Abstract
Vi undersøkte sammenhengen mellom
HNF1B
varianter identifisert i en fersk genom-wide forening studie og livmorkreft i to store case-kontrollstudier nestet i prospektive kohorter: den multietniske Cohort Study (MEC) og kvinner Health Initiative (WHI) som en del av folke Architecture ved hjelp av Genomics og epidemiologi (PAGE) studie. Totalt 1,357 hendelsen tilfeller av invasiv livmorkreft og 7.609 kontroller ble inkludert i analysen (MEC: 426 saker /3,854 kontroller, WHI: 931cases /3,755 kontroller). Majoriteten av kvinnene i WHI var europeiske amerikansk, mens MEC inkludert betydelig antall afrikanske amerikanere, japansk og Latinos. Vi estimert odds ratio (ORS) per allel og 95% konfidensintervall (CIS) for hver SNP bruker ubetinget logistisk regresjon justert for alder, kroppsmasseindeks, og fire hovedkomponenter av avstamning informative markører. De kombinerte Ors ble estimert ved hjelp av fast effekt modeller. Rs4430796 og rs7501939 var forbundet med risiko for endometriekreft i MEC og WHI uten heterogenitet observert over rasemessige /etniske grupper (P≥0.21) eller mellom studier (P≥0.70). Den OR
per allel var 0,82 (95% KI: 0,75, 0,89; P = 5,63 × 10
-6) for rs4430796 (
G
allel) og 0,79 (95% KI: 0,73, 0,87; P = 3,77 × 10
-7) for rs7501939 (
A
allel). Foreningene med risiko for Type I og Type II svulstene var lik (P≥0.19). Justering for ytterligere livmorkreft risikofaktorer som paritet, oral contraceptive bruk, menopausal hormonbruk, og røykestatus hadde liten effekt på resultatene. I konklusjonen,
HNF1B
SNPs er forbundet med risiko for livmorkreft, og at de tilhørende relative risikoen er lik for Type I og Type II svulster
Citation. Setiawan VW, Haessler J, Schumacher F , Cote ML, Deelman E, Fesinmeyer MD, et al. (2012)
HNF1B Hotell og livmorkreft risiko: Resultater fra SIDE studien. PLoS ONE 7 (1): e30390. doi: 10,1371 /journal.pone.0030390
Redaktør: Paolo Peterlongo, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Italia
mottatt: 02.11.2011; Godkjent: 20 desember 2011; Publisert: 27 januar 2012
Copyright: © 2012 Setiawan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dr. Setiawan støttes delvis av National Cancer Institute (NCI) Career Development Award K07 CA116543. Folke Arkitektur Bruke Genomics og epidemiologi (PAGE) Programmet er finansiert av National Human Genome Research Institute (NHGRI), støttet av U01HG004803 (Calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), og U01HG004801 (Koordinerende Senter). Innholdet i denne artikkelen er utelukkende ansvaret til forfatterne og representerer ikke nødvendigvis de offisielle visningene av National Institutes of Health (NIH). Den fullstendige listen over HOVED medlemmer kan bli funnet på https://www.pagestudy.org. Dataene og materialer som inngår i denne rapporten resultat av et samarbeid mellom følgende studier: Den multietniske Cohort studie (MEC) karakterisering av epidemiologiske arkitektur er finansiert gjennom NHGRI PAGE program (U01HG004802). MEC Studien er finansiert gjennom National Cancer Institute (R37CA54281, R01CA63464, P01CA33619, U01CA136792, U01CA98758, og R03CA128008). Forfatterne takker kohort medlemmer for deres deltakelse og Dr. Monroe for hennes uvurderlige bidrag til gjennomføringen av den multietniske Cohort studie. Finansiering støtte for «Epidemiology of Antatte genetiske varianter: The Women Health Initiative» Studien er gitt gjennom NHGRI PAGE program (U01HG004790). WHI Programmet er finansiert av National Heart, Lung, and Blood Institute; NIH; og US Department of Health and Human Services gjennom kontrakter N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32 115, 32118-32119, 32122, 42107-26, 42129-32, og 44221. The funders hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Livmorkreft kreft~~POS=HEADCOMP er den vanligste gynekologisk kreft i utviklede land. En fersk genom-wide forening studie (GWAS) identifisert vanlige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
HNF1B
forbundet med risiko for endometriekreft hos kvinner i europeisk bakgrunn [1]. Det samme SNPs, rs4430796 og rs7501939, er også assosiert med prostatakreft [2] og type 2 diabetes [3], [4]. Vi undersøkte sammenhengen mellom disse SNPs og risiko for livmorkreft i to store prospektive kohortstudier med omfattende risikofaktor data: den multietniske Cohort Study (MEC) og kvinner Health Initiative (WHI), som en del av folke Architecture ved hjelp av Genomics og epidemiologi (SIDE) studie [5]. Vi har også undersøkt sammenhengen mellom
HNF1B Hotell og livmorkreft over rasemessige /etniske grupper og tumor histologiske typer, og effekt modifisering av kjente livmorkreft risikofaktorer.
