Abstract
TP53 Hotell og
FGFR3
mutasjoner er de vanligste mutasjonene i blære kreft.
FGFR3
mutasjoner er vanligst i lav-trinns svulster lav grad, mens
TP53
mutasjoner er vanligst i high-trinns svulster høyverdig. Flere studier har rapportert
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner for å være gjensidig utelukkende hendelser, mens andre har rapportert at de skal være uavhengige. Vi gjennomførte en meta-analyse av publiserte funn for
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner i blærekreft (535 svulster, 6 publikasjoner) og flere upubliserte data for 382 svulster.
TP53 Hotell og
FGFR3
mutasjoner var ikke uavhengige hendelser for alle svulster vurderes sammen (OR = 0,25 [0,18 til 0,37],
p
= 0,0001) eller for PT1 svulster alene (OR = 0,47 [0,28 til 0,79],
p
= 0,0009). Men hvis analysen ble begrenset til PTA svulster eller til muskel-invasiv svulster alene,
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner var uavhengige hendelser (OR = 0,56 [0,23 til 1,36] (
p
= 0,12) og OR = 0,99 [0,37 til 2,7] (
p
= 0,35), henholdsvis). Etter stratifisering av svulstene ved scenen og klasse, ble ingen avhengighet påvist i de fem kreftgruppene vurderes (pTaG1 og pTaG2 sammen, pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4). Disse forskjellene i resultatene kan tilskrives den antatte eksistensen av to forskjellige veier for tumorprogresjon hos blærekreft:
CIS
sti, der
FGFR3
mutasjoner er sjeldne, og Ta pathway, der
FGFR3
mutasjoner er hyppige.
TP53
mutasjoner skje på den tidligste fasen av
CIS
vei, mens de skjer ville mye senere i Ta pathway, på T1G3 eller muskel-invasiv scenen.
Citation: Neuzillet Y, Paoletti X, Ouerhani S, MONGIAT-Artus P, Soliman H, de The H, et al. (2012) En meta-analyse av forholdet mellom
FGFR3 Hotell og
TP53
Mutasjoner i blærekreft. PLoS ONE 7 (12): e48993. doi: 10,1371 /journal.pone.0048993
Redaktør: Hari Koul, University of Colorado, USA
mottatt: 24 april 2012; Godkjent: 03.10.2012; Publisert: 13.12.2012
Copyright: © 2012 Neuzillet et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Curie, Institut National de la Santé et de la Recherche MEDICALE (INSERM), Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (APHP), Ligue Nationale Contre le Cancer (CIT program og YN, SO, AH, M-LL, FR, Équipe labellisée), Institut National Contre le Cancer (Inca) og Canceropôle Ile de France. Yann Neuzillet ble støttet av et fellesskap fra Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Blærekreft er en av de vanligste kreftformene i verden. Det er den fjerde vanligste kreftsykdommen hos menn og 11
th vanligste kreftsykdommen hos kvinner i USA [1]. Mer enn 90% av blære kreft er Kreftsvulster som kan utgjøre på ulike stadier. Ta svulster er papillær, vanligvis lavgradige svulster, som ikke invaderer utover basalmembran. Carcinoma
in situ plakater (CIS) er en flat svulst som ikke invadere kjelleren membranen, men er alltid av høy klasse. T1 tumorer invadere subepiteliale bindevev, men ikke infiltrere det underliggende muscularis propria. T2, T3 og T4 svulster invadere muskularis propria, perivesical vev og tilstøtende organer, henholdsvis [2] Hotell
Det er klinisk og molekylær bevis for eksistensen av to veier av blære tumor progresjon. TA og CIS-trasé [3] – [6]. Ta svulster ofte går igjen etter kirurgisk reseksjon, men de går bare sjelden (5-10% av tilfellene) og uforutsigbart til T1 svulster høyverdig og deretter til muskel-invasiv svulster. I motsetning til dette, CIS ofte fremgang (i ca. 50% av tilfellene) for å T1 og deretter til muskel-invasive tumorer. Omtrent 80% av muskel-invasive svulster er tenkt å oppstå gjennom CIS veien [5], [7]. Aktiverende mutasjoner av
FGFR3
, som koder for en vekstfaktor-reseptor av fibroblast-vekstfaktor-reseptor-familien, har vist seg å være forbundet for det meste med den Ta vei for tumorprogresjon, som slike mutasjoner er blitt rapportert i 65% av PTA tumorer, mindre hyppig i PT1 (33%) og pT2-4 tumorer (22%) og ikke i det hele tatt i CIS [4], [8], [9] [Tabell S1]. I motsetning
TP53
mutasjoner er sjeldne i TA svulster (19% av tilfellene) og hyppig både i carcinoma
in situ plakater (52% av tilfellene) og i muskel-invasiv tumorer (44% av tilfellene) [3] [Tabell S2]. Motstridende resultater har blitt publisert om forholdet mellom
TP53 Hotell og
FGFR3
mutasjoner.
