Abstract
Bakgrunn
galleveier kreft (BTC) pasienter som har gjennomgått kirurgisk reseksjon med stor hepatectomy kan ikke tolerere standard gemcitabin regime (1000 mg /m
2 på dag 1, 8 og 15 hver 4. uke) på grunn av alvorlige toksisitet som myelosuppresjon. Vår dosefinnende studie av adjuvant gemcitabin terapi for galleveier kreft etter større hepatectomy fastslått at den anbefalte dosen er 1000 mg /m
2 på dag 1 og 15 hver 4. uke. Her vurderer vi farmakokinetikk og farmakodynamikk av gemcitabin i disse fagene.
Metoder
Vi evaluerte BTC pasienter som skal gjennomgå kirurgisk reseksjon med stor hepatectomy fulgt av gemcitabin terapi. En farmakokinetisk evaluering av gemcitabin og dets hovedmetabolitt, 2 «, 2»-difluorodeoxyuridine (dFdU), ble gjennomført ved begynnende behandling med gemcitabin, som ble gitt ved intravenøs infusjon i løpet av 30 min ved en dose på 800-1000 mg /m
2. Fysisk undersøkelse og bivirkninger ble overvåket i 12 uker.
Resultater
Tretten pasienter ble inkludert fra august 2011 til januar 2013, med 12 til slutt endt farmakokinetisk studie. Åtte pasienter hadde hilar kolangiokarsinom, tre hadde intrahepatisk kolangiokarsinom, og man hadde overfladiske spre typen kolangiokarsinom. Median intervallet fra kirurgi til første administrasjon av gemcitabin var 65,5 dager (fra 43-83 dager). Vi har observert følgende toksisiteter: nøytropeni (n = 11, 91,7%), leukopeni (n = 10, 83,3%), trombocytopeni (n = 6, 50,0%), og infeksjon (n = 5, 41,7%). Grad 3 eller 4 nøytropeni ble observert hos 25% (n = 3) av pasientene. Det var forskjeller i clearance av gemcitabin og dFdU mellom våre fag og fagene som ikke hadde gjennomgått hepatectomy.
Konklusjon
Major hepatectomy påvirket ikke farmakokinetikken for gemcitabin eller dFdU.
Trial Registrering
Umin-CTR i (JPRN) UMIN000005109
Citation: Fujiwara Y, Kobayashi S, Nagano H, Kanai M, Hatano E, Toyoda M, et al. (2015) Farmakokinetiske studier av adjuvant Gemcitabine Terapi for galleveier Kreft følgende Major hepatectomy (KHBO1101). PLoS ONE 10 (12): e0143072. doi: 10,1371 /journal.pone.0143072
Redaktør: Gregory Lesinski, The Ohio State University, USA
mottatt: 23 juli 2015; Godkjent: 29 oktober 2015; Publisert: 03.12.2015
Copyright: © 2015 Fujiwara et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
Konkurrerende interesser: forfatterne har følgende interesser: Y. Fujiwara har mottatt forskning finansiering fra Eli Lilly. M. Kanai har fått forskningsmidler fra Taiho. E. Hatano har fått forskningsmidler fra Eli Lilly. T. Ioka har fått forskningsmidler fra Taiho og Yakult og har honorarer fra Eli Lilly, Taiho, og Yakult. Den forskningsmidler fra Eli Lilly, Taiho og Yakult ikke forholder seg til denne studien. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.
Innledning
galleveier kreft (BTC) er en av de mest dødelige maligniteter, og kirurgi er den eneste potensielt helbredende behandling [1, 2]. En passende kirurgisk prosedyre, slik som hepatectomy eller pancreatoduodenectomy, er valgt i henhold til området og omfanget av gallegang involvering av svulsten [3]. Men en positiv reseksjon margin, mikrometastaser i lymfeknuter og peritoneum, og infiltrasjon i gallegangen og blodårer er alle forbundet med høy risiko for tilbakefall [4]. Å redusere risikoen for tilbakefall og bedre overlevelse hos disse pasientene krever derfor en tverrfaglig tilnærming med adjuvant kjemoterapi [5].
