Abstract
Pasientens alder ved diagnosetidspunktet er en viktig prognostisk faktor for differensiert skjoldbruskkjertelkreft (DTC) som reflekteres i ulike stoppe og Risikostratifisering systemer. Men det finnes uoverensstemmelser mellom de ulike staging systemer på en optimal cut-off alder for å forutsi den kliniske utfallet av pasienter med DTC. For å bestemme alderen på diagnose mest forutsigbare av kliniske utfall av DTC, ble en populasjonsbasert kohort studie bestående av 35,323 pasienter med DTC mellom 1988 og 2010 ved hjelp av overvåkings, epidemiologi, og sluttresultatet (seer) database. Den Youden indeksen J ble anvendt for å bestemme den mest prediktive alder-ved-diagnose for thyroid-kreft-spesifikk død. Den multivariate Cox modellen ble brukt til å bestemme hazard ratio (HRS) for hver aldersgruppe. Med en median oppfølgingstid på 5,4 år (range, 0-22.9 år), DTC-assosiert dødelighet var 1,5% (n = 533) og frekvensen av dødsfall fra generelle årsaken var 7,0% (n = 2482). Den optimale cutoff alder ved diagnose for thyroid-kreftspesifikk død var 57. multivariat analyse fant at alder-at-diagnose er den mest prognostisk faktor for thyroid-kreft-spesifikke død (HR 10,02, 95% KI 8.18 til 12.28). Alder ved diagnose er den viktigste prognostiske faktoren for DTC pasienter. Basert på våre analyser, kanskje alder ved diagnose av 57 være den optimale prediktor for thyroid-kreft-spesifikke død. Dette funnet kan brukes som vederlag i revisjonen av risikovurderingen system for behandling av DTC pasienter
Citation. Kim Sj, Myong JP, Suh H, Lee KE, Youn YK (2015) Optimal Cutoff Age for å forutsi dødelighet Assosiert med differensiert skjoldbruskkjertelen. PLoS ONE 10 (6): e0130848. doi: 10,1371 /journal.pone.0130848
Redaktør: Paula Soares, IPATIMUP /Det medisinske fakultet ved Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 08.01.2015; Godkjent: 26 mai 2015; Publisert: 23 juni 2015
Copyright: © 2015 Kim et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Thyroid kreft er den vanligste typen endocrine malignitet, og dens forekomst på verdensbasis har økt raskt i løpet av de siste 3 tiår [1, 2]. Flertallet av skjoldbrusk kreft er differensiert tyreoideacancer (DTC), som er histologisk oppdelt i papillær skjoldbruskkjertelkreft (80% -85%), og follikulær kreft i skjoldbruskkjertelen (10% -15%). Selv om de fleste DTCs er lat, med en utmerket prognose, kan noen feilkoder spre seg, metastasere, gjenta seg, og til slutt føre til døden [1]. Derfor risiko stratifisert behandling og overvåking er viktig for DTC ledelse.
I motsetning til de andre kreftformer, pasientens alder ved diagnosetidspunktet er et viktig kriterium som en prognostisk determinant i de fleste DTC iscenesettelse systemer [3-10] . Det finnes imidlertid betydelig variasjon mellom systemene. Enkelte iscenesettelse systemer bruker en alder-at-diagnose som en kontinuerlig variabel [3-7] mens andre systemer bruke den som en kategorisk variabel med ulike cutoff aldre [8-10]. Nyere studier har undersøkt forholdet mellom alder-ved-diagnose og prognose av pasienter med DTC, og forsøkte å etablere en alder som var mest prediktiv av cancer-spesifikk død [11,12]. Men fordi studieutvalgsstørrelser var små, bestemme den optimale prognostisk alder ble begrenset gitt den lave forekomsten av DTC-relaterte dødsfall.