TP53 Hotell og
FGFR3
mutasjoner ble først antatt å være i hovedsak gjensidig utelukkende, med
FGFR3
mutasjoner som er spesifikke for den Ta pathway og
TP53
mutasjoner som er spesifikke for CIS-reaksjonsveien [10], [11]. Men Hernandez
et al.
, I en studie av en stor serie av pT1G3 tumorer (n = 119), som er spesielt vanskelig å håndtere klinisk, rapporterte
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner for å være uavhengig distribuert [12]. Dette ble tolket som at PT1 svulster utgjør en spesiell gruppe av blæren svulster, ikke alle som passer inn i de to kjente veier av blæren tumorprogresjon [6]. Flere andre studier har også undersøkt både
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner og har rapportert tilstedeværelse av begge typer mutasjon i noen svulster. Antallet doble mutanter var liten i hver av disse rapportene (5 i Zieger
et al product: [13];.. 2 i Lindgren
et al product: [14], fem i Lamy
m.fl. product: [15];.. 9 i Ouerhani
et al product: [16]). I alle disse studiene ble P53 mutasjoner og FGFR3 mutasjoner funnet å være omvendt assosiert med karakteren og scenen av svulsten. Stage og klasse kan derfor fungere som potensielle forvirring faktorer som kan skape falske assosiasjoner mellom risikoen for hver av mutasjoner. Bare stort utvalg størrelser med svulster i hver klasse og scene ville tillate for riktig justering forening analyse på disse to faktorene.
Vi har gjort bruk av alle de tidligere publiserte data (535 svulster) og upubliserte data fra Henri Mondor, Foch, IGR, og Saint-Louis sykehus (382 svulster) for analyser av både
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner, i en meta-analyse undersøker forholdet mellom disse to mutasjoner. Vi undersøkte om
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner var avhengig (
TP53
forekommer mer sjelden i
FGFR3
-mutated svulster) eller uavhengige hendelser (
TP53
skjer på tilsvarende frekvenser i svulster med og uten
FGFR3
mutasjoner) i denne store serier av svulster. Hyppigheten av
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner avhenger sterkt av tumorstadium og klasse. Vi har derfor også gjennomført analysen på undergrupper av svulster som er definert på grunnlag av scenen, klasse eller begge disse parametrene.
Resultater
Tilgjengelige data
Vi beholdt bare svulster som scenen ble dokumentert fra de ulike studiene (publiserte og upubliserte) som rapporterer mutasjoner både
FGFR3 Hotell og
TP53
i blærekreft (tabell 1). Vi ekskluderte ren CIS og papilloma, så det var bare to tilfeller av CIS og ett tilfelle av papilloma totalt, i alle studiene vurderes. Vi valgte derfor 917 svulster totalt for studien, og karakteren ble dokumentert for 827 av disse svulstene. Karakterer ble gitt i studien ved Lamy
et al.
, Men det var umulig å hente informasjon om både scene og karakter for en gitt svulst [15]. Vi ekskluderte derfor dataene fra studien av Lamy
et al.
