Abstract
Lungekreft er fortsatt den ledende årsak til kreft dødsfall i USA med 150.000 dødsfall per år. For mer effektivt å redusere lungekreft dødelighet, blir mer sofistikerte screening paradigmer trengs. Tidligere vår gruppe demonstrerte bruk av lav-sammenheng forbedret backscattering (LEBS) spektroskopi for å oppdage og kvantifisere mikro /nano-arkitektonisk korrelater av tykk- og bukspyttkjertelen feltet kreftutvikling. I lungene, er den bukkale (kinn) mukosa blitt foreslått som et utmerket surrogat område i «feltet for skade». Vi har derfor ønsket å vurdere om LEBS kan likeledes fornemme tilstedeværelsen av lungen. For å oppnå dette, søkte vi en fiberoptisk LEBS sonde til et datasett av 27 røykere uten diagnostisert lungekreft (kontroller) og 46 med lungekreft (tilfeller), som ble oppdelt i en trening og en blindet valideringssett (32 og 41 fag , henholdsvis). LEBS lesninger av munnslimhinnen ble tatt fra munnhulen å anvende milde kontakt. Den diagnostiske LEBS markør ble særlig endret hos pasienter som hadde lungekreft i forhold til røyking kontroller. Prediksjon regel utviklet på trening innstilte data gitt gode diagnostikk med 94% sensitivitet, 80% spesifisitet og 95% nøyaktighet. Anvendelse av samme terskelen til blindet valideringssettet ga 79% sensitivitet og 83% spesifisitet. Disse resultatene ble ikke forvirret av pasientens demografi eller påvirket av krefttype eller plassering. Videre prediksjon regelen var robust på tvers av alle stadier av kreft, inkludert stadium I. Vi ser for oss å bruke LEBS som første del av en to-trinns paradigmeskifte i lungekreft screening hvor pasienter med høy LEBS risikomarkører blir pressa inn mer invasive screening for bekreftelse
Citation. Radosevich AJ, Mutyal NN, Rogers JD, Gould B, Hensing TA, Ray D, et al. (2014) kinn Spectral Markører til Lung Cancer Risk Stratifisering. PLoS ONE 9 (10): e110157. doi: 10,1371 /journal.pone.0110157
Redaktør: Thomas Behrens, Universität Bochum, Tyskland
mottatt: 18 august 2014; Godkjent: 04.09.2014; Publisert: 09.10.2014
Copyright: © 2014 Radosevich et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Studien ble gjort mulig ved National Institutes of Health gir R01CA128641, R01CA155284 og National Science Foundation tilskudd CBET-1240416. AJR er støttet av et National Science Foundation Graduate Research Fellowship i henhold Grant No. DGE-0824162. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Drs. Roy og Backman er co-grunnleggerne /aksje-eiere av amerikanske BioOptics LLC. BG er en aksjonær i amerikansk BioOptics LLC. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Lungekreft er fortsatt den ledende årsak til kreft dødsfall i USA med over 150 000 dødsfall per år (86,930 menn og 72,330 kvinner) [1]. Mens lokalisert lungekreft er herdbart ved kirurgisk reseksjon, den sniksykdommens art innebærer at dens symptomer bare bli tydelig i den avanserte og følgelig uhelbredelige etapper. Dette er en viktig faktor bak den sturen 16% 5 års overlevelse av pasienter diagnostisert med lungekreft, og understreker behovet for screening for å identifisere den pre-symptomatisk befolkning. Gitt at risikogruppen er lett identifiserbare (nåværende /tidligere røykere utgjør ~90% av lungekreftpasienter), bør det være mulig å utvikle en pre-screening test som vurderer risikoen for å utvikle kreft. Imidlertid er dauntingly stor denne risikogruppen, som omfatter omtrent en fjerdedel av hele den voksne befolkningen.
