel i OS dersom det er en statistisk signifikant fordel av behandling i PFS.
På derimot har surrogacy av PFS for OS i forskjellige krefttyper blitt evaluert i flere studier med forskjellige resultater [56, 57]. I denne studien ble det observert en signifikant moderat sammenheng mellom PFS og OS på alle kombinerte studier som er konsistent med resultatene fra tidligere studier. Derfor, i kliniske studier med en PFS fordel, manglende statistisk signifikans i OS betyr ikke nødvendigvis en mangel på bedring i OS.
Vår studie antyder også at forholdet mellom PFS og OS varierer betydelig etter krefttype. Korrelasjonen mellom PFS og OS var mer uttalt i studier av brystkreft sammenlignet med kolorektal kreft og i NSCLC det var en overraskende negativ korrelasjon. I brystkreft og tykktarmskreft, våre resultater er i tråd med resultatene fra tidligere studier [58, 59], mens i NSCLC er det bevis for en positiv sammenheng mellom PFS og OS [60] .De fleste ondartede svulster er svært avhengig av angiogenese, derfor er det som forventes at BV tilsatt til standard kjemoterapi vesentlig forbedrer ORR i forskjellige tumortyper.
dosen av BV anvendt i adjuvant terapi ble ikke funnet å være assosiert med PFS eller OS fordel, i samsvar med en forutgående meta-analyse [4]. Men våre funn viste at ORR fordel variert betydelig ved tumor type. Den høyeste ORR ble observert hos nyrekreftpasienter, mens mage kreftpasienter som fikk minst av BV behandling. Således spiller tumortypen sannsynligvis en viktig rolle i respons på BV. Denne variasjonen i respons kan også være delvis på grunn av kombinasjonen av BV med forskjellige kjemoterapeutika i ulike krefttyper. Men kanskje andre grunner være forskjeller i antall studier og makt av studiene for de ulike krefttyper. Videre forskning er hjemlet i hvilke svulster dra mest nytte BV terapi.
Selv om det ikke vesentlig, det var en trend mot en høyere ORR hos pasienter som bruker en høy dose BV sammenlignet med pasienter med lav-dose i alle studier kombinert i kolorektal kreft og i brystkreft studier. Økningen i ORR med høydose BV kan ha vært på grunn av forbedret BV-indusert levering av legemidler til svulsten nettstedet. Våre resultater er i tråd med resultatene fra tidligere studier som viste en dose-responsforhold i NSCLC og metastatisk nyrecellekarsinom [61, 62], men ikke i kolorektal kreft [14]. En signifikant høyere forbedring i ORR funnet i 61-65 år gamle pasienter sammenlignet med alle andre aldersgrupper i alle studiene kombinert og i kolorektal kreft studier har ingen biologisk eller klinisk forklaring, og er trolig en sjanse funn. En viktig faktor er tidspunktet for responsen vurdering: resultatene i kolorektal kreft studiene viste en høyere ORR i favør av BV hvis responsen ble vurdert mellom 8-12 uker sammenlignet med 6 uker. En lengre tid til respons vurdering er sannsynlig å fange tregere tumorrespons og være mer komplett, viktig for ikke-cytotoksiske midler som BV.
Våre resultater viste at noen bivirkningene var mer vanlig hos pasienter randomisert til BV. Dette er i tråd med tidligere sikkerhets meta-analyser som knytter spesifikke Bivirkninger av BV terapi [3,53,63-71]. BV reduserte risikoen for både alle klasse og alvorlig karakter anemi sammenlignet med adjuvant behandling alene kreftpasienter uten betydelig variasjon mellom ulike BV doser som var i tråd med tidligere meta-analyse [65] betraktelig. Flere muligheter er relatert til VEGF-inhibering kan forklare virkningen av BV på anemi. BV har vist seg å fremme hepatisk erytropoietin (EPO) syntese og erythrocytosis i prekliniske modeller [72]; Dessuten kan det føre til hypoksi i vev på grunn av sin anti-angiogenese og vasokonstriksjon effekt, noe som fører til etterfølgende oppregulering av erytropoietin. Videre viste vi at tilsetning av BV til standard adjuvant terapi ble forbundet med redusert risiko for alvorlig grad av tretthet hos kreftpasienter som sammenlignet med de som ble behandlet med adjuvant terapi alene. Økning i flere inflammatoriske markører er assosiert med en økning i tretthet hos kreftpasienter i løpet av og etter kreftbehandling [73], så BV kan redusere disse inflammatoriske markører via en ukjent mekanisme; Alternativt kan denne være forbundet med en reduksjon i blodmangel. Siden dette funnet ikke er rapportert før det kunne være interessant for fremtidig forskning
Vår studie gir informasjon til eksisterende litteratur om økt risiko for følgende bivirkninger:. Febril nøytropeni, stomatitt, oppkast, kvalme og utslett i tillegg som redusert risiko for alvorlig karakter utmattelse.
i vår studie var de hyppigste bivirkningene av BV var hypertensjon som representerer et vanlig funn i 40 studier. Infusjon av VEGF har blitt funnet å produsere hypotensjon [74] og dermed blokaden av VEGF kan potensielt føre til forhøyet blodtrykk.
Vi har også undersøkt de sammenslutninger av BV med bivirkninger i henhold til ulike BV dose. Vår studie indikerte en avhengighet dose men ikke vesentlig for foreningen av de fleste bivirkningene med BV terapi. Videre ble en betydelig høyere risiko for alle klasse proteinuri og alvorlig karakter blødning observert hos pasienter som fikk høydose sammenlignet med pasienter behandlet med lavdose BV (RR: 9,24 vs 2,64) og (2,87 vs 1,36), henholdsvis . som er i overensstemmelse med tidligere metaanalyser [1,2]
i denne studien følgende begrensninger ble erkjent: denne studien ble gjennomført ved hjelp av publiserte RCT ikke individuelle pasientdata. Vår meta-analyse sammenslåtte studier med heterogene krefttyper og ulike pasientpopulasjoner, BV doser, antineoplastiske midler brukt, oppfølging varighet og tidspunkt for respons vurdering, men ved å bruke en tilfeldig effekt modellen vi tok mulig heterogenitet i betraktning.