Fra den kombinerte undersøkelser av scenen og karakteren. Stadier og grader av svulster for hver studie er oppsummert i tabell S1 og S2 (publiserte studier) og tabell S3 (upubliserte studier). Totalt var det 350 PTA, 358 PT1, 209 pT2-4 og 88 G1, 249 G2 og 490 G3 svulster. For den kombinerte analysen av scenen og klasse, vurderte vi følgende fem kategorier av svulster: pTaG1 pluss pTaG2 (som en enkelt kategori), pTaG3, pT1G2, pT1G3 og pT2-4 svulster. Vi klassifisert pTaG1 og pTaG2 svulster sammen, og pT2, pt3 og pt4 svulster sammen som, i hver av disse gruppene, de berørte anses svulster å utgjøre samme klinisk enhet, uavhengig av klasse.
Distribusjon av
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner av scenen og etter klassetrinn
FGFR3
mutasjonsstatus var tilgjengelig for 916 av de 917 svulster med en dokumentert scene og
TP53
mutasjonsstatus var tilgjengelig for 898 av de 917 svulster. Denne meta-analyse, som mange tidligere studier, viste en invers sammenheng mellom
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner for både scene og Karakter (figur 1). Hyppigheten av
FGFR3
mutasjoner avtok med økende scene og karakter: 65% i PTA, 30,2% i PT1, 11,5% i pT2-4 og 69,8% i G1, en svært lik hastighet i G2 (68%) og 18,6% i G3. Disse trendene, for både scene og karakter, var meget signifikant (
p
0,0001 og
p
0,0001, henholdsvis). I motsetning til dette, hyppigheten av
TP53
mutasjoner økte med økende stadium og grad: 6,55% i PTA, 40,6% i PT1, 50,7% i pT2-4, og 3,8% i G1, 12,05% i G2 og 46.3 % i G3. Disse trendene, for både scene og karakter, var meget signifikant (
p
0,0001 og
p
0,0001 henholdsvis)., Noe som tyder på at scenen og karakteren kan være konfunderende faktorer
Andel av vill-type svulster og svulster med
FGFR3 product: (øverste rad) og
TP53 plakater (nedre rad) mutasjoner som funksjon av patologisk stadium (venstre kolonne) og klasse ( høyre kolonne). Antallet tilfeller i hver undergruppe er angitt på barer av grafen.
Association mellom
FGFR3 Kjøpe og
TP53
mutasjoner, justere for scene eller for klasse
Vi studerte mutasjonsstatus for både
FGFR3 Hotell og
TP53
, som en funksjon av scenen (figur 2). For PTA svulster, den vanligste av de fire mulige grupper (villtype
FGFR3
pluss villtype
TP53
, vill-type
FGFR3
pluss mutert
TP53
, mutert
FGFR3
pluss villtype
TP53
, mutert
FGFR3
pluss mutert
TP53
) var svulster med mutert
FGFR3 Hotell og villtype
TP53 plakater (208/336, 61,9% av tilfellene), etterfulgt av svulster villtype for både
FGFR3 Hotell og
TP53 product: ( 106/336, 31,5% av tilfellene). Et lite antall svulster
TP53
mutasjoner og var enten villtype for
FGFR3 plakater (11/336, 3,3%) eller mutert for
FGFR3 plakater (11/336 ; 3,3%). For PT1 svulster, de to vanligste gruppene var svulster villtype for både
FGFR3 Hotell og
TP53 plakater (134/355, 37,7% av tilfellene) eller vill-type for
FGFR3 Hotell og mutert for
TP53 plakater (115/355, 32,4% av tilfellene). For invasive svulster (pT2-4), de to vanligste gruppene var også svulster villtype for både
FGFR3 Hotell og
TP53 plakater (88/207, 42,5% av tilfellene) eller vill type for
FGFR3 Hotell og mutert for
TP53
. (95/207, 45,9% av tilfellene)
Andel av svulster med både
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner (oransje), med mutert
FGFR3 Hotell og villtype
TP53 plakater (grå), med vill-type
FGFR3 Hotell og mutert
TP53 product: (lilla), eller med villtype
FGFR3 Hotell og villtype
TP53 plakater (blå), som en funksjon av patologisk stadium. Antallet tilfeller i hver undergruppe er angitt i tilsvarende rektangelet.
