Abstract
De fleste av kjemoterapi narkotika doseres basert på kroppsoverflate (BSA). Ingen standard BSA verdier for pasienter som behandles i Storbritannia er tilgjengelig for å kunne basen dose og kostnadsberegninger. Vi har derfor i ettertid vurdert BSA av pasienter som får kjemoterapi behandling på tre onkologi sentre i Storbritannia mellom en
st januar 2005 31
st desember 2005.
I alt 3613 pasienter som får kjemoterapi for hode og nakke, eggstokkreft, lunge, øvre GI /bukspyttkjertel, bryst eller kolorektal kreft ble inkludert. Den totale midlere BSA var 1,79 m
2 (95% KI 1,78 til 1,80) med en gjennomsnittlig BSA for menn 1,91 m
2 (1,90 til 1,92) og 1,71 m
2 (1,70 til 1,72) for kvinner. Resultatene var konsistente på tvers av de tre sentrene. Ingen signifikante forskjeller ble observert mellom behandling i adjuvant eller palliativ innstilling hos pasienter med brystkreft eller tykktarmskreft. Imidlertid statistisk signifikant, om enn små forskjeller ble oppdaget mellom noen tumor grupper.
I betraktning av konsistensen av resultatene mellom tre geografisk adskilte britiske kreft sentre, mener vi resultatene av denne undersøkelsen kan generaliseres og brukes i fremtidige kalkyler og budsjettering for nye kjemoterapi agenter i Storbritannia
Citation:. Sacco JJ, Botten J, Macbeth F, Bagust A, Clark P (2010) den gjennomsnittlige kroppsoverflate på voksne kreftpasienter i Storbritannia: En multi retrospektiv studie. PLoS ONE 5 (1): e8933. doi: 10,1371 /journal.pone.0008933
Redaktør: Beverley J. Shea, CIET, Canada
mottatt: 30 juni 2009; Godkjent: 18 desember 2009; Publisert: 28 januar 2010
Copyright: © 2010 Sacco et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. The Liverpool anmeldelser og Implementering konsernet, blant annet AB, ble finansiert av National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme å foreta vurderinger av innsendt dokumentasjon som støtter NICE teknologivurdering, herunder STAS nevnt i vedlegg C (prosjektnummer 08/88/01, 08/40/01, 08/207/01, 09/59/01). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De synspunkter og meninger uttrykt her er de av forfatterne, og reflekterer ikke nødvendigvis de av National Institute of Health og klinisk Excellence eller Department of Health
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer .
Innledning
Kroppsoverflate (BSA), til tross for veldokumenterte begrensninger, er fortsatt det mest brukte tiltaket for å beregne dosen av cytotoksiske legemidler i kjemoterapiregimer [1], [2] . Dosering av cytotoksiske medikamenter har vært basert på den observasjon at fysiologiske variabler relatert til legemiddelmetabolisme, og eliminering, slik som basalstoffskiftet, nyrefunksjonen og leverfunksjon, variere mellom individer i henhold til flateareal [3]. Denne type doserings beregningen har tradisjonelt vært antatt å redusere variabiliteten i legemiddeleksponering mellom pasienter. Men nyere forskning har stilt spørsmål ved påliteligheten av BSA-basert prediksjon av legemiddelbehandling, siden den samme dosen av stoffet (per m
2) ofte resulterer i svært ulike farmakokinetiske profiler og toksisitet hos ulike pasienter [4], [5] . Et eksempel er betydelig variasjon mellom pasientene av etoposid clearance (variasjonskoeffisient 30%) observert i en studie av Ratain et al [6].