Beskjedne svar har blitt oppnådd i fase II-studier av gemcitabine- eller fluoropyrimidin-basert kjemoterapi i BTC pasienter og disse terapi er derfor vanlig å behandle inoperabel eller tilbakevendende BTC i daglig klinisk praksis [6-14]. I ABC-02 studien, cisplatin og gemcitabin kombinasjonsbehandling viste overlegenhet over gemcitabin monoterapi og er i dag, standard behandling for avansert BTC [15]. Men til tross for utvikling av egnede regimer for de med avansert BTC, er ennå ikke etablert noen standard adjuvant behandling for resected BTC. I 2007 ble en randomisert fase III studie ved hjelp av gemcitabin monoterapi hos pasienter med BTC som gjennomgikk kirurgi igangsatt i Japan.
Flere tidligere kliniske studier og kasuistikker har vist at pasienter med BTC som har gjennomgått kirurgisk reseksjon med stor hepatectomy ikke tåler standard dose av gemcitabin (1000 mg /m
2 på dag 1, 8 og 15 hver 4. uke eller 1000 mg /m
2 på dag 1 og 8 hver 3. uke) for avanserte solide tumorer , utvikle alvorlige toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og infeksjon [16-19]. Basert på disse funnene, ble protokollen av de ovennevnte japanske fase III studie av adjuvant gemcitabin monoterapi i en dose på 1000 mg /m
2 på dag 1, 8 og 15 hver 4. uke revidert for å begrense valgbarhet til de som hadde ekstrahepatiske gallegang kreft. Bortsett fra denne revisjonen, Kansai Sykdommer i lever og galle Oncology Group (KHBO) gjennomført en dose-bestemmende klinisk studie av adjuvant gemcitabin behandling i BTC pasienter etter store hepatectomy (KHBO1003) og anbefalt en diett av gemcitabin 1000 mg /m
2 på dag 1 og 15 hver 4. uke [20].
Gemcitabin (2 «, 2»-difluorodeoxycytidine, dFdC) er en pyrimidin antimetabolitt aktivert ved deoksycytidinkinase via intracellulær fosforylering til et monofosfat og etterfølgende omdannelse til difosfat (dFdCDP ) og trifosfat (dFdCTP) former. Den cytotoksiske trifosfat nukleotid metabolitt dFdCTP inkorporeres i DNA, hvor det senere inhiberer syntesen og reparasjon via maskert kjedeterminering. Gemcitabin deamineres til den inaktive metabolitt 2 «, 2»-difluorodeoxyuridine (dFdU) av cytidin-deaminase (CDA), som uttrykkes i plasmaet, perifere vev og lever. Gitt at CDA uttrykk er størst i leveren [21], hypotese vi at store hepatectomy kan påvirke farmakokinetikken (PK) for gemcitabin.
Parallelt med vår dosefinnende studie av adjuvant gemcitabin hos pasienter med BTC omgår kirurgisk reseksjon med stor hepatectomy (KHBO1003), gjennomførte vi også en PK og farmakodynamiske (PD) studie (KHBO1101) for å belyse mekanismene bak behovet for en redusert dose av gemcitabin hos pasienter med alvorlig hepatectomy.
pasienter og metoder
protokollen for denne rettssaken og støtte TREND sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se S1-S3 filer.