Vi deretter undersøkt om
FGFR3 Kjøpe og
TP53
mutasjoner var uavhengige hendelser. Vi definerte fire grupper (villtype
FGFR3
pluss villtype
TP53
, vill-type
FGFR3
pluss mutert
TP53
, mutert
FGFR3
pluss villtype
TP53
, mutert
FGFR3
pluss mutert
TP53
). Vi har gjennomført en Mantel-Haenszel test, stratifisert for scenen, for å avgjøre om andelen svulster med
TP53
mutasjoner signifikant forskjellig mellom svulster med vill-type
FGFR3 Hotell og svulster med
FGFR3
mutasjoner, forutsatt en felles forening for hvert trinn. For alle svulster vurderes sammen, fant vi en sterk sammenheng mellom
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner (OR = 0,49 [0,33, 0,72],
p
= 0,001), slik at oddsen for en gitt
FGFR3
-mutated svulst ha en
TP53
mutasjon var halv de for
FGFR3
vill type svulster. Den Briant og Dag samhandling test foreslått at foreningen ikke signifikant forskjellig på tvers av lag (
p
= 0,72). I subgruppeanalyse,
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner ble ikke signifikant forbundet på PTA svulster (
p
= 0,20) eller i pT2-4 tumorer (
p
= 0,345), men disse to typer mutasjon ble sterkt knyttet, selv etter Bonferroni korreksjon (signifikansnivå for de tre testene = 0,017) i PT1 tumorer (Øra = 0,52 [0,30, 0,88],
p
= 0,0009) (tabell 2).
Det var mulig å gjennomføre en tilsvarende analyse for klasse, i motsetning til scenen, for sju studier (MONGIAT-Artus UP, BladderCIT UP, bakkar
et al.
2003, Hernandez
et al.
2005 Lamy
et al.
2006, Lindgren
et al.
2006 Ouerhani
et al.
, 2009), inkludert 638 pasienter som mutasjon statusdata var tilgjengelig for både
TP53 Hotell og
FGFR3
. Noen heterogenitet i foreningen ble påvist mellom karakterer (
p
= 0,05 i Briant og Dag test). Vi fant en sammenheng mellom
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner bare i G3 tumorer (OR = 0,57 [0,35 til 0,93],
p
= 0,0245), men dette funnet var av border forskjell etter justering for multippel testing.
Association mellom
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner, justert for kombinerte kategorier av både scene og karakter
deretter tilordnet tumorene til grupper på grunnlag av både stadium og grad (figur 3). Vi definerte fem kategorier: pTaG1 og pTaG2 (en enkelt kategori), pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4 (alle trinn, en enkelt kategori). Denne inndelingen er basert på det som brukes i klinisk praksis. Det var en sterk sammenheng mellom
TP53
mutasjoner og kategori, som hyppigheten av
TP53
mutasjoner var 4,55% i pTaG1-2, 14,3% i pTaG3, 18,5% i pT1G2, 46,15% i pT1G3 og 50,25% i pT2-4 svulster, den største forskjellen dermed være at mellom pT1G2 og pT1G3 svulster. En sammenheng mellom
FGFR3
mutasjonsstatus og kategorier er også observert, men trenden var mindre entydig, på grunn av den sterke påvirkning av både klasse og scene på FGFR3 mutasjonsraten: frekvensen av
FGFR3
mutasjon var svært like i pTaG1-2 tumorer (70,2%) og pT1G2 svulster (64,6%), men betydelig lavere i pTaG3 svulster (40,5%) (χ
2 test;
p
= 0,0001 ). Hyppigheten av
FGFR3
mutasjon var enda lavere i pT1G3 tumorer (20,8%) og pT2-4 svulster (11,8%).
Andel av svulster med både
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner (oransje), med
FGFR3
mutasjoner og villtype
TP53 villtype plakater (grå), med vill-type
FGFR3
og mutert
TP53 plakater (lilla), eller med villtype
FGFR3 Hotell og villtype
TP53 plakater (blå), som en funksjon av scene /klasse. Antallet tilfeller i hver undergruppe er angitt i tilsvarende rektangelet.