Den mest brukte formelen for BSA beregningen er det utviklet av Du Bois og Du Bois i 1916. Plaster of Paris støpeformer av ni pasienter ble kuttet i små biter i et forsøk på å måle den to-dimensjonale overflatearealet til huden. Hver persons kropp /hudoverflaten området ble deretter beregnet og Du Bois og Du Bois bestemt at BSA var relatert til høyde og vekt ved formelen: vekt (kg)
0,425 × høyde (cm)
0,725 × 0,007184 [7 ]. Spesielt ble denne formelen utledet fra 9 fagene bare, en av disse var barn. Alder, kjønn og ernæring av disse fagene, studert i midten av første verdenskrig, er usannsynlig å være sammenlignbar med pasienter som får kjemoterapi i 2009. Men selv om flere andre formler har siden blitt fremmet [8], [ ,,,0],9], [10], ingen av disse har fått utbredt aksept.
Drug dosering er vanligvis bestemmes ved å multiplisere pasientens BSA ved en konstant som er utledet for hvert stoff i fase 1 og 2 studier. Til tross for samtaler for BSA dosering å bli erstattet med dosering basert på farmakokinetikk eller farmakodynamikk, disse nye metodene er ennå ikke avtalt [5], [11]. De få unntakene omfatter carboplatin dosering som er basert på kreatininclearance [12] og folinsyre redning etter metotreksat infusjon som er basert på serum methotrexate nivåer.
Med utviklingen av nye, vanligvis dyrt kjemoterapi og immunterapi legemidler, kommisjonærer og leverandører av kreftomsorgen samt National Health service (NHS) som en helhet, må du anslå hvor mye en bestemt behandling vil i gjennomsnitt per år. Slike estimater er avhengige delvis på en nøyaktig vurdering av kroppsoverflaten. Selv om en gjennomsnittlig BSA på 1,73 m
2 har blitt sitert i tidligere arbeid [13], er dette historisk verdi neppe representere pasienter som allerede blir behandlet i Storbritannia (UK), og tar ikke hensyn til kjønnsspesifikke forskjeller eller senere tids økning i fedme i befolkningen generelt.
nyere studier utført utenfor Storbritannia gi litt veiledning. En australsk studie [2] av 2838 pasienter som får kjemoterapi mellom mai 1996 og desember 2000 kom til en samlet gjennomsnittlig BSA på 1,80 m
2 (hunn 1,70 m
2, mannlig 1,89 m
2), mens i en internasjonal retrospektiv revisjon av 1650 pasienter på fase i-studier mellom 1991 og 2001, Baker et al [14] rapporterte en BSA på 1,86 m
2. Spesielt sistnevnte studien representerer potensielt en montør gruppe pasienter med en høyere BSA enn den generelle befolkningen.
Mangelen på en standard BSA-verdi som grunnlag disse dose og kostnadsberegninger er reflektert i de ulike verdiene til av National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) i vurderingen av nye agenter. For eksempel, i siste veiledning om bruk av cetuximab og bevacizumab til pasienter med metastatisk kolorektalcancer en gjennomsnittlig BSA på 1,75 m
2 ble benyttet [15]. Men bevisene gjennomgang gruppen for bruk av cetuximab til pasienter med plateepitelkarsinom i hode og hals [16] brukte en gjennomsnittlig BSA på 1,7 m
2. I en vurdering av pemetrexed for andrelinjebehandling av ikke-småcellet lungekreft, produsentene lagt til grunn en gjennomsnittlig BSA på 1,7 m
2 mens bevisene gjennomgang gruppen brukte en BSA på 1,83 m
2 [17]. Selv om disse verdiene virker ganske like, kan små forskjeller være av stor betydning, da de kan ha en effekt på en del bruk av en ytterligere beholder med kjemoterapi som fører til mulig avfall og dermed økte kostnader.
Dose banding, hvorved foreskrevet kjemoterapi doser er rundet opp eller ned til forhåndsbestemte standarddoser, er en vanlig praksis blant annet i de tre sentrene studert. I noen kreftformer, reduserer dette avfallet, behandling forsinkelser og minimerer feil i å gjøre opp uvanlige volumer av kjemoterapi middel [2], [18]. Dose banding er nesten alltid utføres innenfor en 5% toleransegrense og derfor ikke føre til en vesentlig endring i dosen.