Studiedesign og utfallet
Dette KHBO1101 studie (UMIN000005109) ble designet av den KHBO gruppen og utført ved Kobe universitetssykehus, Osaka University, og Kyoto University. Protokollen ble godkjent av etikkomiteen ved Kobe universitet Graduate School of Medicine, Institutional Review Board ved Osaka University Graduate School of Medicine, etikkutvalg ved universitetet i Kyoto Graduate School og medisinske fakultet og alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke. Pasient registrering og datahåndtering ble utført ved et uavhengig datasenter ved Osaka Medical Center for Cancer og hjerte- og karsykdommer. Alle fag ble innrullert i de tre institutter fra 08.08.2011 til 11.01.2013, og ble fulgt opp fram til 25. januar 2013. Studien Målet var å belyse mekanismene bak behovet for en redusert dose av gemcitabin hos pasienter med alvorlig hepatectomy . Det primære endepunktet var farmakokinetikken for gemcitabin og dets metabolitter i pasienter med adjuvant gemcitabin behandling for BTC etter større hepatectomy. Sekundære endepunkter var sikkerhet og bivirkning hos adjuvant gemcitabin terapi for BTC etter større hepatectomy.
Pasientutvalgskriteriene
Tema var pasienter med BTC som skulle gjennomgå kirurgisk reseksjon med stor hepatectomy og deretter motta gemcitabin terapi senest 12 uker etter operasjonen. Vi definerte store hepatectomy som reseksjon av tre eller flere av Couinaud er leversegmenter, med unntak av segment 1.
Inklusjonskriteriene var diagnosen histologisk bekreftet galleveier kreft, inkludert intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolangiokarsinom, galleblæren kreft, eller ampullary kreft ; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus 0 eller 1; alder 20 år eller eldre; ingen tidligere behandling unntatt kirurgi; og tilstrekkelig benmargsfunksjon (nøytrofile ≥ 1500 /mm
3, trombocytter ≥ 100.000 /mm
3), leverfunksjon (total bilirubin ≤ 3 ganger øvre normalgrense [ULN], aspartataminotransferase [AST ] /alaninaminotransferase [ALT] ≤ 5 ganger øvre normalverdi), og nyrefunksjon (serumkreatinin ≤ 1,2 mg /dL og kreatininclearance ≥ 60 ml /min).
Eksklusjonskriterier kriterier~~POS=HEADCOMP var lungefibrose eller interstitiell lungebetennelse, alvorlig hjertesykdom, ukontrollert diabetes mellitus, aktiv infeksjon, graviditet eller amming, kvinner i fruktbar alder (med mindre du bruker effektiv prevensjon), alvorlig narkotika overfølsomhet, psykisk lidelse, og andre alvorlige medisinske tilstand. Alle laboratorieprøver som kreves for å vurdere berettigelse ble avsluttet med minst 14 dager før oppstart av gemcitabin behandling. Pasienter som oppfylte disse kriteriene, og deretter gjennomgikk kirurgisk reseksjon uten alvorlige postoperative komplikasjoner startet behandlingsregime.
Behandling og behandlings vurderinger
Senest 12 uker etter kirurgisk reseksjon, gemcitabin ble intravenøst tilført over 30 min ved en dose på 800-1000 mg /m
2 som enten adjuvant terapi for fullstendig reseksjon, eller palliativ terapi for ufullstendig reseksjon. Dosen og tidsplan for gemcitabin ble bestemt av utprøver skjønn. Fysisk status, funksjonsnivå, og bivirkninger ble overvåket i 12 uker etter oppstart av gemcitabin. Komplette blodtellinger og serumkjemi ble vurdert ved oppstart av gemcitabin behandling og deretter ukentlig. Bivirkninger ble definert i henhold til Common Toxicity Criteria for bivirkninger (CTCAE) versjon 4.0.
PK evaluering og analyse
Blodprøver ble innhentet fra pasienter før 30-min gemcitabin infusjon, umiddelbart slutten av infusjonen, og deretter ved 15, 30, 60, og 90 min, og 2 og 3 timer etter avslutning av infusjon. På hvert tidspunkt ble 5 ml blod trekkes inn i hepariniserte rør som hadde blitt forhåndslastet med 50 ul av en 10 mg /ml oppløsning av tetrahydrouridine for å forhindre
ex vivo
deaminering. Blodprøvene ble umiddelbart sentrifugert ved omtrent 1500
g
i 10 minutter ved 4 ° C og lagret ved -20 ° C inntil analyse.