Vi har studert sammenhengen mellom
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner i fem tumorstadium /klasse kategorier (tabell 3). Som før vi definert fire grupper innenfor hver kategori (villtype
FGFR3
pluss villtype
TP53
, vill-type
FGFR3
pluss mutert
TP53
, mutert
FGFR3
pluss villtype
TP53
, mutert
FGFR3
pluss mutert
TP53
). Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble påvist etter justering for scene og gruppe (OR = 0,69; 95% CI = 0,44 til 1,08, Mantel-Haenszel test = 0,075), og vi oppdaget ingen statistisk signifikant heterogenitet på tvers av lag (
p
= 0,41 for heterogenitet).
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner ble ansett for å være uavhengige hendelser i alle kategorier (tabell 3), som andelen av svulster med mutert
TP53
var ikke signifikant forskjellig mellom svulster med villtype og mutert
FGFR3 plakater (tabell 4).
Vi vurderte robustheten av resultatene, ved å utføre den samme analysen mens regnskap for den potensielle studere effekten. Lignende resultater ble oppnådd til tross for kontinuiteten korreksjon som kreves for å korrigere for altfor små prøvestørrelser i noen definert av kombinasjonen av scene /karakter.
diskusjon
På grunn av de inverse fordelinger som en funksjon av scene og klasse og det lille antallet toseters-muterte tumorer (
FGFR3
mutert,
TP53
mutert) observert i små serier,
FGFR3 Kjøpe og TP53 mutasjoner hadde blitt rapportert å være gjensidig eksklusive arrangementer, med
FGFR3
mutasjon sterkt forbundet med Ta pathway og
TP53
mutasjon sterkt forbundet med CIS vei [10], [11]. Gruppen til Real viste for første gang, i en studie av en stor serie av svulster, som
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner var uavhengige hendelser i pT1G3 tumorer (
n
= 119) [12]. Vår meta-analyse av 917 svulster (inkludert alle publiserte data (535 svulster) pluss en ekstra serie av 382 svulster i alle stadier og karakterer) bekrefter og utvider funnene i Hernandez
et al.
, Ved å vise at
FGFR3
mutasjoner og
TP53
mutasjoner er uavhengige hendelser, ikke bare i pT1G3 tumorer (bekreftet her for 260 pT1G3 svulster), men også i PTA, pT1G2 og muskel-invasive svulster (pT≥2). I motsetning
FGFR3
mutasjoner og
TP53
mutasjoner ikke var uavhengige hendelser hvis vi vurdert alle svulster sammen, uten å ta høyde for scene og Karakter (
p
= 0,0001), eller alle PT1 svulster sammen (pT1G2 og pT1G3 svulster) (
p
= 0,0009).
de to kjente veier av tumorprogresjon og de ulike frekvenser av
FGFR3
og
TP53
mutasjoner i de ulike gruppene av svulster som er definert på grunnlag av grad og stadium kan forklare disse observasjonene. På et tidlig stadium (pTaG1 og pTaG2), hyppigheten av
FGFR3
mutasjon var høy i Ta lavgradig vei, mens det av
TP53
mutasjon var veldig lavt. Hvis disse svulstene videre til muskel-invasiv svulster, vil de bære
TP53
mutasjoner ved en frekvens lik som i svulster i CIS veien. Faktisk, i vår meta-analyse, muskel-invasiv
TP53
mutasjoner ble funnet i 42% av svulster med
FGFR3
mutasjon (10/24). Denne andelen er lavere enn 52% (95/183) av muskel-invasiv svulster med vill-type
FGFR3
observert, men ikke vesentlig så. For svulster i Ta pathway,
TP53
mutasjoner synes hyppigheten av å øke gradvis med scene, fra PTA (11/219, 5% av svulster med
FGFR3
mutasjoner har også
TP53
mutasjoner) til PT1 (29/106;
TP53
mutasjoner i 27% av svulster) og pT2-4 svulster (10/24;
TP53
mutasjoner i 42% av svulster ). Grade synes også å være viktig, som for
FGFR3
-mutated svulster, hyppigheten av
TP53
mutasjon var 17% i pT1G2 svulster og 37% i pT1G3 svulster. Hyppigheten av
FGFR3
mutasjon ble funnet å være svært like i pT1G2 og PTA G1G2 tumorer, noe som tyder på at de fleste pT1G2 tumorer avledet fra Ta bane i stedet for SUS reaksjonsvei. I overensstemmelse med denne hypotese, til frekvensen for
TP53
mutasjon i pT1G2 tumorer, selv om høyere enn i PTA tumorer (18% versus 7%), ble funnet å være mye lavere enn det som er rapportert i tilfeller av dysplasi eller CIS tumorer (65-72%) [3], [17]. Dermed mangel på uavhengighet
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner når alle PT1 svulster regnes sammen kan reflektere de to forskjellige veier som fører til svulster i denne fasen, med ulike frekvenser av
TP53
mutasjon.