Denne studien er designet for å etablere mellom BSA av pasienter som får kjemoterapi i Storbritannia og om det er statistisk signifikante forskjeller i BSA verdier for:
Skrifttype = «12», pasienter i ulike deler av landet
Skrifttype = «12»; menn og kvinner
skrifttype = «12»; pasienter med forskjellige krefttyper
Skrifttype = «12»;. pasienter som får adjuvant kjemoterapi og de som får palliativ eller andrelinjebehandling
med denne informasjonen, mer nøyaktige estimater kan lages av gjennomsnittlig dose av en agent og sannsynlig påfølgende kostnader for en tjeneste av dyre medikamenter.
Metoder
Etikk erklæringen
studiet gjorde ikke krever pasienten samtykke eller godkjennelse fra en etisk komité, som ingen intervensjon var involvert, ble data anonymisert og ingen pasienter identifiserende informasjon var inkludert.
en retrospektiv studie ble utført vurdere pasienter som fikk cellegiftbehandling hos tre kreftsentre i ulike områder av England og Wales-the Clatterbridge Senter for Oncology i Merseyside, Velindre Cancer Centre i Cardiff og Dorset Cancer Centre i Poole.
i hver av disse sentrene, ble data samlet inn på pasienter som startet kjemoterapi mellom en
st januar 2005 31
st desember 2005. Pasienter som får kjemoterapi for følgende kreft ble inkludert: hode og nakke, eggstokkreft, lunge, øvre GI /bukspyttkjertel, bryst og tykktarms. Alle intravenøs og oral kjemoterapiregimer ble inkludert unntatt monoterapi carboplatin fordi dosen beregningen for dette stoffet er uavhengig av BSA. Immunterapi, intratekal og Intrapleural chemotherapies ble også ekskludert. Ingen lavalder ble brukt.
I Poole og Cardiff, hvor registreringer av alle kjemoterapi resepter holdes elektronisk, det var mulig å innhente alle relevante data ved å eksportere pasientopplysninger fra datastyrte kjemoterapi programmer (Clinichemo og ChemoCare) . En andel av lungekreftpasienter i Cardiff fått sin kjemoterapi ved Llandough Hospital og data om høyde, vekt og BSA ble hentet fra den lokale tumor-spesifikke database.
I Clatterbridge, er kjemoterapi resepter ikke registrert elektronisk og så bare demografiske data kan hentes elektronisk fra Maxims database. Høyde, vekt og BSA ble oppnådd fra de opprinnelige kjemoterapi skript, som er arkivert med pasientenes kliniske poster.
alder, kjønn, høyde og vekt for hver pasient ble registrert. BSA på deres kjemoterapi resept ble også bemerket. Hvis en pasient startet for mer enn ett kjemoterapi i løpet av 12 måneder, ble dataene samlet inn for hver diett fordi deres vekt og dermed BSA kan ha endret seg. Behandling hensikt (dvs. neo /adjuvans eller palliativ) ble også registrert for alle pasienter med brystkreft eller tykktarmskreft. Bare en liten andel av pasientene fikk neoadjuvant kjemoterapi, og disse sakene ble inkludert i adjuvant gruppe for analyse.
Dataene ovenfor ble inngått Excel regneark. Vi kalkulerte BSA for hver pasient ved hjelp av Dubois og Dubois metode (BSA (m
2) = Vekt (kg)
0,425 × Ht (cm)
0,725 × 0,007184) og denne verdien ble brukt for videre beregninger. Dette ble gjort for å kontrollere riktigheten av den opprinnelige beregningen og for å fjerne eventuelle dose capping.
statistiske analysene ble utført ved hjelp av SPSS versjon 15. Alle betydning testing ansatt en selvstendig prøve t-test, og var 2- tailed .
Resultater
totalt 4318 pasienter ble identifisert som oppfyller kriteriene. Et komplett sett av data ble oppnådd for 3613 pasienter (84%), og over 80% av pasienter fra hvert senter ble inkludert (figur 1). De resterende pasientene ble ekskludert fordi et komplett datasett var ikke tilgjengelig på grunn av unøyaktig arkivering og manglende eller utilgjengelige poster. Tabell 1 viser de demografiske data for pasienter inkludert i studien.