Materialer og metoder
PAGE er en tilleggsstudie til både WHI og MEC, og er godkjent av WHI og MEC styringsgrupper. Den PI for siden studier innen WHI og MEC har videre myndighet for analyser innenfor rammen av de opprinnelige programmene
Study befolkningen
PAGE studien er en National Human Genome Research Institute (NHGRI). – støttet samarbeid med hovedfokus på dypt karakterisering av godt replikert genetiske risikovarianter som er identifisert i GWAS og deres forhold til ulike fenotyper og egenskaper (for eksempel lipider, diabetes, hjertesykdom, kreft) i ulike epidemiologiske studier. Inkludert i karakteriseringen prosessen er 1) replikering av den opprinnelige foreningen i en populasjon av samme genetiske opphav som den opprinnelige GWAS, 2) generalisering av foreningen til forskjellige befolkningsgrupper som afro-amerikanere, asiater, Hispanic /meksikansk-amerikanere og andre grupper, 3) identifisering av gen-miljø interaksjoner, og 4) identifisering av pleiotropi. Detaljene i SIDE design og metoder har blitt presentert av Matise et al [5]. Siden studieprøver ble tatt fra fire store befolkningsbaserte studier eller konsortier [5]; Men den nåværende analysen kun inkluderte kvinner fra MEC og WHI. MEC er en prospektiv kohortstudie som består av 215,251 voksne menn og kvinner som lever i Hawaii og California hovedsakelig fra fem populasjoner: Europeisk amerikansk, African American, Native Hawaiian, japansk, og Latino (Hispanic /meksikansk-amerikanere) [6]. En undergruppe av kohort deltakere (~70,000) har tilgjengelige DNA-prøver. Incident tilfeller av livmorkreft ble identifisert gjennom kohort kobling til populasjonsbasert kreft Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet (seer) registrene i California og Hawaii. Kontrollene ble valgt ut fra kvinnelige kohort deltakere uten selvrapportert hysterektomi ved baseline og som var fri for kreft 31. desember, ble 2008 kontroller individuelt tilpasset tilfeller basert på alder ved kohort oppføring, rase /etnisitet, og arbeidsområde (Hawaii eller California). MEC livmorkreft case-control studien inkluderte 426 invasive endometrial kreft-tilfeller og 3,854 kontroller. WHI består av en observasjonsstudie og fire kliniske studier som dekker komponentene kosttilskudd modifikasjon, hormonbehandling, separat for kvinner med og uten en livmor, og tilskudd av kalsium /vitamin D [7]. Studien består av 161,808 postmenopausale kvinner fra ulike raser /etniske grupper. Incident tilfeller av livmorkreft i kohorten ble identifisert gjennom selvrapportering, som ble konstatert minst årlig, og bekreftet av klinikere etter gjennomgang patologirapportene [8]. Kontrollene ble valgt ut fra kohortstudier deltakere uten selvrapportert hysterektomi ved baseline og som var fri for kreft gjennom 1. september ble 2009. kontroller individuelt tilpasset tilfeller basert på alder ved baseline, dato for påmelding, rase /etnisitet, og studiearmene. WHI livmorkreft case-control studien inkluderte 931 invasive endometrial kreft-tilfeller og 3,755 kontroller.
tumorhistologi
Vi brukte International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O-3) kode for å klassifisere endometrial kreft tilfeller som Type I og Type II [9] – [11]. Uhindret østrogener er mistenkt for å påvirke Type I, men ikke type II svulster [12]. Type I inkludert endometrioid (ICD-O-3-kode: 8380, 8381, 8382, 8383), adenokarsinom rørformet (8210, 8211), papillær adenokarsinom (8260, 8262, 8263), adenokarsinom med plateepitel metaplasi (8570), mucinous adenokarsinom ( 8480, 8481), og adenokarsinom NOS (8140). Type II inkludert klarcellet (8310), serøs (8441), papillær serøs (8460, 8461), plateepitelkarsinom (8050, 8070, 8071, 8072), adenosquamous (8560), småcellet karsinom (8041), og blandet celle adenokarsinom (8323). Saker med et sarkom diagnose ble ikke inkludert i analysen.