Derfor er målet med denne studien var å fastslå alderen på diagnosetidspunktet som var mest forutsigbare for DTC-spesifikk død ved hjelp av en populasjonsbasert kohort. For analyse, den Youden hovedside
J
ble benyttet sammen med Kaplan-Meier analyse, log-rank test, og multivariat analyse ved hjelp av Cox modell.
Materialer og metoder
Etikk uttalelse
undersøkelsen utforming ble godkjent av Institutional Review Board of Seoul St. Marys Hospital, Korea (godkjenning ID: KC14EISI0433). Datasettet fra seer ble åpenlyst vist database. Kreftdiagnoser er meldepliktige sykdommer til kreftregistre (ingen tillatelse kreves), inkludert de som gir data til seer. Derfor kan forfatterne få tilgang til de bearbeidede offentlig tilgjengelige data fra nettstedet for seer. Pasientenes poster ble anonymisert og avidentifisert før analysen
seer database og kvalifisert studiepopulasjonen
Surveillance, epidemiologi, og sluttresultatet (seer) Program av National Cancer Institute (NCI ) samler inn data om kreftforekomst og overlevelse fra ca 28% av befolkningen i USA. Seeren Databasen inneholder demografisk (alder ved diagnose, kjønn, rase), klinisk (primær tumorlokalisering, tumor størrelse og omfang, drift type, spredning til lymfeknuter, fjernmetastaser), og prognostisk (kreft-spesifikke årsaken til død og generelle årsaken død) data. Løpende kvalitetskontroll og kvalitetsforbedring er utført av seer-programmet for å sikre innsamling av data av høy kvalitet. Ytterligere detaljer om metoder og design av seer-programmet, og de deltakende landene har blitt rapportert andre steder [1, 13]. Omfanget av svulsten ble definert som lokale (begrenset til skjoldbruskkjertelen), regionalt (forlengelse i tilstøtende vev eller spredning til lymfeknuter), eller fjernt (metastatisk). Seer data (november 2012 versjonen) ble brukt i denne studien [1].
seer Programmet ble kontaktet mars 2014 og dataene 1973-2010, som representerer 6,981,978 krefttilfeller ble oppnådd. Denne studien valgt 53,037 pasienter fra seer databasen som ble diagnostisert med skjoldbruskkjertelen (C73.9) som den første primær malignitet fra 1988 gjennom 2010. Bare pasienter med histologisk bekreftet papillær eller follikulær skjoldbruskkjertelen ble inkludert. Basert på
International Classification of Diseases for Oncology
,
Tredje Edition, følgende histologiske undergrupper ble inkludert i studien: 8340 (papillær karsinom, follikulær variant), 8341 (papillær microcarcinoma), 8342 (papillær karsinom, oxyphilic celle), 8343 (papillær karsinom, innkapslet), 8344 (papillær karsinom, søyle celle), 8260 (papillær adenokarsinom, ikke annet er spesifisert), 8080 (papillær karsinom, ikke annet er spesifisert), 8330 follikulær adenokarsinom, ikke annet er spesifisert), 8331 (follikulær adenokarsinom, godt differensiert), 8332 (follikulær adenokarsinom, trabekulært) og 8335 (follikulær karsinom, minimal invasiv). Pasienter med ufullstendig informasjon om rase, kirurgiske funn (tumor størrelse, omfang og spredning til lymfeknuter), adjuvant behandling, overlevelse eller dødsårsak ble ekskludert. En annen eksklusjonskriteriene var svulsten måler 200 mm eller større. Studien kohort bestående av 35,323 pasienter med DTC. Fig 1 detaljer antall innsatte og ekskluderte pasienter.