Det finnes også mer kompliserte forklaringer på funnene i denne meta-analysen. Mutasjons data for en rekke av tumorer gir bare et bilde av situasjonen, hvorfra progresjon av individuelle tumorer utledes. Definitive validering av modellen foreslått vil kreve omfattende studier av
TP53 Hotell og
FGFR3
mutasjoner i flere svulster fra de enkelte pasienter, inkludert både ikke-muskel invasiv og muskel-invasive svulster.
Det bør bemerkes at en høy andel av blæren svulster presentere en villtype fenotype (ingen
FGFR3
eller
TP53
mutasjoner): 32% av TA svulster, 40% av T1 tumorer og 43% av T2-4 tumorer). Disse svulstene sannsynligvis har mutasjoner i andre valutaer enn gener
FGFR3
eller
TP53
, men med samme effekt (aktivering av
FGFR3
signalveien i TA svulster lav karakter og mutasjoner av gener som forårsaker genetisk ustabilitet i tumorer høy grad eller høy-scenen).
RAS
mutasjoner, som er observert i ca 10% av blærekreft, og er aldri funnet med
FGFR3
mutasjoner, antas å påvirke FGFR3 signalveien [5], [18].
MDM2
presiseringer, som forekommer i ca 6% av T1 og muskel-invasiv blærekreft [19], bør føre til
TP53
inaktivering. Andre mutasjoner nylig identifisert [20], eller ennå ikke er identifisert kan også forklare fraværet av
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner.
Vi har nylig viste at de fleste (80 %) muskel-invasiv svulster med
FGFR3
mutasjoner båtplass homozygot
CDKN2A
slettinger, noe som resulterer i tap av både p16INK4a og P14ARF [21]. Tapet av P14ARF bør føre til MDM2 aktivering, og dermed redusere TP53 nivåer. Men i svulster med
FGFR3
mutasjoner, homozygot
CDKN2A
sletting og
TP53
mutasjon kan oppstå sammen (data ikke vist), noe som tyder på at disse to hendelsene er ikke alternative mekanismer inaktive for den samme vei. Faktisk, tap av
CDKN2A
også fører til sletting av
p16INK4a
, som koder for et cyclin kinase inhibitor kontroll av RB-protein-aktivitet gjennom CDK4 i G1 /S. Videre kan p14ARF ha flere TP53 uavhengige aktiviteter [22] og
TP53
mutasjoner kan ha gain-of-funksjon effekter [23]. Dermed blir ulike arrangementer (
CDKN2A
tap og
TP53
mutasjon) kan bidra i en ekstra måte til transformert fenotype.