Bare tilfeller der en full datasett kan fås ble inkludert i studien. Dette var mulig for over 80% av pasientene i alle 3 sentra, med bare et relativt lite antall ekskludert, hovedsakelig på grunn av feilarkivering eller tap av kjemoterapi skript.
Den samlede gjennomsnitts BSA for pasientpopulasjonen var 1,79 m
2 (95% KI 1,78, 1,80). For begge kjønn, BSA fordelingen var omtrent normal som vist i figur 2. Gjennomsnittlig BSA for menn var 1,91 m
2 (1,90, 1,91) sammenlignet to1.71 m
2 (1,70, 1,72) for kvinner, med en median på 1,90 og 1,70 kroner. Tidligere studier har ansatt mellom fremfor medianen, en konvensjon vi har fortsatt som fordelingen tilnærmet normal, og gjennomsnittlig bedre inkorporerer uteliggere som kan ha vesentlige virkninger for kalkulasjon.
Som illustrert tilnærmet normal fordeling . i begge kjønn
forskjellen i gjennomsnittlig BSA mellom mannlige og kvinnelige pasienter var statistisk signifikant (p 0,0005), og tydelig i alle undergrupper, som vist i Tabell 2. i begge kjønn, det var en svak negativ korrelasjon mellom BSA og alder som vist i figur 3. en oppsplitting av BSA-data for hver tumor-område på hvert onkologisenter er vist i tabell 3. i hvert tumorstedet, er den midlere BSA konsistent på tvers av de tre sentre med overlappende konfidensintervall.
BSA var negativt korrelert med alderen hos begge kjønn som vist i scatterplots over. Pearsons korrelasjonskoeffisient var -0,124 og -0,157 henholdsvis, og begge resultatene var statistisk signifikant (p 0,0005).
En sammenligning ble gjort mellom BSA for pasienter som fikk neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi og de som mottar behandling i palliativ setting for brystkreft og tykktarmskreft. I begge tilfeller var det ingen statistisk signifikant forskjell (p = 0,323 og p = 0,152 henholdsvis).
På den annen side forskjellen mellom tumorsteder er tydelige. Gjennomsnittlig BSA for kvinner med brystkreft var signifikant høyere enn for kvinner med kolorektal, hode og nakke, lunge, øvre GI-og eggstokkreft (p 0,0005, 0,001, 0,0005, 0,0005 og 0,002 henholdsvis). Men ingen statistisk ble observert signifikante forskjeller mellom de sistnevnte fem grupper.
I menn, en høyere gjennomsnittlig BSA ble observert i de med tykktarmskreft sammenlignet med de med øvre GI, lunge eller hode og nakke kreft (p = 0,019, 0,002 og mindre enn 0,0005 henholdsvis). Menn med hode og nakke kreft hadde også en betydelig lavere BSA enn de med enten lunge eller øvre GI kreft (p = 0,026 og 0,010 henholdsvis).
Diskusjoner
Nylig mediedekningen fortsetter å markere problemer med å innføre nye, kostbare kreft kjemoterapi agenter inn i NHS. Regulerende myndigheter i flere land, blant annet Storbritannia, vurdere rutinemessig dokumentasjon av kostnadseffektivitet når de bestemmer seg for refusjon av nye terapeutiske midler. Vurdering av kostnadseffektivitet som utføres av NICE teknologi evalueringsprosessen [19] krever beregning av narkotika kostnader for den gjennomsnittlige pasienten, som for de fleste kjemoterapi narkotika innebærer beregninger basert på forventet BSA verdier.