Plasmanivåer av gemcitabin og dFdU ble bestemt ved anvendelse av flytende chromatography- tandem massespektrometri (LC-MS /MS) med modifikasjon av en tidligere rapportert fremgangsmåte [22, 23]. Den nedre grense for kvantifisering (LLQ) var 0,1 ng /ml. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven fra 0 til uendelig (AUC
0-∞,), maksimal konsentrasjon (C
max), clearance (CL) og distribusjonsvolum basert på terminalen fasen (Vz /m
2) ble beregnet ved hjelp av kommersiell programvare (WinNonlin versjon 4.01,. Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA)
Statistisk analyse
PK rapport i pakningsvedlegget for gemcitabin stater som CL (gjennomsnitt ± standardavvik [SD]) på 1000 mg /m
2 er 85,6 ± 17,8 l /time /m
2 for pasienter med bukspyttkjertelkreft [24]. Vi har derfor antas at minst 10 forsøkspersoner ville være nødvendig for å detektere en 25% forskjell i log-transformerte CL av gemcitabin ved en kraft på 80%, og betydningen av
p
0.05, forutsatt et SD av 30 for farmakokinetiske parametre. Innmelding av 13 fag tillatt for dropouts.
Alle data bortsett AUC
0-∞, C
max og CL er uttrykt som gjennomsnitt ± SD. Data for AUC
0-∞, C
max og CL er uttrykt som det geometriske gjennomsnittet og rekkevidde. Statistisk analyse av AUC
0-∞, C
max og CL av gemcitabin i median intervallet fra kirurgi til første administrasjon av gemcitabin ble utført med Mann-Whitney test, med
p
0,05 blir betraktet som signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av kommersiell programvare (NCSS LLC, Kaysville UT, USA).
Resultater
Pasient egenskaper
Tretten pasienter ble inkludert i de tre instituttene. En pasient ble ekskludert fra PK og PD analyse fordi gemcitabin ikke ble intravenøst tilført ved en konstant hastighet (figur 1). De kliniske kjennetegn ved de 12 pasientene som fullførte studien er oppsummert i tabell 1. Median alder var 65,5 år (spredning, 26-80 år). Åtte pasienter hadde hilar kolangiokarsinom, tre hadde intrahepatisk kolangiokarsinom, og man hadde overfladiske spre-type ekstrahepatisk kolangiokarsinom. Alle pasientene gjennomgikk kirurgisk reseksjon med stor hepatectomy. Median intervallet fra kirurgi til første administrasjon av gemcitabin var 65,5 dager (fra 43-83 dager). Median faktisk resected levervekt var 480 g (område, 200-711 g). Median anslått rest levervolumet var 908 ml (range, 407-1261 ml). Median anslått rest-til-total-lever-volum-forhold var 67,6% (fra 36,4% -82,7%).
Tabell 2 viser den planlagte dose og tidsplan for adjuvant gemcitabin terapi . Gemcitabin ble administrert med 1000 mg /m
2 til 10 (83,3%) av de 12 pasienter og ved 800 mg /m
2 til den gjenværende 2 (16,7%). Seks (50%) pasienter som ble behandlet med standarddosen av gemcitabin (1000 mg /m
2 på dag 1, 8, og 15 hver 4. uke eller 1000 mg /m
2 på dagene 1 og 8 hver tre uker) for behandling av avanserte solide tumorer.
Toxicity
Vanlige hematologiske og ikke-hematologiske bivirkninger observert i løpet av 12-ukers periode er oppsummert i tabell 3. følgende toksisitet ble observert i en andel individer: nøytropeni (91,7%), leukopeni (83,3%), trombocytopeni (50,0%), og infeksjon (41,7%). Grad 3 galleveisinfeksjon utviklet hos 2 pasienter (16,7%) og grad 3 eller 4 nøytropeni hos 3 pasienter (25,0%). Toksisitet av alvorlighetsgrad 3 eller mer bare dukket opp hos pasienter som har blitt behandlet med standard dose av gemcitabin for behandling av avanserte solide tumorer. Median intervallet fra kirurgi til første administrasjon av gemcitabin med og uten grad 3 eller flere toksisitet var 67 dager (variasjons, 45-78 dager) og 64 dager (range, 43-83 dager), henholdsvis (
p
= 0,78).