Statistisk analyse
For beskrivende statistikk, Student
t
test ble benyttet for kontinuerlige variabler mens kine- kvadrat test ble benyttet for kategoriske variabler. Den Youden hovedside
J
ble benyttet for å bestemme den optimale cutoff alder på tider av diagnose for å forutsi generelle og kreft-spesifikke dødsårsaken. Den Youden hovedside
J
ble definert som:
J
= følsomhet + spesifisitet-1 [14]. Youden hovedside
J
i figur 2 ble avledet fra en univariat analyse. For de univariate vurderinger med dikotom alder som logisk variabel, ble overlevelseskurver for total overlevelse og kreftspesifikk overlevelse beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og analysert ved hjelp av log-rank test. Den dikotome poeng ble valgt basert på Youden J indeks resultatene i figur 2.
Etter å ha justert for kjønn, rase, størrelse på tumor, omfang, extrathyroidal forlengelse, lymfeknutemetastase, fjernmetastaser, omfang av drift, og strålebehandling, ble proporsjonale farer modell anvendes for å bestemme fareforhold (timer) svarende til en dikotomisert alder som i det multivariable modell. En tosidig
P
-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Survival analyse ble utført ved hjelp av SAS versjon 9.2 programvare (Statistical Analysis Software Institute, Cary, NC, USA), og Youden hovedside
J
verdier ble avledet med MedCalc statistisk programvare versjon 13.1 (MedCalc Software bvba, Osten , Belgia).
Resultater
Pasient demografi og kliniske egenskaper er vist i tabell 1. De fleste svulster var papillær skjoldbruskkjertelkreft (93,1%). Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 47,0 ± 15,3 år. Median oppfølgingstid var 5,4 år (range, 0-22.9 år). I løpet av oppfølgingsperioden, total dødelighet var 7,0% (n = 2482), og skjoldbruskkjertelkreft spesifikk dødelighet var 1,5% (n = 533).
Den maksimale Youden Index
J
verdi var 0,4674 55 år for overordnede dødsårsaken, og 0,4974 på 57 år for thyroid-kreft-spesifikke død (figur 2).
S1 tabell oppsummerer fordelingen av demografiske og kliniske egenskaper i henhold til de alders-at-diagnose cutoff verdier for totalt og thyroid-kreft-spesifikke overlevelse (≤ 55, 55; ≤ 57, 57 år, henholdsvis). Eldre deltakerne var mer sannsynlig å ha større svulster, lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser enn yngre deltakere både cutoff aldre (alle
P
0,001).
Kaplan-Meier overlevelsesfunksjonen var evaluert for hver aldersgruppe for både total overlevelse og skjoldbrusk kreft spesifikk overlevelse (S1 fig). Den log-rank test viste en statistisk signifikant forskjell (
p
0,001). Mellom begge de overordnede overlevelseskurver, og kreftspesifikke overlevelseskurver basert på tidene på diagnose
Bord 2 og 3 viser resultatene av univariat og multivariat analyse for risikofaktorer som predikerer samlet dødsårsak og thyroid-kreft-spesifikke død. De lodde aldre ble avledet fra univariat analyse (maks Youden hovedside
J
OS og DSS). Alderen ved diagnose var den høyeste risikofaktor for både generelle dødsårsak og thyroid-kreft-spesifikke døden ved multivariat analyse (HR 9,04, 95% konfidensintervall [CI] 8,26 til 9,90; HR 10,02, 95% KI 8.18 til 12.28, henholdsvis). For generelle dødsårsak, alder ved diagnose ( 55 år) (svart.
vs
hvit), mannlig kjønn, rase, extrathyroidal forlengelse, lymfeknutemetastase, fjernmetastaser, omfanget av operasjonen (biopsi, lobektomi
vs
. total tyreoidektomi), strålebehandling (radioaktiv I-131 ablasjon, ekstern stråle strålebehandling
vs
. no strålebehandling) var signifikante prediktive faktorer ved multivariat analyse. For thyroid-kreft-spesifikk død, alder diagnose (mer enn 57 år), mannlige kjønn, størrelse av tumor, extrathyroidal forlengelse, lymfeknutemetastase, fjern metastase, graden av drift (total thyroidectomy), og postop strålebehandling var signifikante logisk faktorer basert på multivariat analyse.
