Abstract
Bakgrunn
For avansert kreft i bukspyttkjertelen, har mange regimer blitt sammenlignet med gemcitabin (G) som standard arm i randomiserte kontrollerte studier. Få regimer har vært direkte sammenlignes med hverandre i randomiserte kontrollerte studier og den relative effekt og sikkerhet blant dem er fortsatt uklart.
Metoder
En systematisk gjennomgang ble utført gjennom MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register av Controlled Trials, og ASCO møte abstraherer frem til mai 2013 til å identifisere randomiserte kontrollerte studier som inkluderte avansert kreft i bukspyttkjertelen sammenligne følgende regimer: G, G + 5-fluorouracil, G + kapecitabin, G + S1, G + cisplatin, G + oksaliplatin, G + erlotinib G + nab-paclitaxel, og FOLFIRINOX. Total overlevelse og progresjonsfri overlevelse med 95% troverdige regioner ble hentet med Parmar metoden. En bayesiansk gjentatte behandlinger sammenligninger ble utført for å sammenligne alle regimer samtidig.
Resultater
Tjueto studier ble identifisert og 16 ble inkludert i meta-analysen. Median total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og responsrater for G våpen fra alle studiene var, noe som tyder ingen signifikant klinisk heterogenitet. For total overlevelse, blandet behandlings sammenligninger fant at sannsynligheten for at FOLFIRINOX var den beste diett var 83%, mens det var 11% for G + fakke-paclitaxel og 3% for G + S1 og G + erlotinib, henholdsvis. Den total overlevelse hazard ratio for FOLFIRINOX versus G + nab-paclitaxel var 0,79 [0,50 til 1,24], med ingen åpenbar forskjell i toksisitet. De hazard ratio fra direkte parvise sammenligninger var i overensstemmelse med blandede behandlings sammenligninger resultater.
Konklusjoner
FOLFIRINOX syntes å være den beste diett for avansert kreft i bukspyttkjertelen sannsynlighets, med en tendens til bedring i overlevelse når sammenlignet med andre regimer ved indirekte sammenligninger
Citation. Chan K, Shah K, Lien K, Coyle D, Lam H, Ko YJ (2014) A Bayesian Meta-analyse av flere behandlingsmetoder sammenligninger av Systemiske regimer Avansert Bukspyttkjertelkreft. PLoS ONE 9 (10): e108749. doi: 10,1371 /journal.pone.0108749
Redaktør: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, USA
mottatt: 15 juli 2014; Godkjent: 25 august 2014; Publisert: 06.10.2014
Copyright: © 2014 Chan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: Keya Shah har lest journalen politikk og forfatterne av dette manuskriptet har følgende konkurrerende interesser: Yoo-Joung Ko erklærte at han mottok forskningsstøtte og honorarer fra Sanofi-Aventis, og Celgene; Men han har ingen lager eierskap. De øvrige forfatterne har ingen konkurrerende interesser å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Kreft i bukspyttkjertelen er den 4
th ledende årsak til kreft dødsfall i USA og 5
th i Storbritannia [1], [2] med de fleste tilfeller blir kategorisert som enten metastatisk eller lokalavansert ved første presentasjon [3]. Som potensielt kurativ kirurgisk fjerning kan gjennomføres på bare 15-20% av bukspyttkjertelen kreftpasienter [4], behandling mål for de fleste av disse pasientene er palliativ i naturen. For mer enn 15 år, har den nåværende standard vare for avansert sykdom vært kjemoterapi med gemcitabin alene (G), etter at den ble vist i en fase III randomisert kontroll studie (RCT) for å gi større symptomlindring med en beskjeden ett-års overlevelse fordelen (18% versus 2%) sammenlignet med 5-fluorouracil [5]. Siden den gang har en rekke fase II og III randomiserte kontrollerte studier forsøkt å forbedre gemcitabin anti-tumor aktivitet gjennom gemcitabin-baserte kombinasjoner med cytotoksiske og /eller målrettede midler som kapecitabin, oksaliplatin, erlotinib, og