Metaanalyser er ofte utført på kliniske data , men mer sjelden på biologiske data. Meta-analyse er mye kraftigere enn individuell analyse, men har flere ulemper: 1) Ulike studier bruker ulike metoder. Faktisk, i de analyserte her studiene ble ulike metoder som brukes for å vurdere hyppigheten av både
FGFR3 plakater (stillbilde eller sekvensering) og
TP53 plakater (direkte sekvensering eller FASAY) mutasjoner. Videre ble ulike eksoner utforsket i forskjellige studier: eksoner 7, 10, 15 eller 7, 10, 13, 15 for
FGFR3 Hotell og eksoner 5-8, 4 til 9, 4-11 eller 2-11 for
TP53
. Forskjeller på grunn av valget av eksoner studert bør være ubetydelig; mutasjoner av ekson 15 av
FGFR3
utgjør bare 3% av alle identifiserte mutasjoner når eksoner 7, 10 og 15 er vurdert, og mutasjoner i eksoner 2, 3, 4, 9, 10 og 11 i
TP53
mutasjoner utgjør bare 6,3% av alle identifiserte mutasjoner når eksoner 2 til 11 i dette genet er vurdert. FASAY og direkte sekvensering er svært forskjellige i natur (FASAY være en funksjonell analyse og mer følsomme), men de gir veldig like resultater [24]. Mesteparten av svulstene utforsket av den FASAY metoden i vår analyse var pTaG1-G3 eller pT1G2 svulster. En sammenligning av FASAY data med direkte sekvense data for de samme svulster viste frekvensene av
TP53
mutasjon oppnådd med disse to teknikker for å være svært like. 2) Denne meta-analyse kan også ha vært partisk av mangelen på gjennomgang av scenen og karakteren besluttsomhet. Etappene og karakterer tildelt svulster kan derfor variere mellom studiene som inngår i meta-analysen. Dette kan være problematisk for PT1 svulster, fordi noen PTA svulster kan ha blitt overstaged og klassifisert som PT1 svulster [25].
Denne meta-analysen gir et godt eksempel på effekten av konfunderende faktorer som ikke er tatt inn i konto. Slike faktorer kan ikke bare endre størrelsen på noen tilknytning, men også skape falske foreninger. Større utvalgsstørrelser og mer detaljerte data er derfor nødvendig for en gyldig statistisk analyse. Under slike forhold er meta-analyse en effektiv tilnærming, noe som gjør det mulig å trekke sikre konklusjoner, fordi det bygger på styrkene til flere studier som kanskje ikke er tilstrekkelig kraftig individuelt for å generere konkluderende resultater. Imidlertid kan metaanalyser bare ta hensyn til de konfunderende faktorer som faktisk ble målt. Andre ukjente variabler kan påvirke forholdet mellom veien og sykdommens alvorlighetsgrad og forbli uoppdaget. Alle publikasjonene beholdes for denne analysen hadde en høy kvalitet på rapporteringen, noe som gjør det mulig å trekke ut relevant informasjon.
Til tross for de kjente svakheter ved meta-analyse, den store prøven og homogenitet av resultatene etter justering add vekt til våre konklusjoner: vi fant at
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner oppsto uavhengig når scenen og karakteren ble tatt hensyn til, og at hyppigheten av
TP53
mutasjon var høy i pT1G3 og pT2-4 tumorer, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av
FGFR3
mutasjoner i disse tumorene. Dermed
TP53
mutasjoner kan oppstå i Ta pathway svulster, da disse svulstene fremgang. Men tidsrammen for
TP53
mutasjon avviker betydelig mellom de to banene:
TP53
mutasjoner skje før basalmembran invasjonen i carcinoma
in situ
vei, mens de sannsynligvis oppstå etter eller under basalmembran invasjonen i Ta veien. Våre funn tyder også på at omsorg er nødvendig i analyse av blæren svulster, som begge veier av tumorprogresjon for blærekreft må tas i betraktning ved tolkning av data.
Materialer og metoder
Studier
studier av voksne pasienter med blære carcinoma var kvalifisert for inkludering i analysen hvis de rapporterte
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner som en funksjon av scenen. Barn og ungdom (13 urothelial karsinom tilfeller) ble ekskludert fordi prosessen med kreftutvikling hos disse pasientene er nok forskjellig fra den i voksen tilfeller [26].