2 viser HR fordelingen av alder ved diagnose, og dens 95% CI, etter justering for kjønn, rase, størrelse på tumor, omfang, extrathyroidal forlengelse, lymfeknutemetastase, fjern metastase, graden av drift, og strålebehandling. Den Youden hovedside
J
ble også vist. Den Youden hovedside
J Hotell og HR har lignende en rekke verdier (dvs. 50-60 år for OS og 50-58 for DSS). Den grenseverdi på 55 år for total dødsårsak hadde en sensitivitet og spesifisitet på 74,8% og 71,2% (areal under kurve: 0,803), respektivt. Den grenseverdi på 57 år for skjoldbruskspesifikke-døden hadde en sensitivitet og spesifisitet på 75,8% og 73,9% (areal under kurve: 0,816). Henholdsvis
Diskusjoner
Formålet med dette populasjonsbasert kohort studien var å evaluere alder ved diagnosetidspunktet, og som kan være mest optimal for prediktiv det kliniske utfallet i DTC. Totalt 35,323 pasienter med DTC 1988-2010 ble valgt med clinicopathologic informasjon fra seer kreft database. For pasienter med DTC, alder ved diagnose var den viktigste prediktive faktor for å dø av skjoldbrusk kreft (55 år: HR 10.02, 95% KI 8.18 til 12.28), og samlet dødsårsak (57 år: HR 9,04, 95% KI 8,26 -9,90) basert på multivariat analyse ved hjelp av Cox-modeller.
prognose av flertallet av feilkoder er utmerket, men omtrent 10% av pasientene til slutt dø av sykdommen [15-17]. Derfor har en rekke studier forsøkt å etablere en risiko lagdeling system eller staging system for å klassifisere høy risiko og lav-risiko pasienter basert på demografiske, og clinicopathologic faktorer. I DTC, er alder ved diagnose ansett for å være en sterk prognostisk faktor, og derfor er det integrert i de fleste stillassystemer [3-10,18,19]. Svulsten, node, metastaser (TNM) staging system [3] utviklet i fellesskap av Union International Contre le Cancer (UICC) og det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC), klassifiserer DTC pasienter som bruker en grenseverdi på 45 år for alder diagnose. Andre staging systemer som Age, metastaser, omfang, størrelse (Ames) [4]; Grade, alder, metastaser, omfang, størrelse (spill) [5]; Noguchi et al. [6]; og National Thyroid kreftbehandling Cooperative Study (NTCTCS) [7] har vedtatt en lignende aldersbasert iscenesettelse system ved hjelp av ulike cutoff-verdier for alder til risiko stratify pasienter med DTC. I motsetning til de systemene som brukes av følgende: European Organization for forskning og behandling av kreft (EORTC) [8]; Alder, klasse, omfang, størrelse (aldre) [9]; og metastaser, alder, fullstendighet av Reseksjon, Invasion, Størrelse (Macis) [10] systemer har vedtatt en alder faktor som en kontinuerlig variabel for beregning prognostiske score. Mens alder er generelt ansett som en viktig bestemmende faktor for klinisk resultat for DTC, en optimal alder cutoff er ikke blitt godt etablert. Denne studien forsøkte å finne en optimal cutoff poeng med Youden hovedside
J
som vil gjenspeile det maksimale arealet under kurven (AUC). De spesifikke aldersgrupper (alder på 55 for OS, og 57 for DSS) var trolig å ha maksimal Youden hovedside
J
, men det ble hentet med univariate resultater. Derfor bør videre potensielle og godt designet forskning for å foreslå riktig alders cut-off nivå følges.
Interessant, disse funn er lik de nyere studier [11,20]. Jonklass et al [11] foreslått en grenseverdi basert på alder da de fleste kvinner oppnådd overgangsalder [21,22], og en hypotese om at 55 år var passende for DTC iscenesettelse systemer ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell etter justering for alder ved diagnose , kjønn og TNM stadium. Mazurat [20] fordelt studiegruppen i små aldersgrupper for å finne optimal grenseverdi på alder og også antydet at 55 år er bedre enn 45 år for risikovurderingen i DTC pasienter som bruker multivariate Cox proporsjonal risikomodell. Derfor Resultatene fra vår studie kan være nyttig for å omdefinere eksisterende staging systemer for DTC. Likevel kontroverser eksisterer med talsmenn for både økt og redusert kuttes alder for prognosen. Av notatet, Tran Cao et al [23] fant at å starte i en alder av 30, ble hver alders tiår uavhengig assosiert med en dårligere prognose. Videre Bischoff et al [24] fant at 5-års overlevelse redusert i hver alderskategori med 5-års tilvekst uten et vendepunkt i en alder av 45 for papillær skjoldbruskkjertelkreft.
Nylig, ved hjelp av seer database, Yang et al. [13] analysert 29,225 pasienter med skjoldbrusk kreft i alle undergrupper, og utviklet et nomogram basert på en konkurrerende risikomodell for å forutsi sannsynligheten for død i skjoldbruskkjertelen kreftpasienter. Siden de fleste DTC pasienter har en lat kurs med lav dødelighet, analysere sannsynligheten for kreftspesifikk død kan være utfordrende. I motsetning til enkeltinstitusjonsbasert studie [12], har seer kreft database populasjonsbasert tillatt samtidig undersøkelse av en rekke prognostiske faktorer i en stor gruppe pasienter som ikke ble utsatt for valg eller henvisning skjevheter [18]. En populasjonsbasert kohort studie kan skildre mer pålitelig, og generelt gjelder informasjon [13].
Derfor tror vi at denne studien gir generelt akseptabel informasjon for helsepersonell og pasienter, om effekten av alder på den tiden diagnose og DTC. Resultatene av denne studien vil være nyttig for å identifisere risikopasienter for DTC og veilede behandling planer, herunder omfanget av operativ ledelse, samt postoperativ radioaktivt jod terapi, og oppfølging.
Selv om vi analyserte populasjonsbasert kohort og brukt multivariate analyser for å redegjøre for konfunderende faktorer, har denne studien noen begrensninger. Vi kunne ikke finne risikofaktorer for DTC tilbakefall med seer-databasen, eller finne ut om alder ved diagnose er også en viktig prediktor for DTC tilbakefall. Fordi seer databasen fokuserer på å samle pålitelig informasjon under den diagnostiske perioden ofte uten en dødelighetsdata, ble lite informasjon samlet på senere hendelser [25]. Alle modeller er hovedeffektmodeller derfor vår metode for Youden hovedside
J
analyse kanskje ikke har stått for de andre prognostiske faktorer relatert til alder. I tillegg kunne vi ikke bekrefte at cutoff alder av 57 for DTC-spesifikk død var en bedre prediktor enn cutoff 45 år brukt i TNM staging system. Dette skyldes det faktum at seeren databasen før 2004 mangler, noe informasjon om skjoldbruskkjertelkreft TNM staging inkludert lymfeknutemetastase status som sentrale lymfeknutemetastaser (N1A) vs.lateral lymfeknutemetastaser (N1b).
Konklusjoner
i konklusjonen, denne studien fant at alder-at-diagnose er den viktigste prognostiske faktoren for pasienter med DTC og alder grenseverdi på 57 år kan bedre risiko stratifisere og forutsi kreft spesifikk døden for DTC pasienter. Dette funnet kan brukes som vederlag i revisjonen av risikovurderingen system for behandling av DTC pasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Survival kurve for total overlevelse og skjoldbruskkjertelkreft spesifikk overlevelse etter alder cut-off nivå
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130848.s001 plakater (TIF)
S1 Table. Demografiske og kliniske kjennetegn ved pasienter med differensiert skjoldbrusk kreft i henhold til cutoff aldre på diagnose
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130848.s002 plakater (docx)