SNP utvalg og genotyping
De to
HNF1B
SNPs (rs4430796 og rs7501939) var en del av 167 (MEC) og 183 (WHI) godt kopiert genetiske risikovarianter identifisert fra GWAS genotypede i SIDE studie for å utforske pleiotrope effekter på flere kreftformer. Genotyping ble utført ved bruk av TaqMan Åpne Array genotyping System (Life Technologies /Applied Biosystems) som en del av siden initiativet. Den gjennomsnittlige genotype har fullført var 98,0% i MEC og 99,9% i WHI. Den konkordans av blinde duplikater var 99,7% i MEC og 99,5% i WHI. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for hvert allel ble vurdert i hver rase /etnisk gruppe i kontroller; ingen avvik fra HWE ble observert (i P 0,01 nivå) til mer enn én rase /etnisk gruppe, noe som tyder på at slike avvik sannsynligvis skyldes tilfeldigheter og ikke til genotyping feil
Statistisk analyse
Kjente risikofaktorer for livmorkreft (
dvs.
paritet, oral contraceptive bruk, menopausal hormonbruk, røykestatus og diabetes status ble hentet fra baseline spørreskjemadata. Per allel odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS) for SNP-livmorkreft foreningen ble beregnet ved hjelp av ubetinget logistisk regresjon modellene ble justert for alder (kontinuerlig), body mass index (BMI) ( . 25, 25- 30, ≥30 kg /m
2), og de fire beste avstamning hovedkomponenter Principal komponenter som stammer fra . 100 opphav informative markører ble estimert ved hjelp av EIGENSTRAT metoden [13] paritet, oral contraceptive bruk, menopausal hormonbruk, røykestatus og diabetes status. ble ansett som potensielle confounders. Test av interaksjon med rase /etnisitet og potensiell effekt modifisering av livmorkreft risikofaktorer ble vurdert ved hjelp log-sannsynligheten testobservatorene sammenligne modeller med og uten interaksjonsledd (kryssproduktet mellom SNP og rase /etnisitet eller risiko faktor av interesse). De kombinerte ORS og 95% CI’er ble estimert fra hver studiens eller ved hjelp av en fast effekt-modell og mellom-studie heterogenitet ble undersøkt ved hjelp av Q testobservatorene. Vi brukte polytomous logistisk regresjon for å beregne ORS og 95% CI’er for Type I og Type II livmorkreft. Alle rasemessige /etniske grupper ble inkludert i denne undergruppen analyse. Alle P-verdier er tosidig.
Resultater
Det som kjennetegner saker og kontroller i MEC og WHI er vist i tabell 1. De gjennomsnittlige alderen saker og kontroller var lik i hver studere. Majoriteten av kvinnene i WHI var europeiske Amerikansk (93,2% av tilfellene, og 80,3% av kontroller); det var svært få Asia /Pacific Islander (n = 8) og Latino (n = 20) saker. MEC inkludert betydelige andeler av kvinner fra andre rasemessige /etniske grupper: 20,5% African American, 30,3% japansk, og 18,7% Latino. Sammenlignet med kontroller, tilfellene var tyngre, mer sannsynlig å ha færre fødsler, og å være diabetiker. Tilfellene var mindre sannsynlighet for å ha brukt p-piller eller noen gang har røykt.
Vi fant at rs4430796 og rs7501939 var assosiert med risiko for livmorkreft i europeiske amerikanere i MEC og WHI (tabell 2). Den kombinerte OR
per allel var 0,83 (95% KI: 0,75, 0,92; P = 4,00 × 10
-4) for rs4430796 (
G
allel) og 0,79 (95% CI: 0,71 , 0,88; P = 1,30 × 10
-5) for rs7501939 (
A
allel). Ingen heterogenitet mellom studiene ble observert (P≥0.59). Den rs4430796 og rs7501939 var i sterk koblingsulikevekt (LD) i våre europeiske amerikanske kontroller (r
2 = 0,61 i MEC; r
2 = 0,66 i WHI).
i MEC, ble konsekvent foreninger observert i afrikanske amerikanere, Hawaii, japansk og Latinos, dvs. redusert risiko forbundet med
G
allel av rs4430796 eller med
En
allel av rs7501939 (tabell 2). Det var et begrenset antall ikke-europeiske nedstigningen kvinner i WHI, spesielt Asia /Pacific Islander gruppen (8 tilfeller og 161 kontroller). I afrikanske amerikanere og Latinos, observerte vi konsistente assosiasjoner med det som ble observert blant europeiske amerikanere. Ingen bevis ble observert av heterogenitet i ORS av rase /etnisitet (P≥0.21). OR
per allel Kombinere MEC og WHI resultatene, varierte mellom 0,74 og 0,80 for rs4430796 og mellom 0,73 og 0,80 for rs7501939 i afrikanske amerikanere, asiater /Stillehavsøyene, og Latinos. De to SNPs var i høy LD i asiater (r
2 = 0,80) og Latinos (r
2 = 0,65) og i nedre LD i afrikanske amerikanere (r
2 = 0,33).