Farmakokinetikk
PK profilen til gemcitabin og metabolitten dFdU i våre pasienter er oppsummert i tabell 4, og mener plasmakonsentrasjon-tidsprofiler er vist i figur 2 .
AUC for gemcitabin på 1000 mg /m
2 og metabolitten dFdU i japanske BTC pasienter med alvorlig hepatectomy var 9,93 ± 1,87 og 95,2 ± 49,2 mg /l /h hhv. Det er ingen bevis for å vise at AUC for gemcitabin og dFdU i japanske BTC pasienter med alvorlig hepatectomy var forskjellige fra de i fagene en fase en studie gjennomført i USA (9,93 ± 1,87 vs. 8,68 ± 7,42, P = 0,31; henholdsvis 95,2 ± 49,2 vs. 161 ± 348, P = 0,68,) [25]. Det er en marginal bevis for å vise at det var forskjeller i CL av gemcitabin mellom våre fag og emner av ovennevnte fase en studie utført i USA (97,8 ± 24,6 vs. 85,6 ± 17,8,
p
= 0,18; vs. 129 ± 172,
p
= 0,08) [25]. Det er mest sannsynlig at vi ikke kunne få en p-verdi 0,05 fordi utvalgsstørrelsen for hver undersøkelse var for liten. Gjennomsnittlig AUC ratio på dFdU til gemcitabin på 1000 mg /m
2 var ikke signifikant lavere enn hos pasienter med langtkomne solide tumorer (9.58 ± 5.10 vs. 13,5 ± 20,6,
p
= 0,28) [ ,,,0],24]. De geometriske hjelp av CL av gemcitabin med og uten karakter 3 eller flere toksisitet var 96,7 ± 11,5 og 98,7 ± 30,5 l /time /m
2, henholdsvis (
p
= 0,90). Faktisk resected levervekt, estimert rest levervolumet, og estimert rest-til-total levervolum ratio korrelerte ikke med CL av gemcitabin eller toksisitet av grad 3 eller 4 (fig 3).
○ (sirkel) pasienter uten grad 3 toksisitet; ▲ (trekant), pasienter med grad 3 eller 4 nøytropeni; ■ (firkant), pasienter med grad 3 infeksjon
Diskusjoner
Flere studier har vist at BTC pasienter som har gjennomgått store hepatectomy ikke tåler standard dose av gemcitabin for metastatisk solide svulster (1000 mg /m
2 på dag 1, 8 og 15 hver 4. uke), utvikle alvorlige toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og infeksjon [16-19]. I vår dosefinnende studie av adjuvant gemcitabin behandling hos disse pasientene (KHBO1003), men vi fant at en dosering av gemcitabin 1000 mg /m
2 på dag 1 og 15 hver 4. uke ble godt tolerert i disse pasienter [20]. Her, for å avklare mekanismene bak forskjeller i toleranse av gemcitabin mellom pasientgrupper, undersøkte vi påvirkning av store hepatectomy på farmakokinetikken for gemcitabin eller dFdU hos pasienter med BTC etter store hepatectomy. Mens vi ventet en nedgang i clearance av gemcitabin i store hepatectomy pasienter, fant vi at klar var 100 ± 22,9 l /time /m
2, med AUC-verdier av 9,93 ± 1,87 mg /l /h for gemcitabin på 1000 mg /m
2 og 95,2 ± 49,2 mg /l /h for dFdU. Disse CLS og AUC var ikke signifikant forskjellig fra de i japanske pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, men intakte lever [24, 26] (tabell 4), som indikerer at hoved hepatectomy ikke påvirker farmakokinetikken for gemcitabin eller dFdU, til tross for disse pasientene opplever økt hematologisk toksisitet når følge doseringsregime anbefales for pasienter med intakt leverfunksjon.