Tidligere forsøk på å sile den utsatte befolkningen har vært plaget av mangel på sensitivitet for lungekreft (dvs. brystet X- ray eller sputum cytologi). Nylig har det vært stor spenning med mye mer følsomme lave doser computertomografi skanner (LDCT). Faktisk, i landemerket National Lung Cancer Screening Trial (NLST) av 53,439 pasienter var det -20% reduksjon i lungekreft dødeligheten for LDCT gruppen sammenlignet med brystet X-ray. Dette fungerte som drivkraft for en rekke grupper (inkludert Europa Preventive Services Task Force) å anbefale screening høyrisikogrupper. Dessverre, mens følsomheten LDCT var utmerket (93,8%) spesifisiteten var bare 73,4% i forhold til brystet X-ray med spesifisitet på 91,3% [2]. Problemene knyttet til denne beskjeden spesifisitet fremheves av den lave forekomsten av lungekreft (1,1%) til tross for bruk av svært strenge kriterier inkludering (alder 55-74, ≥30-pack-år eller slutte å røyke i løpet av de siste 15 årene). Dermed nøkkelen beregning i en screening test, positiv prediktiv verdi (PPV) var en forferdelig kamp 3,8%. Med andre ord, det store flertallet av positive tester var faktisk falske positiver. Videre 27,3% av første runde testene hadde noen positive resultater, obligating videre testing (røntgen eller invasive prosedyrer) med alle de sittende kostnader, pasient bekymring og potensielle komplikasjoner. For å redusere skadene knyttet til en lav PPV, er det avgjørende å berike befolkningen gjennomgår LDCT med de pasientene som er mest sannsynlig til båtplass lungekreft.
Våre tverrfaglig gruppe fokuserer på å bygge bro over gapet mellom biomedisinsk optikk og kreft screening risikovurderingen. Vår tilnærming har dreid seg om å identifisere hos risikopasienter gjennom anvendelse av feltet kreftutvikling (også kjent som felt av skade, felt effekt, feltfeil, etc.). Feltet kreftutvikling er veletablert forslaget om at den genetiske /miljø miljø som fører til neoplastisk transformasjon bør være synlig diffust over hele feltet av skade. Focal svulster kan da komme fra feltet gjennom endelige stokastiske hendelser (dvs. mutasjoner i den kritiske tumorsuppressorgenet /proto-onkogen). Motstykket til disse diffuse genetiske /epigenetisk hendelser er strukturelle endringer som skjer på mikro og nano-skala (for eksempel høy ordre kromatin komprimering, cytoskeletal endringer, ekstracellulære matrise omorganisering, etc). For å oppdage slike mikro /nano-skala endringer oppfant vi en ny teknologi, lav sammenheng forbedret backscattering teknologi (LEBS) som er spesielt rettet mot endringer i strukturer mellom 20 nm og 3 mikron i størrelse [3] – [5]. Gitt at mange av disse endringene er større enn diffraksjonsgrensen av lys, vises mucosa histologisk normale. Dermed kan LEBS oppdage den intracellulære (dvs. cytoskjelettet, ribosomer, mitokondrier og nucleus) og ekstracellulære (dvs. kollagen matrise kryssbinding) endringer kjent for å endres i tidlig karsinogenese selv i histologisk normal slimhinne.
ved hjelp av en første generasjon benk-topp-systemet, har vi vist at LEBS skriftene var i stand til å oppdage tilstedeværelsen av kolorektal og pankreatisk felt karsinogenese via analyse av rektal og duodenal mucosa, henholdsvis [6], [7]. Faktisk, i en studie av 297 pasienter, biopsier av endoskopisk normal tarmen var i stand til å forutsi betydelig neoplasi hele tykktarmen med diagnostisk ytelse (sensitivitet 100%, spesifisitet 80% for avansert adenomer) [7]. Videre viste vi at opprinnelsen til endringer i tykktarmen innen kreft var først og fremst i endringer av strukturer mindre enn rundt 200 nm funnet innenfor topp 600 mikron av rektal mukosa [3].