Betydningen av å bruke nøyaktig data og passende beregningsmetoder kan illustreres av erfaring i Storbritannia, hvor NICE ansett fortjeneste av pemetrexed [17] og erlotinib [20] sammenlignet med docetaxel for behandling av ikke-småcellet lungekreft. I begge tilfeller forutsettes at produsentene doser av docetaxel kan beregnes på basis av en midlere BSA av 1,7 m
2 for alle pasienter (menn og kvinner). Kostnadene ved pemetrexed ble beregnet på en lignende basis (erlotinib i tablettform krever ikke dosejustering i henhold til BSA). På bakgrunn av dette, det viste seg at den ekstra kostnaden for å bytte til pemetrexed er £ 3006 per pasient og for erlotinib £ 1865 per pasient.
Men beregningene benyttet en relativt lav gjennomsnittlig BSA, og ikke ta inn betraktning virkningene av distibution av BSA-verdier i befolkningen. Sistnevnte kan ha en betydelig innvirkning på det endelige estimat av økt kostnad, hovedsakelig på grunn av effekter på hette bruk. Kjemoterapeutika blir ofte markedsført i store størrelser ampulle, som fører til en trinnvis i stedet for kontinuerlig økning i hetteglass (og følgelig kostnaden) med økende BSA. Selv om flasken deling kan bidra til å forhindre sløsing, er dette bare mulig i relativt store sentre for mer vanlige tumortyper, og kan bli påvirket av stabiliteten av midlet.
Ved hjelp av de BSA-resultater for lungekreftpasienter i tabell 2 , og forutsatt at 70% av slike pasienter er menn, den kombinerte befolkningen mener BSA ville være 1,818. En ny beregning ved hjelp av denne midlere BSA og tar hensyn til fordelingen av BSA-verdier er vist i bilag S1. Inkrementelle legemiddelkostnader per pasient ville være £ 3712 (23% mer enn opprinnelig foreslått) for pemetrexed og £ 1840 (1% mindre) for erlotinib. Forskjeller i denne rekkefølgen er sannsynlig å ha viktige konsekvenser for apotek budsjetter, og kan være avgjørende i refusjons beslutninger. Videre diskusjon og eksempler på nytten av dataene fra denne studien er gitt i Vedlegg S2, basert på flere fine teknologi takster.
I fravær av pålitelige estimater av BSA distribusjon i britiske voksne pasienter med kreft, kostnads -effectiveness evalueringer har tidligere vært avhengig av bruken av data utledet fra studier utført i andre land (tabell 4). I denne studien gir vi et estimat for den totale gjennomsnitts BSA for pasienter som får kjemoterapi ved tre sentre i England og Wales. I tillegg har vi analysert BSA geografiske områder, sex og svulststedet. Resultatene var konsistente mellom de tre geografiske områder (North West England, Sør-England og Sør-Wales), og vi mener derfor at disse verdiene kan ekstrapoleres over hele befolkningen i Storbritannia.
Ikke overraskende BSA variert med både kjønn og alder. Menn hadde en vesentlig høyere BSA-verdi enn kvinner (p 0,0005) og for både menn og kvinner i BSA falt med alder (fig 2).. Men sammenhengen mellom alder og BSA var relativt svak (Pearson korrelasjonskoeffisient på -0,124 og -0,157 for menn og kvinner henholdsvis). Spesielt, Dorset pasientene var eldre i gjennomsnitt enn de av de to andre sentre, men dette ble ikke reflektert i betydelig lavere BSA verdier.
Denne studien ble utformet slik at beregning av gjennomsnittlig BSA for pasienter med forskjellig tumor typer. Tumor nettsider utvalgte reflektere disse pasientene ofte behandlet med kjemoterapi (for eksempel brystkreft). På den annen side prostatakreft, som primært behandlet med hormonterapi er ikke inkludert. Dette gjenspeiles i den høyere andel av kvinnelige pasienter i denne studien, som brystkreft og prostatakreft er de vanligste kreftformene hos menn og kvinner henholdsvis. Vi konsentrerte spesielt på større grupper for å eliminere bias fra et lite antall pasienter behandlet med kjemoterapi for andre tumor nettsteder. Vi føler at det meste av svulsten nettstedet gruppene er store nok til at generalisering av resultater selv om vi erkjenner at vi hadde data på relativt få (155) hode og hals kreftpasienter. På grunn av dette kriteriet, har vi inkludert to svulst nettsteder, bryst og eggstokk, som pasientene er nesten alle kvinnelige, som står for den høyere andel av kvinnelige pasienter i denne studien.