i en tidligere
in vivo
studie på rotter intravenøst administrert 24 mg /kg av gemcitabin 2 dager etter operasjonen, gemcitabin konsentrasjon på 2 timer etter injeksjon, var signifikant høyere hos rotter som hadde gjennomgått partiell hepatektomi enn i skinn-opererte dyr (12 700 ± 1039 10 283 ± 740 vs. ng /dl henholdsvis
p
0,01) [27, 28] . Imidlertid, ved administrering av 24 mg /kg 14 dager etter partiell hepatektomi og komplettering av leveren regenerasjon, konsentrasjoner på 2 timer var omtrent de samme som i skinn-opererte dyr. I tillegg, etter partiell hepatektomi hos mennesker (
n
= 4), administrering av en standard dose av gemcitabin resulterte ikke i unormalt forhøyet blodkonsentrasjonen [27]. Studien på rotter viste at i den første perioden etter operasjonen, ble gemcitabin konsentrasjon påvirket av leveren resection, men var mindre påvirket etter fullføring av leveren regenerering. I vår PK studien var median intervallet fra kirurgi til første administrasjon av gemcitabin var 65,5 dager (fra 43-83 dager). . Denne relativt langt intervall kan forklare våre funn at store hepatectomy påvirket ikke farmakokinetikken for gemcitabin eller dFdU
gemcitabin gjennomgår deaminering inn dFdU via en av to mulige metabolske veier: ved CDA i lever, plasma og perifert vev ; eller ved transport inn i cellen gjennom det menneskelige nukleosidlikevektstransportør (HENT) etter intracellulær fosforylering [29, 30]. I denne studien ble benmarg funnet å være mer følsomme for gemcitabin i opererte pasienter enn i unoperated pasienter, noe som resulterer i behov for dosejustering for å unngå toksisitet. Men som vi ikke var i stand til å analysere celle PK av gemcitabin og dFdU i sirkulerende mononukleære celler, effekten av større hepatectomy på mobilnettet akkumulering i benmargen er fortsatt ukjent.
En mulig årsak til lav toleranse for BTC pasienter etter større hepatectomy til standard diett av gemcitabin kan skyldes problemer med sin benmarg, i forbindelse med operasjonen selv og post hepatectomy leveren regenerering. Liver regenerering er en kompleks prosess som består av signaleringskaskader som omfatter vekstfaktorer, cytokiner, matrise remodellering og tilbakeføring av flere stimulation- og veksthemming relaterte signaler [31]. Benmargen hos rotter er rapportert å inneholde stamfedre av lever ovale celler som er involvert i leveren regenerering [32]. Denne regenereringen kan negativt påvirke benmargen restitusjon etter kjemoterapi, til tross for observasjoner som levervekt er gjenopprettet i løpet av 1-2 uker etter hepatectomy hos mennesker [33, 34]. Så vidt vi vet, men noen data tilgjengelig om lever volum /vekt regenerering er samtidig med leverfunksjon gjenvinning eller hvis de to er forskjøvet.
Konklusjoner
Vi fant at store hepatectomy ikke påvirke PK av gemcitabin eller dFdU, selv om standarden regime gjorde forårsake relativt høy hematologisk toksisitet. Vi planlegger nå en fase II studie for å evaluere effekten av den anbefalte redusert dose av gemcitabin (fra KHBO1003) i BTC pasienter etter større hepatectomy.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. . TREND Uttalelse Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0143072.s001 product: (PDF)
S2 fil. Klinisk studie Protocol (japansk versjon)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0143072.s002 product: (PDF)
S3 fil. Klinisk studie Protocol (engelsk versjon)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0143072.s003 product: (PDF)
Takk
Vi takker alle pasientene som deltok i denne studien, samt deres familier. Vi takker Masami Kashibo for henne sekretærhjelp og de ansatte på Kansai Sykdommer i lever og galle Oncology Group.