For å bruke denne tilnærmingen til lungekreft, målrettet vi kinn (kinnet) slimhinnen siden det er godt etablert som en del av feltet for skade fra sigarettrøyking. Faktisk har kinnet epitelet blitt referert til som «molekyl speil» eller «vinduet til sjelen» i lunge karsinogenese [8] – [10]. I denne studien ønsket vi å vurdere om kinn LEBS markører kan diskriminere mellom røykere med og uten lungekreft. For å oppnå dette målet, ansatt vi en nyutviklet LEBS fiberoptisk sonde for å tillate in situ, smertefri avhør av munnslimhinne.
Materialer og metoder
Deltakere
Denne saken -kontroll studien ble godkjent av Institutional Review Board på Northshore Universitetet Health. Alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke før innmelding i studien. Tilfeller hadde patologisk bekreftet primær lungekreft uten tidligere kjemoterapi eller stråling. Kontrollene var røykere (nåværende eller tidligere) uten en diagnose eller symptomer på lungekreft. LEBS avlesninger av munnslimhinnen ble tatt fra munnhulen av en 3,4 mm diameter fiberoptisk LEBS sonde med milde kontakt (~ 10 steder vurderes, hver krever 250 millisekunder). Figur 1a viser LEBS sonde settes inn i kinnet for måling av munnslimhinnen og figur 1b viser den bærbare vognen huser datamodulen. LEBS målinger ble kjøpt opp av kvalifiserte teknikere, mens dataanalysen ble utført av etterforskere. Begge ble blindet for patologi funnene på tidspunktet for datainnsamling og analyse. Etterforskerne ble un-blindet bare å utføre statistisk analyse.
(a) LEBS analysert satt inn i kinnet for måling av munnslimhinnen. (B) Portable cart som huser datainnsamling instrumenter og programvare. (C) 3,4 mm diameter fiberoptisk sonde LEBS skjematisk. Hvitt lys fra en belysning fiber rettes mot prøven. Tre samling fibre detektere den spredte lysintensiteten som funksjon av vinkel og belysning bølgelengde. Det innfelte viser et bilde av den lineære optiske fiber array.
LEBS analyse av vev mikro /nano-struktur
karakterisering av vev mikro /nano-struktur i feltet karsinogenese har vært beskrevet andre steder [3], [11]. Vi gjennomgår derfor bare de grunnleggende prinsippene som trengs i dette papiret. Den primære fysiske kjennetegn som beskriver både vev mikro /nano-struktur, så vel som lysspredningen detektert av LEBS er den romlige autokorrelasjonsfunksjonen
B plakater (
r
) [12], [ ,,,0],1. 3].
B product: (
r
) er en statistisk mengde som kvantifiserer rekke strukturer som utgjør en bestemt vevsprøve. Formen på
B product: (
r
) kan beskrives ved tre fysiske parametre. er den svingning styrken av romlig vev heterogenitet, er det karakteristiske strukturelle lengde-skala, og er formen på den romlige fordeling. Ved å bruke spredningsteori og enkle matematiske transformasjoner [14] kan disse tre fysikalske egenskaper være relatert til de optiske spredningsegenskapene (den reduserte spredningskoeffisienten) og (anisotropi-faktor).
LEBS fenomen er en sammenhengende intensitet topp som danner grunn av vev heterogenitet spesifisert av
B product: (
r
). Ved å bruke belysning med delvis romlig sammenheng, er LEBS stand til å målrette den korte lysspredning stier som beholder informasjon om, og [15] – [18]. For å kvantifisere formen på LEBS toppen, bruker vi tre empiriske parametere: forbedringen (E, høyden av toppen), full bredde ved halve maksimum (W), og spektral helling (S, forandring i E per enhet bølgelengde). Disse tre empiriske parametre kode informasjon som tillater oss å beregne de optiske og fysiske egenskaper for biologisk vev.
LEBS fiberoptisk sonde instrumentering og markører
Design og teorien bak den fiberoptiske LEBS sonde (satt sammen av OFS, Avon, CT) er blitt beskrevet andre steder [4], [19]. I korthet, den LEBS sonde består av en lineær oppstilling av optiske fibre 4 som er vist i figur 1c. Den første fiberen gir hvitt lys belysning på vevet overflate, og de resterende tre fibrene samler lyset ved tre spredningsvinkler (-0.6 °, 0,6 ° 1,12 ° i forhold til den innfallende retning). Lys reiser gjennom de tre innsamlings fibrene er oppdaget av et spektrometer optimalisert for bølgelengder mellom 500 og 700 nm. Den LEBS sonde måler derfor den tilbakespredte lyset signal som en funksjon av bølgelengde og vinkel. Til slutt, for å styre belysningen romlige koherenslengden (L
SC) (og derved begrense lyset penetreringsdybden), en 9 mm glass-stav avstandsstykke skiller de optiske fibre fra vevsoverflaten. Buccalslimhinnen består av et tykt lag (~500-800 um) av ikke-keratiniserte stratifisert plateepitel. For å målrette plateepitel celler innenfor topp ~100-150 mikrometer av slimhinnene som samhandler tett med den muntlige miljø, begrenset vi romlig koherens lengde til 27 mikrometer ved 700 nm belysning bølgelengde [4], [20].
for å kunne karakterisere LEBS signal, blir to empiriske parametere beregnet: forbedringen ved θ = 0,6 ° () og den normaliserte spektrale helling (). Disse parametrene ble valgt delvis på grunn av sin fortid følsomhet for tykktarms og bukspyttkjertelen feltet kreft [6], [7]. For å beregne disse parameterne vi først beregne spektralt løst ved å ta gjennomsnittet av de intensiteter på -0,6 ° og + 0,6 ° minus intensiteten på 1,12 °. Parameteren er da ganske enkelt gjennomsnittet av 610-690 nm. Neste vi beregne den spektrale helling () for å bruke en lineær regresjon av skjemaet over bølgelengdeområdet 610-690 nm. Ettersom parameteren er delvis korrelert med, må vi fjerne denne avhengighet for å beregne en uavhengig markør. Vi beregner derfor ved å dividere med og multiplisere med den gjennomsnittlige bølgelengde.
For å få en mer fysisk forståelse av vev sammensetning, vi utlede også de fysiske /optiske egenskaper og bruk av empiriske parametre og. For å gjøre dette, begynner vi med den forutsetning at = 0,9 i biologisk vev [21]. Deretter bruker vi empiriske ligninger formulert ved hjelp av Monte Carlo simulering for å beregne og [22]: og. Før bruk av disse ligningene, ble verdien av første multiplisert med en konstant kalibreringsfaktor på 0,31 for å oppnå enighet mellom eksperiment og Monte Carlo simulering. Mulige årsaker til forskjellen i verdi mellom teori og eksperiment er beskrevet i Ref. [17].
Et antall dataeksklusjonskriteriene var ansatt for å sikre robustheten av datasettet. Først fjernet vi pasienter som har verdier for enten eller var utenfor området [Q
1-1,5 (Q
3-Q
1), Q
3 + 1,5 (Q
3 -Q
1)], hvor Q
1 og Q
3 er den 25
th og 75
th persentiler, henholdsvis. For normalfordelte data dette tilsvarer ± 2,7 standardavvik. Videre er utelukket vi verdier av og som ble bestemt til å være unphysical til kinnets slimhinne. Disse kriterium var en 4 og 0 cm
-1 . 100 cm
-1
Statistisk analyse
De empiriske parametre og ble slått sammen til en enkelt diagnostisk biomarkør (kalt LEBS markør) for å forutsi lungekreft ved hjelp av en multivariabel logistisk regresjon utført i MATLAB R2013a. Den endelige prediksjon regelen genereres som en lineær kombinasjon av og: (1) hvor a
n er koeffisienter tildelt av MATLAB funksjonen «mnrfit». For å karakterisere den generelle diagnostiske ytelsen vi beregnet sensitivitet, spesifisitet, og nøyaktigheten ved å generere mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve ved hjelp av MATLAB funksjonen «perfcurve». Bidrag av konfunderende faktorer (alder, rase, røyking /alkohol status og personlige og familiens historie av kreft) mot LEBS markør ble evaluert ved å utføre analyser av samvariasjon (ANCOVA) i STATA 8.0.
For å teste robust av LEBS markør vi kronologisk skilles våre datasett inn i en trening og valideringssettet. Koeffisientene for prediksjon regelen i Eq. 1 samt den optimale test terskelverdien ble utviklet ved hjelp av pasientene i treningssettet. Disse verdiene ble deretter brukt til blindet valideringssettet.
Resultater
Pasient Kjennetegn
Demografi for vår studie er vist i tabell 1. Den totale datasettet besto av 79 pasienter, hvorav 6 røykfrie kontroller ble ikke inkludert i prediksjon regelen. De resterende datasett 73 pasienter består av 27 røykere kontroller uten lungekreft og 46 lungekreftpasienter med røyking historie. Disse pasientene ble kronologisk delt i to omtrent like store datasett: de første 32 pasienter ble inkludert i treningssett, og de resterende 47 pasienter (inkludert alle 6 røykfrie kontroller) ble tildelt den blindet valideringssett
Nature av de optiske endringer som forekommer i lungekreft feltet kreft
Figur 2 viser endringer i optiske egenskaper og for hele datasettet. For vi målt en nesten signifikant 16% økning i verdi (P = 0,067). Økningen indikerer et skifte i nano-strukturelle sammensetning i retning av større størrelser i lungen feltet kreftutvikling. For det var en betydelig 5 ganger øke i verdi (P = 0,014). Denne endringen skyldes delvis en økning i variansen romlig massetettheten organisasjon.
(a) massetetthetsfordeling. (B) Redusert spredning koeffisient.
Evaluering av LEBS Marker
Det sammensatte LEBS markør ble vurdert som en lineær kombinasjon av de empiriske parametre og bruke data i treningssettet (Eq .1). Denne forutsigelsen regelen ble deretter brukt til valideringssettet. Verdiene av LEBS markør beregnet for trening og valideringssett er vist i figur 3a og 3b, henholdsvis. I både trening og valideringssett, den LEBS markør fungert som en svært sensitiv prediktor for tilstedeværelsen av lungekreft med P 0,001 i hvert tilfelle. Videre de absolutte verdier av LEBS markør var konsistente på tvers av trening og valideringssett med P = 0,93 mellom røyking kontrollgrupper og P = 0,96 mellom lungekreft grupper.
Composite LEBS markør beregnes etter lineær kombinasjon av LEBS parametere av og viser svært signifikant endring (p 0,001) mellom røyking kontroller og lungekreftpasienter i både trening og valideringssett (paneler a og b). c) Mottaker opererer karakteristikk (ROC) kurve for opplæring og valideringer sett. Arealet under kurven (AUC) er 0,95 for treningssettet og 0,89 for valideringssettet. Den doble rød stjerne indikerer statistisk signifikans på 0,1% nivå.
Oppsummering den diagnostiske potensialet i LEBS markør, mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve for opplæring og valideringssett er vist i figur 3c . Forestillingen i treningssettet var utmerket med 94% sensitivitet, 80% spesifisitet og 95% samlet nøyaktighet (95% konfidensintervall fra 87% til 100%). Anvendelse av samme prediksjon regel til valideringssettet, oppnådde vi 79% sensitivitet, 83% spesifisitet og 89% samlet nøyaktighet (95% konfidensintervall fra 79% til 99%). Disse testytelsesegenskaper er oppsummert i tabell 2. svak nedgang i ytelse for valideringssettet kan skyldes delvis det beskjedent antall pasienter i hver datasettet. Støtter denne påstanden, ser vi at nøyaktigheten av hvert datasett faller innenfor 95% konfidensintervall for det andre datasettet.
Påvirkning av krefttype, scene, og plassering
Vi ved ønsket å vurdere om kinn LEBS markører ytelsen ville bli berørt av krefttype, scene, og plassering. For å oppnå dette, har vi kombinert opplæring og valideringssett for videre analyse.
Figur 4a viser LEBS markør verdier for lungekreftpasienter adskilt i henhold til krefttype og kontrollpasienter adskilt i henhold til røykestatus. Vi begynner med å merke seg at røykere og ikke-røykere kontrollene er statistisk umulig å skille med P = 0,216, noe som tyder på at røyking status ikke endrer kinn morfologi målt ved LEBS. Deretter delte vi kreftpasienter i småcellet (N = 2) og ikke-småcellet lesjoner (N = 39) med 5 pasienter rester Uklassifisert grunn av ukjent histologi. For små cellekreft så vi en økning i LEBS markør i forhold til røyking kontroller (som indikerer økt aggressivitet), men på grunn av begrenset pasient tall denne endringen var ubetydelig (P = 0,112). For de ikke-småcellet lesjoner som utgjorde et flertall av kreftpasienter, var det en svært signifikant (P 0,001) økning i verdien av LEBS markør. Til slutt, vi videre skilles det ikke-småcellet karsinom gruppe til plateepitel karsinom (N = 10) og adenokarsinomer (N = 25) med 4 pasienter krefttypen ukjent. For både plateepitel karsinomer og adenokarsinomer var det en svært signifikant økning i den LEBS markør (P 0,001).
Composite LEBS markør separeres i henhold til krefttypen (panel a), trinn (panel b), og plassering ( panel c). Den doble rød stjerne indikerer statistisk signifikans på 0,1% nivå. I hvert panel, ble en rekke kreftpasienter ikke lagt til undergruppene grunn av ufullstendige patologi rapporter
Figur 4b skiller lungekreft pasienten i henhold til deres stadium. Stage I = 10, Stage II N = 8, trinn III N = 10 og Stage IV N = 10 (8 pasienter kreft stadium var kategorier). Uavhengig av kreft stadium, er LEBS markør en svært signifikant prediktor for tilstedeværelsen av lungekreft med P≤0.001. Tilsvarende viser figur 4c at LEBS markør er like følsom for lesjoner som finnes i både høyre og venstre lunge (P 0,001 i hvert tilfelle).
Potensielle confoundere
For å studere effekten av konfunderende faktorer på våre resultater, utførte vi en analyse av kovarians (ANCOVA) med LEBS markør som avhengig variabel og tilstedeværelsen av neoplasi, røyking (pakke-år) historie, alkohol historie, rase, kjønn, alder og personlig og familie historie av kreft som predikator (tabell 3). Etter å innlemme disse konfunderende faktorer i vår modell, forble LEBS markør en svært signifikant prediktor for tilstedeværelsen av lungekreft med P 0,001. Samtidig, hadde hver av konfunderende faktorer en ubetydelig effekt (P 0,05). På LEBS markør
Diskusjoner
Vi viste her at kinn avhør med LEBS var i stand å diskriminere mellom røykere med og uten samtidig lungekreft. Viktigere, kinn LEBS var i stand til å oppfatte både tidlig og sent stadium lungekreft. Videre, mens datasettet var beskjeden, det synes ikke å være noen vesentlige forskjeller basert på tumorhistologi. Fra et diagnostisk synspunkt, utførelsen virket utmerket med bare to optiske markører, for derved å unngå problemer på over montering. Videre bruk av uavhengig validering sett som er avgjørende for enhver utvikling av biomarkører, understreket potensialet robusthet av funnene.
Fra et klinisk perspektiv, kan LEBS avhjelpe ineffektivitet i gjeldende screening tilnærminger for lungekreft som resultere i mest positive testresultater er falske positiver (~99%). Faktisk, siden forekomsten av sykdommen er lav selv i høy risiko befolkningen (90% av røykerne vil aldri få lungekreft), vil de fleste positive resultater vise seg å være falsk positiv. Derfor, ved hjelp av en test som gjør det mulig for en undergruppe av pasienter for å eschew mer invasive prosedyrer (f.eks LDCT) vil berike screening populasjonen med de pasienter med høyest risiko for lungekreft, og dermed redusere det totale antall av falske positiver. For eksempel, Kovalchik og kolleger risikere stratifiserte pasienter som bruker en forholdsvis tungvint klinisk indeks, viser en forbedring i antall pasienter som trengs for å være skjermet for å hindre kreftdødsfall en lunge for høyrisikopasienter (302 i hele NLST kullet versus 171 og 161 i de to øverste risiko kvintilene, henholdsvis) [23]. Men de to øverste kvintilene bare omfattet omtrent to tredeler av krefttilfeller, og dermed understreker kompromisset mellom minimerer falske positiver og maksimere pasienter. Denne klinisk betydning understrekes av det faktum at når NLST kriteriet ble brukt til prostata, lunge, Colorectal, og ovariesyndrom (PLCO) Cancer Screening Trial årsklasse, ville bare 72% av lungekreftpasienter har vært kvalifisert for LDCT [24].
for å forbedre effektiviteten av kreft screening, har en to-trinns tilnærming ofte blitt forfektet. Under denne tilnærmingen pasientens risiko for sykdom er først vurdert ved hjelp av en minimal invasiv risiko lagdeling teknikk. Pasienter funnet å ha høy risiko blir deretter kanaliseres inn i mer invasive prosedyrer for bekreftelse. For eksempel, i kolorektalkreft en fecal test etterfulgt av koloskopi eller i livmorhalskreft en celleprøve for å avgjøre hvilke pasienter trenger kolposkopi. Mens det er en rekke lovende Risikostratifisering teknikker under utvikling (inkludert serum og slimprøver), disse stort sett er avhengig av detektering av små mengder av sirkulerende eller hoste tumor produkter som kan være ganske vanskelig. Derfor, evaluere feltet kreftutvikling er spesielt attraktivt siden det gjenspeiler det komplekse samspillet mellom pasientens genetikk og miljø fornærmelse (røyking, luftkvalitet, etc). Slike interaksjoner kan finne ut hvorfor bare en liten brøkdel av røykere stadig utvikle lungekreft.
Lungekreft illustrerer feltet effekten av kreftutvikling. Dette konseptet tar for gitt at den delte gentoksisk miljøet (både miljø /røyking og genetisk) som resulterer i et midt neoplastisk lesjon i lungene også diffust fremmer en økt mutasjonsrate ( «frukt field»), som deretter stokastisk fører til svulster. Faktisk er hele aero-fordøyelsesslimhinnen «dømt» av tobakk eksponering og dermed pasienter med lungekreft er også i fare for oro-svelget, esophageal plateepitel og andre primære lunge kreft. Det er vel etablert i den bronkiale mucosa med endringer i EGFR, p53-genet, metylering, etc har tidligere blitt observert [25]. I tillegg har det vært mange genuttrykkstudier på røyking-indusert forandringer i bronkial transcriptosome [26], [27]. Viktigere, mens noen av disse endringene reverseres med røykeslutt, andre var irreversible konsonant med den langsiktige risikoen i tidligere røykere.
Mens begrepet feltet kreft har lenge vært etablert, er det først nylig at det har vært utnyttes for diagnostikk. For eksempel, i en rapport av fjell ved Spira og kolleger, de noterte et panel av 80 gener som oppnås fra de normale rette mainstem bronkie hadde 80% sensitivitet og 84% spesifisitet for å skille mellom kontrollene og kreft [8]. Flere nylig, Blomquist og kolleger brukte en 14 gen sett fra bronchial mucosa og oppnådde en AUC på 0,82 til 0,87 for kresne kontroll røykere fra de med kreft [28]. Dermed har tidligere studier vist potensialet kliniske relevansen av å analysere feltet kreftutvikling.
Fra en teleologisk perspektiv, representerer feltet kreft vurdering en attraktiv metode for lunge risikoanalyse. Spesielt mens sigarettrøyking er ansvarlig for det store flertallet av lungekreft, bare en liten andel av røykere (~ 10%) vil stadig utvikle lungekreft. Mens en del av denne er bestemt av røyking faktorer (intensitet, varighet), er dette bare en del av problemet siden vert faktorer er avgjørende for å fastslå neoplastisk respons til den kreftfremkallende fornærmelse av sigarettrøyk. Faktorer som familiens historie, kjønn, polymorfismer i gener (spesielt de med høy prevalens, lav penetrans genetisk polymorfisme i metabolizing kreftfremkallende), og markører for vevsskade (KOLS osv) er godt etablert for å være korrelert som modifiserings av kreftrisiko miljølunge . Feltet kreftutvikling er spesielt attraktivt siden det gjenspeiler det komplekse samspillet mellom miljømessige risikofaktorer og vert mottakelighet.
For teknikker ved hjelp av feltet kreft å være mulig for befolkningen omfattende screening, er en mindre påtrengende tilnærming nødvendig. I denne forbindelse er det blitt bemerket at røyking-induserte endringer i bronkiale epitel transcriptosome kan også påvises i munnslimhinnen riktignok ble noe uklar ved spytt RNaser [27]. I tillegg analyse av munnslimhinnen for glutation S-transferase P1 uttrykk, p16 metylering eller allel tap (9p21, 17p13 og 5q21) diskriminert mellom røykere med og uten samtidig lungekreft [29]. Disse funnene har blitt avspeilet fra en ultra-strukturelle perspektivet med kinn epitel atom tekstur (DNA-spesifikke Feulgen-thionin flekken skannet med en høy oppløsning cytometer) eller mobil organisasjon med delvis bølge spektroskopiske mikros [30].
mens vårt bukkal LEBS data blir biologisk betinget av resultatene av de teknikker som er diskutert ovenfor, ved bruk av optikk har noen viktige potensielle fordeler. Først, er problemstillingen spesielt kraftig på grunn av sin lette-av-bruk og bekvemmelighet, spesielt med minimal invasiv 3,4 mm fiberoptisk LEBS sonde. Videre kan det være spesielle fordeler med hensyn til å se på vev mikro /nano-arkitektur. For eksempel, i hovedsak alle krefttyper som vår gruppe har studert (colon [3], [7], [11], bukspyttkjertel [3], [11], og nå lunge) har vi sett en økning i massetettheten fordeling . Det faktum at dette vevet eiendoms endringer i samme retning på tvers av organer i feltet kreft tross for å ha en helt annen genetisk /epigenetisk sminke kan representere en felles sti tidlig kreft progresjon. Det faktum at en tilsvarende størrelsen av den LEBS markør ble sett uavhengig av kreft histologi lunge til tross for at forskjellige forstadier støtter denne ideen (selv om vi erkjenne at dette er meget spekulative på dette punkt).
Selv om den biologiske fundamentet for feltet kreft forbli ufullstendig forstått, gir den optiske parameter grunnleggende innsikt i vevet mikrostruktur. En fullstendig diskusjon av koblingen mellom optiske egenskaper og vev mikro /nano-struktur er utenfor omfanget av denne kliniske rapporten, men har blitt beskrevet tidligere [3], [12]. I korthet angir økning i verdien av en forskyvning i vevet struktur til større størrelser. Eksempler på fremgangsmåter som kan føre til en slik endring består av kromatin kondensering i kjernen eller kollagenfibertverrbinding i den ekstracellulære matriks. Faktisk, bærer det nevnes at mange av de fysiske endringer i forbindelse med feltkreftutvikling er også anerkjent kjennetegnene ved neoplastisk transformasjon. For eksempel, når dens verdi er mindre enn 3, representerer massen fraktal dimensjon, en fysisk parameter som er godt etablert for kreftdiagnose og forutsigelse [31].
Det er noen begrensninger av denne undersøkelse som bør bli anerkjent . For det første kan den beskjedne størrelsen på denne case-control studien ikke gi en endelig fastsettelse av diagnostiske ytelse, men snarere demonstrerer en første proof-of-prinsippet.