Det er vanlig å anta at pasienter får palliativ kjemoterapi har en lavere BSA enn de som fikk behandling i neoadjuvant eller adjuvant fordi de mer avanserte svulster kan være forbundet med betydelig anoreksi og vekttap. Vi analyserte data fra to kreftsider (bryst og tykktarmskreft) for å undersøke denne hypotesen. I begge tilfeller var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom de midlere BSA resultater, selv om palliativ kjemoterapi inkludert andre og tredje linje regimer. Dette kan være på grunn av strenge pasienten utvalg for palliativ kjemoterapi som gjør det mindre sannsynlig at pasienter med betydelig vekttap mottatt kjemoterapi.
Men ble observert små, men statistisk signifikante forskjeller mellom noen kreftgrupper. Spesielt kvinner med eggstokkreft hadde signifikant lavere BSA enn de med brystkreft og pasienter med lungecancer hadde en signifikant lavere BSA enn de med kreft i tykktarmen. I begge tilfeller er dette antagelig relatert til den velkjente sammenslutning av både eggstokkreft og lungekreft med betydelig vekttap og anoreksi.
Maksimalt BSA på 2 m
2 er ofte brukt for doseberegninger i overvektige pasienter . Dette tildekking er delvis basert på små studier som indikerer redusert clearance av enkelte kjemoterapi hos overvektige pasienter [21], [22]. Men resultatene av en fersk farmakokinetisk studie antyder at, for de fleste medikamenter evalueres, må hele BSA brukes for beregning av dose [23]. I tillegg har nyere studier ved brystkreft angitt dose tildekking kan føre til underdosering av enkelte pasienter [24], [25]. Av denne grunn vi ikke har innarbeidet dose tildekking i våre BSA beregninger. Men vi har føyd rå BSA-data for hver svulst gruppe (vedlegg S3), og dermed gir rekalkulering av BSA, ta capping i betraktning. Spesielt dose capping ved en BSA på 2 kan ha betydelige kostnadsmessige konsekvenser, som pasienter dosert på basis av en BSA som overstiger 2 ville kreve en ytterligere ampulle. I vår studie 28% av mannlige pasienter og 6,6% av kvinnelige pasienter hadde en BSA over 2,00, og vil potensielt falle inn i denne braketten. Antar dose banding med 5% toleranse andelen ville bli redusert til 14,5% for menn og 2,4% for kvinner.
Denne studien gir et pålitelig estimat for gjennomsnittlig BSA av menn og kvinner som får kjemoterapi i Storbritannia (1,91 og henholdsvis 1,71). Mens en tumorspesifikk anslaget kan være mer nøyaktig for noen tumortyper, disse forskjellene var relativt liten. Denne informasjonen vil ikke bare være av verdi for dem å beregne den fremtidige kostnaden virkningen av nye kjemoterapi agenter som dosen er beregnet fra BSA, men også til de estimere kostnadseffektiviteten av nye og etablerte agenter.
støtte Informasjon
Vedlegg S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0008933.s001 plakater (0,05 MB XLS)
Vedlegg S2.
doi: 10,1371 /journal.pone.0008933.s002 plakater (0,03 MB DOC)
Vedlegg S3.
kroppsoverflate rådata
doi:. 10,1371 /journal.pone.0008933.s003 plakater (0,58 MB XLS)
Takk
Vi vil gjerne takke Sian Evans og Lyn Jackson, Chief Farmasøyter på henholdsvis for deres engasjement i saken identifisering og datainnsamling Velindre Cancer Centre og Dorset Cancer Centre. Spesiell takk også til Dr Helen Wong (statistiker og Clinical Effective koordinator, Clatterbridge Senter for Oncology) for henne uvurderlig hjelp.