Vi søkte databaser (MEDLINE, PubMed, Embase) med krysshenvisninger søkeord tilpasset for hver av søkemotorene som brukes, for å identifisere relevante artikler publisert på engelsk og arbeider med
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner i blære carcinoma. Vi søkte referanselistene i oversiktsartikler manuelt for å identifisere ytterligere publikasjoner. I samsvar med PRISMA retningslinjer [27], er de åtte identifiserte studier som inkluderte totalt 963 pasienter presentert i figur 4. Alle unntatt én (Hernandez
et al.
, 2005) av disse studiene var retrospektive enkelt- eller multisenter studier som undersøker sammenhengen mellom genmutasjoner og stier i urothelial cellekreft. En studie fokusert på pT1G3 scenen (Hernandez
et al.
, 2005), mens de andre inkluderte pasienter ved tidlige stadier (PTA og PT1) (Lindgren
et al.
2006), sen stadier (pT1-4) (Ouerhani
et al.
, 2009) eller på noe tidspunkt. Tre studier berørte nydiagnostiserte pasienter (bakkar 2003, Hernandez
et al
, 2005;. Lamy 2006). To av disse studiene har ennå ikke blitt publisert og er betegnet nedenfor ved navnet på hovedetterforsker eller programmet støtte studie pluss «UP» (for upublisert, derfor MONGIAT-Artus UP og BladderCIT UP)
Informasjon om behandling (strålebehandling eller cellegift) før biopsi var utilgjengelig for en stor andel av pasientene. Vi inkluderte derfor alle pasienter, uavhengig av deres tidligere behandling. De viktigste egenskapene til disse åtte studiene er oppsummert i tabell 1. Vi viser til publikasjonene for alle detaljer i tilfeller av publiserte data. I Blære CIT UP studien, PTA og PT1 svulster var fra nye situasjoner og pT2-4 svulster var fra både nydiagnostiserte og framdrift tilfeller (pasienter med en historie med tidligere ikke-muskel-invasive svulster).
FGFR3
mutasjoner ble vurdert av øyeblikksbildet teknikk i BladderCIT UP studie [28] og ved allel-spesifikk PCR [29] i MONGIAT-Artus UP studien.
TP53
mutasjoner ble vurdert ved direkte sekvensering på begge tråder, etterfulgt av en bekreftelse av de identifiserte mutasjoner i en uavhengig PCR i BladderCIT UP studien og ved FASAY metoden [30], [31] etterfulgt av bekreftelse på identifisert mutasjoner av en uavhengig PCR i MONGIAT-Artus UP studie.
Vi har ikke omfatter studie av van Rhijn
et al. product: (2004) [32] fordi TP53 forandringer ble vurdert av immunhistokjemi i denne studien, og det har vist seg at det er det bare 57 til 71% likhet mellom endringene påvist ved mutasjon vurdering og de detekteres av immunohistokjemi [Tabell S3]
de følgende variabler ble oppsamlet:.
TP53 Hotell og
FGFR3
mutasjoner, scene og grad av sykdommen og type mutasjon. Data for den enkelte pasient var tilgjengelige for fire studier (MONGIAT-Artus UP, BladderCIT UP, Lindgren
et al.
2006 Ouerhani
et al.
, 2009) [Tabell S4 og S5] . For de andre rapportene, ble data hentet direkte fra publikasjonene ved kryssreferanser bord. For tre studier (bakkar
et al
, 2003;.. Lindgren
et al
2008;. Ouerhani
et al
, 2009), ble forfatterne kontaktet og gitt tilleggsinformasjon.
biologisk og patologiske data
Frekvensen av
FGFR3 Hotell og
TP53
mutasjoner etter klassetrinn og tumorstadium ble registrert i alle studier. Data ble hentet fra publikasjoner eller fra rådata, når tilgjengelig [Tabell S4 og S5].
Grading ble vurdert med WHO 1973 klassifisering i alle unntatt en av studiene (Zieger
et al.
, 2005), de resterende undersøkelse ved hjelp av Bergkvist klassifisering. Grad 1 og 2 i denne klassifiseringen ble klassifisert som karakterer 1 og 2, henholdsvis av WHO 1973 gradering. Grad 3 og 4 (en tumor) av Bergkvist klassifiseringen ble ansett å tilsvare karakteren 3 av WHO 1973 gradering.