i analysen av alle rase /etnisitet grupper kombinert, OR
per allel for rs4430796 var 0,80 (95% KI: 0,69, 0,93; P = 0,0048) og 0,83 (95% KI: 0,75, 0,92; P = 0,00059) i MEC og WHI, henholdsvis (tabell 2). Det alle grupper «OR
per allel for rs7501939 var 0,80 (95% KI: 0,68, 0,94; P = 0,0068) og 0,79 (95% KI: 0,71, 0,88; P = 1,87 × 10
-5) i MEC og WHI, respektivt. Når vi kombinerte resultatene fra MEC og WHI, OR
per allel var 0,82 (95% KI: 0,75, 0,89; P = 5,63 × 10
-6) for rs4430796 og 0,79 (95% CI: 0,73, 0,87; P = 3,77 × 10
-7) for rs7501939. Ingen heterogenitet mellom studiene ble observert (P≥0.70). Videre justering for paritet, oral contraceptive bruk, menopausal hormonbruk, røykestatus, diabetes status og klinisk utprøving deltakelse (kosttilskudd modifikasjon, hormonbehandling, eller observasjonsstudie) for WHI hadde liten effekt på resultatene.
sammenslutninger av
HNF1B
SNPs med Type i og Type II svulster er vist i tabell 3. i begge studiene, rs4430796 og rs7501939 var signifikant assosiert med Type i svulster. Begge SNPs var også forbundet med redusert risiko for type II svulster, men foreningen var bare betydning for rs4430796 i MEC. Ingen bevis for heterogenitet mellom studiene ble observert (P≥0.18). Den kombinerte OR
per allel for rs4430796 var 0,83 (95% KI: 0,76, 0,90; P = 2,79 × 10
-5) for type I svulster og 0,78 (95% KI: 0,61, 0,99; P = 0,041 ) for Type II svulster. Den kombinerte OR
per allel for rs7501939 var 0,80 (95% KI: 0,73, 0,87; P = 1,00 × 10
-6) for type I svulster og 0,75 (95% KI: 0,58, 0,95; P = 0,020 ) for Type II svulster. Verken studie fant signifikante forskjeller mellom sammenslutninger av
HNF1B
SNPs med Type I og Type II svulster (P≥0.19 i MEC, P≥0.80 i WHI).
Å avgjøre om sammenslutninger av
HNF1B
varianter og livmorkreft ble påvirket av diabetes, undersøkte vi OR for SNP-livmorkreft forholdet mellom diabetikere og ikke-diabetikere separat (tabell 4). Signifikante sammenhenger ble kun observert hos ikke-diabetikere i begge studiene. I WHI, test for samvirke var statistisk signifikant for rs4430796 (P = 0,028) og border betydning for rs7501939 (P = 0,054). Det ble ikke observert signifikant interaksjon i MEC.
Vi har også undersøkt effekten modifikasjon av sammenhengen mellom
HNF1B
SNPs og livmorkreft ved BMI, paritet, OC bruk, menopausal hormonbruk og røykestatus (tabell S1 og S2) og fant ingen signifikant interaksjon.
Diskusjoner
Vi viser at
HNF1B
SNPs (rs4430796 og rs7501939) identifisert i en fersk livmorkreft GWAS [1] er forbundet med risiko for endometriekreft i to uavhengige studier, og at foreningene ble observert over flere rasistiske /etniske grupper. Vi viser også at tilsvarende foreninger er sett for både Type I og Type II svulster og på tvers av alle kategorier av BMI, paritet, OC bruk, menopausal hormonbruk og røykestatus.
De risikoestimater observert blant europeiske amerikanere denne studien (OR
rs4430796 = 0,83, ELLER
rs7501939 = 0,79) var lik de som er rapportert av den opprinnelige GWAS (OR
rs4430796 = 0,84, ELLER
rs7501939 = 0,85) [1]; den mest betydningsfulle SNP i GWAS (rs4430796) var imidlertid ikke den mest sterkt assosiert SNP i denne studien, som ligger til grunn for det faktum at verken SNP er årsaks SNP.