cisplatin [6] – [10] . Nyere studier har også sammenlignet gemcitabin alene til gemcitabin pluss NAB-paclitaxel (BNP), og et kombinasjonsregime uten gemcitabin bestående av folinsyre, fluorouracil, irinotecan hydroklorid og oksaliplatin (FOLFIRINOX) [11], [12]. Rettssaken mot G versus BNP funnet statistisk signifikante hazard ratio (HRS) for total overlevelse (OS) i favør av BNP kombinasjon. Sikkerheten analyse fant at alvorlig livstruende toksisitet ikke ble økt med BNP og at bivirkningene var akseptabelt og håndterlig. Således forfatterne konkluderte med at BNP kan betraktes som en ny standard for behandling for avansert kreft i bukspyttkjertelen [11]. I FOLFIRINOX rettssaken, overlevelse var betydelig bedre i FOLFIRINOX gruppen, men med en økt forekomst av bivirkninger. Studien konkluderte med at FOLFIRINOX bør også vurderes som en første-linje alternativ for avanserte bukspyttkjertelen kreftpasienter; men på grunn av sikkerhetsmessige hensyn, det skal reserveres for pasienter yngre enn 75 år, og med en god allmenntilstand [12]. Ingen tiden pågående studier direkte sammenligne BNP og FOLFIRINOX. Mens tillegg av disse to kjemoterapiregimer og deres forbedring i overlevelse representerer betydelig nylig fremgang over gemcitabin monoterapi, er fortsatt den mest effektive kjemoterapi strategi i klinisk praksis skal fastsettes.
Som direkte sammenligning av kombinasjonsterapier har blitt testet for det meste mot monoterapi gemcitabin som kontrollarmen i de fleste kliniske studier, den relative effektiviteten til de ulike regimene er fortsatt uklart. I slike tilfeller kan flere behandlings sammenligninger (MTC) brukes til å syntetisere bevis fra randomiserte kontrollerte studier som bruker både direkte (head-to-head) og indirekte (ved hjelp av en felles komparator) sammenligninger [13]. MTC er verdifulle verktøy som ofte benyttes av helsetjenester beslutningstakere som National Institute for Health and Clinical Excellence og Canadian Agency for Drugs and Technologies i Helse, hvor deres bruk er å få bred aksept [14], [15].
Formålet med denne studien var å utføre Bayesiansk MTC for å finne den mest effektive behandlingen for avansert kreft i bukspyttkjertelen, tar hensyn til effekt og sikkerhet profiler av hver diett. Gjennom vår analyse, var vi i stand til å oppnå dette målet.
Metoder
Litteratur Søk
Vi har utført en systematisk litteraturgjennomgang gjennom MEDLINE, EMBASE og Cochrane Centre Registeret kontrollerte studier databaser, samt ASCO møte abstracts til og med 23. mai 2013. Der fikk begrenset til førstelinjebehandling i kreft i bukspyttkjertelen eller adenokarsinom pasienter. Studiene ble begrenset til randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) som brukte ett av følgende kjemoterapiregimer: G, G + fluorouracil (GF), G + kapecitabin (GCAP), G + S1 (GS), G + cisplatin (GCis), G + oksaliplatin (gox), G + erlotinib (GE), BNP, og FOLFIRINOX. Disse behandlingsregimer ble bestemt a priori av forfatterne, som de er klinisk de mest muligens behandlinger for avansert kreft i bukspyttkjertelen med tidligere studier som antyder mulige fordeler for pasienter. Resultatene av interesse inkludert OS, progresjonsfri overlevelse (PFS), og karakteren 3/4 toksisitet. RCT som ikke inkluderer pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen ble ekskludert. Ikke-randomiserte studier og de som gjelder andre kreftformer, for eksempel nevroendokrine svulster eller lymfom, ble ekskludert. Studier som sammenlignet strålebehandling, hormonelle, eller genterapi, og de sammenligner kjemoterapi eller ingen behandling (best supportive care) ble ekskludert. Ingen språk restriksjonene ble innført. Artiklene som ikke var fritt tilgjengelig for oss ble bedt om fra forfatterne.
Screening
To uavhengige forfattere gjennomgått litteratur søkeresultatene, og inkluderte studier som oppfylte forhåndsdefinerte kriteriene. Når rapporter overlappet eller ble duplisert, beholdt vi studien med de nyeste dataene som kan brukes i den meta-analyse. Avvik ble løst ved konsensus eller en tredje forfatter. Vår gjennomgang har blitt rapportert i henhold til retningslinjene PRISMA rapportering (Sjekkliste S1)
Data Abstraction og analyse
Data registrert inkludert følgende:. Første forfatter, årstall, studiested, regimer som sammenlignes, antall pasienter randomisert til hver behandling arm, median alder av pasienter, andel av pasienter med funksjonsstatus ECOG 0, 1 eller 2 og andelen av pasienter med lokalavansert eller avansert sykdom henholdsvis ble registrert (Vedlegg S1 og S2). Behandlingene ble sortert i kategorier basert på diett: G, GF, GCAP, GS, GCis, Gox, GE, BNP, og FOLFIRINOX. Risiko for skjevhet Vurderingen ble utført ved hjelp av Cochrane risiko for skjevhet verktøy [16]
De data hentet fra hver studie inkluderte følgende:. OS, PFS, objektiv responsrate (OBRR), og forekomsten av bivirkninger (febril nøytropeni, nevropati, trøtthet og diaré) for alle kjemoterapiregimer. Hvis medianverdier for PFS og OS var tilgjengelig, ble de også registrert. Dersom timer for OS og PFS ble beskrevet i publikasjonen, ble de hentet direkte, sammen med 95% konfidensintervall (CIS) fra Cox regresjon. Ellers HRS ble beregnet ved hjelp av metodene beskrevet av Parmar et al [17]. En to-halet p 0,05 verdi ble registrert når det er tilgjengelig for å bestemme hvorvidt en statistisk signifikant forskjell ble funnet mellom de to regimer som sammenlignes. To uavhengige forfattere hentet data og avvik ble vurdert av en tredje forfatteren å oppnå konsensus.
Statistical Analysis
Vi først gjort parvise sammenligninger av regimer fra forsøkene basert på direkte bevis bare. Vi deretter utført MTC i en bayesiansk modell. MTC kombinert direkte og indirekte bevis for spesifikke parvise sammenligninger og tillatt data på tvers av en rekke regimer for å bli sammenlignet i et enkelt nettverk. Bayesianske metoder kombinerer sannsynligheter, som en funksjon av parametrene med en forutgående sannsynlighetsfordeling på grunnlag av tidligere kunnskap, for å oppnå en posteriori sannsynlighetsfordeling av parametrene [18]. Den bakre sannsynligheter tilveiebringe en enkel måte å beregne den mest effektive behandling i fravær av hode-til-hode forsøk. Ved å plotte de bakre tettheter av de direkte, indirekte og nettverks estimater, kan direkte og indirekte bevis kombineres for å gi et nettverk estimat og en enkel effektstørrelse. Denne effekten størrelse har økt nøyaktighet enn det for hvilket som helst type bevis alene. Bayesiansk tilnærming har gjennomgått en betydelig utvikling de siste årene, og er i stand til å overvåke konvergens i fordelingen og reflektere usikkerheten i beregning av heterogenitet, og tilbyr betydelige forbedringer over frequentist tilfeldig effekt-modell, som ikke kan anslå at usikkerhet. I mer komplekse nettverk, spesielt de som involverer flere væpnede studier Bayesianske tilnærminger er mer utviklet og mer tilgjengelig enn sine frequentist kolleger [18], [19].
Analysene ble gjort ved hjelp av Bayesiansk Markov Chain Monte-Carlo ( MCMC) prøvetaking i WinBUGS, versjon 1.4.3 og rapportert i henhold til kvaliteten på rapporteringen av meta-analyser (QUOROM) og International Society for legemiddeløkonomi og Outcomes Forskning (ISPOR) retningslinjer. I WinBUGS, ble 3 kjettinger passer med 40.000 brenninger og 40.000 gjentakelser hver. Vurdering av konvergens ble gjort ved hjelp av modell diagnostikk, som for eksempel spor tomter og Brooks-Gelman-Rubin statistikk [20]. Modell passform ble bestemt på grunnlag av rest avvik og avvik informasjon kriterium (DIC) for hvert utfall tiltaket. Den tilfeldige effekter modellen ble brukt for OS, PFS, og OBRR fordi den gjenværende avvik var mindre enn antall ubegrensede datapunkter og avvik informasjon kriterium for hver av disse utfallsmål favoriserte denne modellen over faste effekter modell. Faste effekter ble brukt i rapportering toksisitet fordi rest avvik og DIC favoriserte denne modellen. Vi brukte følgende ikke-informative tidligere utdelinger: uniform (0,2) for standardavviket for tilfeldig effekt-modell og normal (0, tau = 0,0001) for log [HR] s. Ikke-informative priors ble brukt fordi dette tillot forsøksdata for å informere resultatene, heller enn å la sterke priors diktere resultatet.
Det primære endepunktet var OS og de sekundære endepunktene var PFS og OBRR. OS og PFS ble oppsummert som log [HR], ble OBRR og toksisitet oppsummeres som log [Odds Ratio]. Effektstørrelser er beskrevet med 95% troverdige regioner (CRS), siden «troverdig» er et mer passende begrep enn «tillit» når gjennomføre Bayesiansk MTC. Konsistens mellom direkte og indirekte bevis ble vurdert ved å sammenligne direkte parvise sammenligningen estimatene til de resultatene som genereres i MTC. Sannsynligheten for at hver diett være den beste blant alle regimer ble beregnet ved å rangere den relative efficacies av alle regimer i hver iterasjon og deretter beregne hvor stor andel av hver diett bli rangert først på tvers av alle iterasjoner [21]. For å vurdere sammenlignbar av inkluderte studier, mellom-studie heterogenitet ble beregnet og rapportert bruker jeg
2 statistikken; verdien av jeg
2 ligger mellom 0% og 100%, der 0% indikerer ingen observert heterogenitet og større verdier viser økende heterogenitet [17].
Basert på HR resultatene av MTC, vi forsøkte å projisere overlevelsen av pasienter som får hver av de regimer og sammenlignet resultatene til median OS av G. projiserte median OS ble beregnet ved hjelp av en median OS på 5,65 måneder for G som rapportert av Buris et al [5]. Overlevelse ble beregnet basert på MTC resultatene og metodene som presenteres av Altman og Andersen [22].
Resultater
Litteratur Søkeresultater
Figur 1 viser et flytskjema av utvelgelsesprosess for de studiene som inngår i vår meta-analyse. 1269 studier ble identifisert fra litteratursøket, ble 386 studier ekskludert fordi de var duplikater, og 801 ble ekskludert etter at abstracts ble gjennom basert på forhåndsdefinerte kriterier. Av de 82 studiene som gjennomgikk hele teksten gjennomgang, 25 ble ekskludert fordi de var et sammendrag av en full-inkluderte studien, 22 hadde en annen sammenligning arm, 4 var sekundære analyser, 2 ble livskvalitet studier, to ble sammenslåtte analyser, 1 studien ble ikke randomisert, en var en gjennomgang, en var en svulst markør studie, en var en sikkerhetsanalyse, og en studie ble ekskludert fordi det var retrospektiv. Tjueto studier ble identifisert til å være med i denne anmeldelsen [6] – [12], [23] – [38]. 16 studier som involverer 5488 randomiserte pasienter inneholdt tilstrekkelig data til å bli inkludert i den kvantitative syntese (meta-analyse). De inngår i meta-analysen studier besto av 15 manuskripter og en ASCO møte abstrakt, som senere ble utgitt som en full manuskript [38]. Den påfølgende publikasjon ble gjennomgått og resultatene ble kontrollert og funnet å være identisk med de resultatene som er rapportert i den opprinnelige abstrakt [11], [38].
Det var 13 studiene som ble ekskludert etter fulltekst anmeldelse for » andre «grunner. Årsakene er som følger: 4 var sekundære analyser, to var livskvalitet studier, 2 ble sammenslåtte analyser, ble en studie ikke randomisert, en var en gjennomgang, en var en svulst markør studie, en var en sikkerhetsanalyse, og en studie ble ekskludert fordi det var retrospektiv.
Study Quality
En oppsummering av risikoen for skjevhet for hver inkluderte studien finnes i vedlegg S14 og S15. Alle inkluderte studiene ble randomisert og 12 av de 16 studiene fulgte intention-to-treat analyse for det primære endepunktet, og dermed minimere utvalgsskjevhet og frafall bias, henholdsvis. Bare én studie hadde blinding av pasienter eller personell. Selv om blinding av utfallsmål sakkyndige ikke ble eksplisitt angitt, 13 studier hadde OS som det primære endepunktet, som ikke ville bli påvirket av utfallet assessor. Derfor er det en lav oppdagelsesrisiko skjevhet i disse studiene. Tildeling fortielse ble ikke nevnt i noen av studiene, så noen potensielle utvalgsskjevhet kan være til stede.
Trial Kjennetegn
kjemoterapiregimer som brukes i de inkluderte studiene var G vs GF (tre studier ), G vs. GCAP (tre studier), G vs. GS (tre studier), G vs. GCis (sju studier), G vs. gox (to studier), G vs. GE (en studie), G vs. FOLFIRINOX (en studie), GCAP + gox (én studie), og G + BNP (en studie). Den behandlingsstrategi nettverk er vist i figur 2. Alle forsøk som inngår i meta-analysen rapporterte median PFS og OS. Det var ingen signifikant klinisk heterogenitet mellom studiene basert på pasientkarakteristika og resultater i G referansen armen (median PFS = 3 til 4 måneder, median OS = 6 til 7 måneder) (Vedlegg S3).
Tall representerer antall studier som sammenligner de koblede regimer; parentes representerer antall som inngår i den kvantitative analysen.
Sammenligning av regimer
Resultatene er vurdert i alle studiene var OS, PFS, OBRR, og antall toksisitetsrelaterte bivirkninger . Av de 16 studiene som sammenlignet ulike regimer, syv funnet statistisk signifikante forskjeller i OS basert på direkte bevis bare (figur 3). Disse syv studiene sammenlignet G alene til en annen behandling arm. Direkte sammenligninger oppdaget statistisk signifikante forbedringer i OS med BNP versus G (HR = 0,72, [95% CR 0,62 til 0,84]), GCAP versus G (HR = 0,86, [0,75 til 0,98]), GE versus G (HR = 0,82, [0,69 til 0,97]), FOLFIRINOX versus G (HR = 0,57, [0,45 til 0,72]), gox versus G (HR = 0,87, [0,76 til 0,98]), og GS kontra G (HR = 0,80, [0,66 til 0,96 ]). Resultatene kan sees i figur 3. Statistiske heterogenitet (I
2 35%) ble funnet kun for sammenlikninger av GCis versus G (syv studier, I
2 = 64%) og GF versus G (tre studier, i
2 = 62%) for OS. De direkte sammenligninger for PFS med jeg
2 verdier er vist i vedlegg S4.
Forest plot som viser hasardratio sammenligninger med 95% KI for total overlevelse (OS) fra meta-analyser av direkte sammenligninger mellom ulike kombinasjoner av gemcitabin (GEM), gemcitabin + fluorouracil (GF), gemcitabin + fakke-paclitaxel (BNP), gemcitabin + kapecitabin (GCAP), gemcitabin + cisplatin (GCis), gemcitabin + erlotinib (GE), FOLFIRINOX, gemcitabin + oksaliplatin (gox ), og G + S1 (GS). Jeg
2 verdier indikerer statistisk heterogenitet, der 0% indikerer ingen observert heterogenitet og større verdier viser økende heterogenitet (17).
Gjennom våre Bayesiansk MTC, HR sammenligninger ble gjort av OS (figur 4 ) og PFS (Vedlegg S5) for å sammenligne alle regimer samtidig. Resultatene av MTC var lik resultatene sett i direkte parvise sammenligninger (vedlegg S9). For OS, resultatene av bayesisk MTC funnet at sannsynligheten for at FOLFIRINOX var best diett var 83%, mens den var 11% for BNP og 3% for henholdsvis GS og GE,. For PFS, bayesiansk MTC funnet en 80% sannsynlighet for at FOLFIRINOX var den beste regime. Figur 5 viser sannsynlighetene for hvert behandlingsregime er best når det gjelder OS. Sannsynlighetene for PFS kan sees i vedlegg S6.
Median verdier gitt med 95% troverdige regioner. Hazard ratio (HRS) uttrykt som eksperimentell vs. kontroll. G, gemcitabin; GF, gemcitabin + fluorouracil; GCAP, gemcitabin + kapecitabin; Gox, gemcitabin + oksaliplatin; GCis, gemcitabin + cisplatin; FOLFIRINOX; GE, gemcitabin + erlotinib; GS, gemcitabin + S1; BNP, gemcitabin + fakke-paclitaxel
G, gemcitabin.; GF, gemcitabin + fluorouracil; GCAP, gemcitabin + kapecitabin; Gox, gemcitabin + oksaliplatin; GCis, gemcitabin + cisplatin; FOLFIRINOX; GE, gemcitabin + erlotinib; GS, gemcitabin + S1; BNP, gemcitabin + fakke-paclitaxel.
De neste beste regimer i henhold til de beregnede sannsynligheter er BNP, GE, og GS. OS HR for FOLFIRINOX versus GS var 0,72 [0,48 til 1,11], FOLFIRINOX versus BNP var 0,79 [0,50 til 1,24], og FOLFIRINOX versus GE var 0,70 [0,44 til 1,10], der HRS er gitt med 95% CR-ene. PFS HR for FOLFIRINOX versus GS ble 0,78 [0,47 til 1,40], FOLFIRINOX versus BNP var 0,68 [0,37 til 1,27], og FOLFIRINOX versus GE var 0,61 [0,33 til 1,15].
Planlagt levninger ble estimert sammenligne hvert diett for å G. Den prosjekterte median OS varierte fra 5,8 måneder for GCis og 9,9 måneder for FOLFIRINOX (se tabell 1). Tallet som trengs for å behandle (NNT) ved 6 måneder og ett år i forhold til G er vist i tabell 1. NNT på 1 år er i området fra 5 til FOLFIRINOX til 146 for GCis. Disse estimatene vil være nyttig i klinisk beslutningsprosesser og gi informasjon til pasienter.
Odds ratio (OR) sammenligninger ble gjort av OBRR (Vedlegg S7) for å sammenligne alle regimer samtidig. Bayesiansk MTC funnet en 58% sannsynlighet for at FOLFIRINOX er den beste diett i form av OBRR, mens det var 33% og 8% for henholdsvis BNP og GS. Den OBRR HR [95% CR] for FOLFIRINOX versus BNP er 1,59 [0,74 til 2,94]. Sannsynlighetene for at hver behandling diett er best når det gjelder OBRR er vist i vedlegg S8.
toksisitetsrelaterte bivirkninger er vurdert i denne studien var febril nøytropeni og grad 3/4 tretthet, nevropati og diaré, da disse er de mest klinisk relevante behandlingsrelaterte toksisitet. ORS med 95% CR ble rapportert for hver sammenligning med tilstrekkelig direkte bevis tilgjengelig for å gjøre nettverks estimater (Vedlegg S10, S11, S12 og S13). Basert på tvers av prøve sammenligninger, var det ingen åpenbar forskjell i toksisitet for FOLFIRINOX og BNP. Rå tall av toksisitet fra hver inkluderte studien kan finnes i vedlegg S3.
Når man sammenligner de direkte parvise sammenligninger til resultatene som genereres fra MTC, fant vi at resultatene er konsistente (vedlegg S9).
diskusjon
Viktige funn og implikasjoner
Basert på analyse av både direkte bevis og MTC, FOLFIRINOX hadde høyest sannsynlighet for å være den beste diett i form av både OS (83 %) og PFS (80%). I vår studie valgt sammenligninger av FOLFIRINOX med regimer som hadde den nest høyeste sannsynlighetene ble også gjennomført. Disse resultatene gir ytterligere bevis, om enn indirekte, som FOLFIRINOX kan være den mest effektive dose for behandling av avansert kreft i bukspyttkjertelen. Selv om denne meta-analysen gir mulighet for nettverks sammenligninger av FOLFIRINOX med andre kjemoterapiregimer, ytterligere store prospektive studier med FOLFIRINOX og de andre regimer, særlig BNP, ville ideelt sett være utført for å bekrefte disse resultatene.
For de siste 15 år, har gemcitabin monoterapi vært standard vare i mange land for behandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen basert på sin beskjedne klinisk effekt. Selv om tumorresponsrate og overlevelse fordel av gemcitabin er beskjeden, har den gunstige toksisitetsprofil og enkel administrasjon førte til bred spredning og fortsatt bruk. Mange studier har forsøkt å forbedre virkningen av gemcitabin ved tilsetning av enten en annen kjemoterapeutisk middel eller en målrettet middel. Imidlertid har det store flertallet av fase III studier med denne innstillingen vært bemerkelsesverdig negativ med unntak av tillegg av erlotinib og mer nylig, fakke-paclitaxel [38], [39]. Selv om gemcitabin og erlotinib studien viste en statistisk signifikant total overlevelse fordel i favør av kombinasjonen, den beskjedne bedring i overlevelse og høyere giftighet sannsynligvis påvirket en mer bred adopsjon av dette regimet.
I tillegg er en populasjonsbasert studie utført i 2012 undersøkte toleranse og effektiviteten av FOLFIRINOX ved tre institusjoner [40]. Median PFS og OS rapportert i denne studien var henholdsvis [40] 7,5 og 13,5 måneder. PFS og OS fra denne studien var faktisk høyere enn de fra pivotal randomisert studie av Conroy et al [12]. Dette kan imidlertid tilskrives det faktum at populasjonsbasert studie inkluderte pasienter med alle stadier av kreft i bukspyttkjertelen, mens Conroy studie inkluderte bare de med metastatisk sykdom [12], [40]. Med hensyn til bivirkninger, den observerte hastighet av febril nøytropeni i populasjonsbaserte studien var 4,9%, som er lik hastigheten observert i Conroy studien (5,4%), noe som antyder at resultatene av den kliniske utprøving kan være generaliseres til en ukontrollert innstilling. Dette populasjonsbasert studie konkluderte med at FOLFIRINOX var klinisk effektiv i behandling av avansert bukspyttkjertel adenokarsinom og at toksisitetsprofilen av regimet ikke oppveier fordelene i form av OBRR og overlevelse [12], [40]. Selv FOLFIRINOX demonstrerer den beste total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og objektiv responsrate som per den store fase III studie [12], er det viktig å merke seg at dette regimet har en høyere toksisitetsprofil. Når man sammenligner sikkerhetsprofilen til FOLFIRINOX og BNP fra to separate kliniske studier, frekvensen av febril nøytropeni hos pasienter behandlet med FOLFIRINOX var 5,4% [12], mens det var 3% i BNP gruppen [11]. G-CSF ble administrert i 42,5% av pasientene som fikk FOLFIRINOX [11] og i 26% av pasientene som fikk BNP [12]. I tillegg er det viktig å merke seg at FOLFIRINOX studien ekskluderte pasienter eldre enn 75 år og de med en ECOG funksjonsstatus 2. Derfor FOLFIRINOX kan være mer utfordrende å foreskrive hos eldre eller svake pasienter, og forsiktighet bør tas i disse tilfellene. Pågående prospektive populasjonsbaserte studier blir utført for å vurdere effekt og sikkerhet av FOLFIRINOX utenfor kliniske studier, som vil gi ytterligere virkelige opplevelsen av regimet. I tillegg, ingen befolkningsbaserte studier utført for å vurdere overlevelsesgevinst og toksisitet av BNP så videre forskning bør gjøres for å kunne sammenligne FOLFIRINOX med BNP i klinisk praksis.
styrker og begrensninger
det finnes en rekke sterke sider ved dagens MTC. For eksempel ble en omfattende og robust søkestrategi brukt, med data blir hentet av to forfattere uavhengig for å sikre nøyaktighet. Selv MTC tillate indirekte sammenligninger skal gjøres, kan disse indirekte estimatene påvirkes av potensielle skjevheter og usikkerheter. Multiple-behandling sammenligning meta-analyse bør tolkes med forsiktighet, og spesielt, bør de underliggende forutsetningene for homogenitet og konsekvens av studier på tvers av nettverket bli nøye gransket. I vår studie, heterogenitet mellom studiene ble faktisk vurdert og rapportert bruker jeg
2 verdier. Selv om noen heterogenitet ble notert i sammenligninger av GCis versus G og GF versus G, alle studier i inngår i meta-analysen var sammenlignbare med tanke på pasientkarakteristika og resultater i G referansen armen (median PFS = 3-4 måneder, median OS = 6-7 måneder). HRS fra direkte parvise sammenligninger og MTC ble også sammenlignet og funnet å være konsekvent (Vedlegg S9). En begrensning av vår analyse var lite antall studier inkludert som er en refleksjon av landskapet i den medisinske bevis. For mange av de sammenligninger, ble data hentet fra bare ett forsøk slik at eventuelle skjevheter eller begrensninger fra denne studien var mer sannsynlig å påvirke konklusjonene fra MTC. En annen begrensning ved denne metoden er at den er basert på publiserte gruppedataene, snarere enn individuelle pasientinformasjonen. Individuelle pasientdata kan gi rom for flere mønstre å bli sett når det gjelder risikofaktorer, men det vil fortsatt være vanskelig å gjøre sterke slutninger i en så kompleks nettverk av behandlinger.
Både FOLFIRINOX og fakke-paclitaxel prøvelser inkluderte bare de pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen i motsetning til de andre gemcitabin kombinasjonsstudier, som inkluderte både både metastatisk og lokalavansert bukspyttkjertelen pasienter. En av årsakene til dette skiftet i pasientprofil avanserte pankreas studiene var anbefalinger fra en gruppe av eksperter sammenkalt i 2009 av National Cancer Institute i USA basert på godt beskrevet forskjeller i overlevelse mellom de med lokalavansert eller metastatisk sykdom . Dessverre er denne forskjellen i pasientpopulasjonen over studiene som ble inkludert i vår studie kunne ikke gjøres rede for. Men gitt at inkludering av lokalavansert sykdom har en tendens til å forstørre det generelle og progresjonsfri overlevelse, forventer vi ikke denne forskjellen hos pasientene i studiene å betydelig påvirke våre observerte resultater.
Som RCT direkte sammenligne FOLFIRINOX og BNP, eller andre eksisterende regimer er usannsynlig å bli gjennomført i avansert kreft i bukspyttkjertelen i fremtiden på grunn av både kommersielle og vitenskapelige grunner, indirekte sammenligninger som vår kan representere en best mulig nivå av bevis om hvilken diett som er best. Slike indirekte bevis kan fortsatt faktisk være informative i form av både klinisk og politikk beslutninger.
Konklusjoner
Vår meta-analyse gjennomgått og analysert eksisterende høy kvalitet bevis for behandling av avansert bukspyttkjertel kreft i en MTC, som hjelper syntetisere bevis og kan informere beslutninger i fravær av direkte parvise sammenligninger. Basert på vår MTC, synes FOLFIRINOX å være den mest effektive diett, men direkte parvise sammenligninger er garantert definitivt adresse. Eksisterende usikkerheter av den relative effektiviteten av FOLFIRINOX, samt potensielle toksisitet og langsiktige effekter tyder på at ytterligere kliniske studier og longitudinelle studier er nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
Vedlegg S1.
Oppsummering tabell over prøve egenskaper som inngår i systematisk og kvantitativ syntese
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s001 plakater (TIFF)
Vedlegg S2.
studier identifisert gjennom litteratursøk. Den geografiske plasseringen av institusjonen av den primære etterforsker er beskrevet i saken der ingen studiested ble spesifisert
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s002 plakater (docx)
Vedlegg S3.
hentet ut data for PFS, OS, OBRR og bivirkninger (febril nøytropeni, nevropati, tretthet, diaré) for hver relevante referanse våpen fra de inkluderte studiene i denne anmeldelsen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749 .s003 product: (docx)
vedlegg S4.
Forest plot som viser fareforhold sammenligninger med 95% KI for PFS fra meta-analyser av direkte sammenligninger mellom ulike systemiske regimer for avansert kreft i bukspyttkjertelen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s004
(TIFF )
Vedlegg S5.
hasardratio sammenligninger av PFS fra nettverket meta-analyse. Medianverdier gitt med 95% troverdige regioner. HR uttrykt som eksperimentell vs. kontroll
doi:. 10,1371 /journal.pone.0108749.s005 plakater (TIFF)
Vedlegg S6.