HNF1B plakater (tidligere kjent som
TCF2
) er en transkripsjonsfaktor som koder for tre isoformer: isoformer A og B som virker som transkripsjonelle aktivatorer og isoform C som virker som en transkripsjons repressor [14]. Sjeldne mutasjoner i
HNF1B
har vært forbundet med forfall-onset diabetes av unge subtype 5 (MODY5), nyre cyster, bukspyttkjertelen atrofi, og livmor unormalt forårsaket av ufullstendig Mullerian duct fusjon og Mullerian duct aplasia [15], [16]. Differential uttrykk for
HNF1B
har vært forbundet med prostata kreft tilbakefall [17] og forskjells uttrykk for
HNF1B
isoformer er funnet i normale prostata og prostata kreft vev [18]. Den funksjonelle betydningen av de to
HNF1B
SNP’er undersøkt her er ukjent, selv om et lymfocytt-avledet genekspresjon analyse viste en signifikant sammenheng mellom rs4430796 og
HNF1B
ekspresjon i individer av europeisk opphav, men ikke i individer av afrikansk herkomst [1].
G
allel av rs4430796 som er forbundet med redusert risiko for livmorkreft, har vært assosiert med en redusert risiko for prostatakreft, men ikke med andre kreftformer slik som bryst-, lunge-, kolorektal- eller bukspyttkjertel kreft eller melanoma [2]. Den samme SNP allel har også blitt assosiert med en øket risiko for type 2 diabetes [3], [4]. Diabetes er omvendt assosiert med prostatakreft [19], men positivt forbundet med livmorkreft [20]. Derfor kan vi forvente at SNPs vil ofte ha en effekt i samme retning på begge utfall. Motsatt effekt av rs4430796 på diabetes og livmorkreft, men ikke speile den positive sammenhengen mellom diabetes og livmorkreft risiko. Vi observerte signifikante assosiasjoner mellom
HNF1B
varianter og livmorkreft bare blant ikke-diabetikere i begge studiene. Mangelen på statistisk signifikans blant diabetikere er sannsynligvis på grunn av lite antall diabetikere og dermed begrenset makt ( 40%) i å oppdage beskjedne effekter knyttet til disse SNPs. Vi har også observert en mulig interaksjon mellom
HNF1B
SNPs og diabetes status i WHI, men ikke i MEC. Det er mulig at dette avviket skyldtes det faktum at omfanget av sammenhengen mellom diabetes og livmorkreft skilte mellom WHI (OR = 1,34; 95% KI: 0,93, 1,91) og MEC (OR = 0,93; 95% CI: 0,64 , 1,36). I vår analyse, justert for diabetes status hadde liten effekt på SNP-endometriekreft relasjoner. Enten diabetes status påvirker sammenhengen mellom
HNF1B Hotell og livmorkreft forblir derfor uklart; undersøkelse av mulig interaksjon mellom diabetes status og
HNF1B
i andre endometriekreft studier er berettiget.
De sterke vår studien omfatter en relativt stor utvalgsstørrelse og tilgjengeligheten av omfattende risikofaktor data for confounder justering, samt en slektsmessig mangfoldig populasjon. Begrensninger omfatter ikke-sentralisert patologi vurdering i fastsettelse av livmorkreft histologi som kan føre til feilklassifisering av Type I og Type II svulster og kan fortynne forskjellen i Ors, hvis noen, mellom disse to gruppene.
I sammendraget, vi gir ytterligere bevis for at
HNF1B
er involvert i livmorkreft etiologi. Fremtidige prosjekter som inkluderer fine kartlegging /sekvensering av
HNF1B
region funksjonelle studier er garantert å finne årsaks varianter og de biologiske mekanismene som er involvert i livmorkreftutvikling.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1 .
Gene-miljø interaksjoner mellom
HNF1B Hotell og livmorkreft risikofaktorer i Women Health Initiative studie (WHI).
doi: 10,1371 /journal.pone.0030390.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
Gene-miljø interaksjoner mellom
HNF1B Hotell og livmorkreft risikofaktorer i multietniske Cohort Study (MEC).
doi: 10,1371 /journal.pone.0030390.s002 plakater (docx)
Takk
data og materiale inkludert i denne rapporten resultat av et samarbeid mellom PAGE konsortiet, den multietniske undersøkelsen (MEC) og kvinner Health Initiative (WHI).
forfatterne takke MEC kohort medlemmer for deres deltakelse og Dr. Kristine Monroe for hennes uvurderlige bidrag til gjennomføringen av den multietniske Cohort studie. Forfatterne takker WHI etterforskere og ansatte for deres engasjement, og deltagerne for å gjøre programmet mulig. En fullstendig liste over WHI etterforskere finner du på:. https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf
