Abstract
Østrogen kan være involvert i utviklingen av prostatakreft. Sammenhengen mellom genetisk polymorfisme av østrogenreseptorer α (ESR1) og β (ESR2) og prostatakreft risikoen ble undersøkt på en nestet case-control studie i Washington County, Maryland. Incident prostata krefttilfeller (n = 269) ble matchet til en eller to kontroller (n = 440) etter alder, kjønn, rase, og dato for blodgivning. Sammenhenger mellom østrogen reseptor genotyper eller inntak og utvikling av prostatakreft ble undersøkt i betinget logis regresjonsmodeller. Resultatene fra denne studien viste at seks enkle basis-pair polymorfismer (SNPs) av ESR1 (rs1801132, rs2077647, rs746432, rs2273206, rs851982, rs2228480) og fire SNPs av ESR2 (rs4986938, rs928554, rs8018687, RS nummer ikke tilgjengelig for ESR2 5696 bp 3 «av STP A G) ble ikke signifikant assosiert med prostata kreftrisiko, enten ved allelisk eller genotypiske frekvenser. Imidlertid ble en interaktiv forbindelse med BMI observert i forholdet mellom prostata kreftrisiko og genotyper av ESR2 38 bp 3 «av STP G A (rs4986938) (p = 0,031). Et samspill mellom inntak av phytoestrogen og genotyper av ESR1 Ex1-192G C (rs746432) og mellom inntak av phytoestrogen og genotyper av ESR1 Ex8 + 229 g ble observert A (rs2228480) og risiko for prostatakreft (p = 0,0009 og p = 0,044, respektivt). I konklusjonen, utvalgte genetisk polymorfisme av ESR1 og ESR2, samlet, var ikke forbundet med prostata kreftrisiko. Imidlertid ble en variasjon i risiko ved BMI og phytoestrogen inntak innblandet
Citation. Chae YK, Huang HY, Strickland P, Hoffman SC, Helzlsouer K (2009) genetisk polymorfisme av østrogenreseptorer α og β og Risk for å utvikle prostatakreft. PLoS ONE 4 (8): e6523. doi: 10,1371 /journal.pone.0006523
Redaktør: Joanna Mary Bridger, Brunel University, Storbritannia
mottatt: 04.12.2008; Godkjent: 22 april 2009; Publisert: 05.08.2009
Copyright: © 2009 Chae et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet delvis av forskningsstipend 1U01AG18033 (National Institute on Aging). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
utvikling av prostatacancer kan være hormonavhengig [1], [2]. For eksempel, androgener er viktige for normal og hyperplastisk prostata vekst. Både testosteron og dihydrotestosteron (DHT) indusert prostata adenokarsinom i rottemodeller [3]. Antiandrogen terapi eller orkidektomi har blitt brukt for å behandle metastatisk prostatakreft [4]. Østrogen samt androgen kan spille en viktig rolle i kreftutvikling av prostataceller [5]. Det ble opprinnelig antatt at østrogener megle sin handling gjennom østrogen reseptor α (ESR1). Østrogen reseptor β (ESR2) ble senere identifisert å være involvert i prosessen [6], [7]. Selv om disse to reseptorene deler 47% strukturelle likheter, kan de skilles fra hverandre ved sine fysiologiske egenskaper [6], [8]. Mens ESR1 er hovedsakelig lokalisert i den prostatiske stroma [9], er ESR2 for det meste befinner seg i prostata epitelet [10]. ESR1 spiller en avgjørende rolle i utviklingen prostata [11] og er funnet å være knyttet til østrogen-indusert prostatisk skvamøs metaplasi [12]. Også, dens uttrykk ved tumor nivå korrelerer negativt med prostatakreft overlevelse [13]. På den annen side er ESR2 antatt å være en viktig regulator av prostata funksjon [14], spesielt som en potensiell «brems» for å androgen-drevet proliferasjon [13].
Flere studier har antydet en sammenheng mellom disse to reseptorer og prostatakreft [15] – [21]. For eksempel kan utsettes for høye nivåer av østrogen i uteri fører til mindre voksen prostata som er lite følsomme for androgen for utvikling av hyperplasi, betennelse og dysplasi [16]. Denne genetiske innprenting er funnet å være formidlet av ESR1 [16]. Andre studier har konsekvent funnet at ESR2 er uttrykt i metastatisk prostata kreft celler [17] – [19]. Følgelig fytoøstrogener, kjemikalier som produseres av planter som etterligner østrogen effekter, kan opptre som ESR2 agonist. Det har blitt antatt at phytoestrogen kan være beskyttende mot prostatakreft [20], [21]
genetisk polymorfisme av ESR1 og ESR2 har blitt rapportert å være assosiert med prostatakreft risiko [22] -. [34] . Imidlertid har ingen biologiske funksjonelle studier blitt publisert for å støtte de epidemiologiske funn og analyser av gen-miljø interaksjoner ble sjelden utført. Identifisere de miljømessige faktorer som kan endre forholdet mellom genetisk polymorfisme og sykdomsrisiko kan gi et hint til mulige funksjoner av de genetiske polymorfismer eller til plasseringen av funksjonelle SNPs. Body mass index (BMI) kan være en indirekte indikator for den relative mengden av kroppsfett, som er en viktig kilde til østrogenproduksjonen hos menn [35]. Tilgjengelighet av østrogen i kroppen kan påvirke sensitiviteten til østrogenreseptorer, kan muligens føre til en annen risikoprofil for prostata kreftutvikling. På den annen side, phytoestrogen, rik på belgfrukter, kan stimulere eller modulere østrogenreseptorer, særlig for ESR2 [36].
En nested case-control studie ble utført for å undersøke sammenhenger mellom selektive polymorfismer av ESR 1, ESR2 gener og risikoen for å utvikle prostatakreft i et samfunn basert kohort i Washington County, Maryland. Utforskende analyser undersøkt hvordan ESR1 og ESR2 SNPs av interesse endret sammenhengen mellom BMI /phytoestrogen og prostata kreftrisiko, og også hvordan BMI og phytoestrogen endret foreningen mellom ESR1 og ESR2 SNPs av renter og prostata kreftrisiko.
materialer og metoder
Study befolkningen
CLUE II var et slagord av andre forskningskampanje, «Gi oss et hint til kreft og hjertesykdom», gjennomført i Washington County, Maryland i 1989. den deltakerne var 10,456 menn og 14,625 kvinner (totalt 25 081). Omtrent 30% av Washington County voksne befolkningen deltok. Mobile kontor tilhengere ble brukt til å samle prøven. 20 ml blod fra hver deltaker ble satt inn i 20 ml Vacutainer. I tillegg til plasma-alikvoter, hvite blodceller og en prøve med en vitamin C-konserveringsmiddel ble lagret ved -70 ° C. Buffy Jakker av prøvene ble brukt som en kilde til genotyping analyse.
Studien deltakerne gitt data om utdanning, røyking (aldri, tidligere, nåværende), høyde, vekt, medikamentbruk, og vitamin bruk i år før spørreskjema administrasjon. De fylte også ut et kort matvarefrekvensskjema [37] som inkluderte spørsmål om servering størrelse og hyppighet av inntak av 61 matvarer. Den årlige tap til oppfølging i kohorten var mindre enn 1 prosent.
En skriftlig informert samtykke til deltakelse i forskningskampanje er innhentet fra hver deltaker på tidspunktet for blodgivning. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.
Case konstatering og kontroll utvalg
Prostatakreft hendelsen tilfeller (International Classification of Diseases, niende revisjon, kode 185) ble identifisert gjennom kobling til Washington County Kreftregisteret og siden 1992, også Maryland State Kreftregisteret. Alle saker ble bekreftet patologisk (n = 269). Scener og karakterer ble beskrevet i henhold til amerikanske Joint Committee on Cancer /Tumor Node Metastase (TNM) system og Gleason er Score system, henholdsvis.
Cases ble definert som deltakere som utviklet primært prostatakreft i løpet av oppfølgingsperioden fra 1989 til 2002. Hver prostatakreft saken ble individuelt matchet med en eller to kontroller på alder (± 1 år), kjønn, etnisitet og dato for blodgivning. En-til-en og en-til-to samsvarende ble utført for 36% og 64%, henholdsvis, av tilfellene. Hver kontroll ble valgt fra CLUE II kohort, ikke kjent for å ha kreft unntatt basal eller plateepitelkreft hudkreft og ikke kjent for å ha dødd, på den tiden da den tilsvarende saken ble diagnostisert.
Genotyping
hepariniserte blodprøver ble sentrifugert ved 1500 g i 30 minutter ved værelsestemperatur i løpet av 6 timer etter innsamling. Deretter ble de separert i plasma, buffy coat, og røde blodceller og ble frosset ved -70 ° C i løpet av 24 timer etter innsamling. Genetisk polymorfisme av østrogen reseptor α (ESR1) og østrogen reseptor β (ESR2) ble bestemt på DNA-prøver ekstrahert fra de bevarte deltakernes buffycoat prøver. Den buffycoat forble frosset til DNA-ekstraksjon ble gjort. Den alkaliske lyseringsmetode ble anvendt for DNA-ekstraksjon prosedyre. Alle genotypings ble utført ved hjelp av TaqMan® analyser (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). . Laboratorie forskere håndtering prøver ble maskert til sykdomsstatus
Kandidat enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) ble valgt basert på følgende kriterier: (a) allelet frekvens på over fem prosent i offentlig litteratur eller databaser, anbefalt av National Cancer Institute [38], (b) validert allel erstatninger, og /eller (c) funksjonelle endringer knyttet allel substitusjon rapportert i litteraturen.
For å beskrive SNP sekvensvariasjoner, vi tilpasset anbefaling fra en nomenklatur Working Group [39]. Blant de ESR1 SNPs, fire SNPs inkludert Ex4-122C G, Ex1 + 392T C, Ex1-192G C, og Ex8 + 229 g A var i kodingen regionen. Resten av ESR1 SNP var enten i den ikke-kodende region forut for ATG translasjonsinitierende kodon (-104062C T), eller i intron 6 region (IVS6 + 52G T). Alle de ESR2 SNP var i den ikke-kodende regionen etter oversettelsesavslutnings kodonet (38 bp 3 «av STP G A, 5659 bp 3» av STP A G, 5696 bp 3 «av STP A G, 5772 bp 3 «av STP A G). Ti utvalgte SNPs ble genotypet i begge tilfeller og kontroller. Blant tilfellene ble 13,1% (35/269) mangler ett genotype og blant kontroller, 10,5% (46/440). Gjennomsnittlig mangler sats for noen genotype var rundt 18%. (Jeg har slettet nøyaktigheten delen.)
Statistical Analysis
Baseline karakteristika mellom saker og kontroller ble sammenlignet med betinget logis regresjonsmodeller for kategoriske variabler (tabell 1). Basert på selvrapportert høyde og vekt på tidspunktet for blodgivning, vi beregnet BMI som kilogram per kvadratmeter. Familiehistorie ble identifisert ved selvrapport om prostatakreft historie bestefedre, fedre og brødre. Inntak av fett, energi, phytoestrogen, og kalsium ble beregnet ved å summere produkter av frekvensen av forbruket av hver mat, den rapporterte servering størrelse, og den energi eller næringsinnhold per porsjon. Total phytoestrogen inntak ble beregnet på grunnlag av legume forbruk. Isoflavone (phytoestrogen) innholdet ble estimert for bønner (pinto, Lima, nyre og andre bønner, muligens inkludert soya), erter og peanøtter bruker USDA-Iowa State University Database på Isoflavone innholdet i matvarer, 1999 [40]. Alle kvartil cut-offs som ble brukt var basert på data i kontrollgruppen. Høy /lav phytoestrogen inntak cut-off var medianverdien for inntak i kontrollgruppen. For å håndtere manglende data for kosttilskudd (gjennomsnitt på 30% mangler) i beregning av total isoflavon inntak, ble godtgjørelses analyse utført, sette null eller median i stedet for manglende data, som begge ikke påvirke det samlede resultatet.
Sammenheng mellom østrogen reseptor genotyper og utvikling av prostatakreft ble undersøkt i betinget logistiske regresjonsanalyser. Odds ratio og tilsvarende 95% konfidensintervall ble hentet fra tre ulike genetiske effektmodeller, inkludert dominerende, recessive og additive modeller. I tillegg analyser ble fordelt etter kreft stadium og grad.
Gene-miljø interaksjon sammenslutninger av BMI eller kosttilskudd phytoestrogen (isoflavone) inntak på forholdet mellom prostatakreft risiko og østrogen reseptor genet genotyper ble vurdert av både lagdeling analyser og sannsynligheten ratio test (LRT) som sammenlignet de betingede logistiske regresjonsmodeller med og uten interaksjon vilkår. Sammenhenger mellom ESR1 og ESR2 genotyper og prostatakreft risikoen ble vurdert i lag på tre BMI kategorier og separat lag av høy /lav phytoestrogen inntak, med ubetinget logistisk regresjon med justering for alder og rase. Den samme metoden ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom BMI eller kosttilskudd phytoestrogen inntak og prostatakreft risiko i lag av østrogen reseptor genotyper, med justering for kaloriinntak i analysen på phytoestrogen inntak, alder og rase. For BMI, ble test for trend utført på medianverdier i hvert tre kategorier. For genotyper ble additive modellen forutsatt i tester for trend. Alle p-verdier ble avledet fra tosidige test og ble ansett for å være statistisk signifikant hvis mindre enn 0,05. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata statistisk programvare, 9,0 (Stata Corporation, College Station, TX, 2005).
Resultater
Vesker og kontrollene var sammenlignbare med hensyn til alder, rase, utdanning, historien om sigarettrøyking, vitamin bruk og kosttilskudd inntak av fett, kalorier totalt, phytoestrogen, og kalsium (tabell 1). Blant de 188 tilfeller med sykdom trinn ble bestemt, 129 hadde lokalisert sykdom, definert som TNM stadium 0, 1 eller 2, og 59 hadde langt fremskreden sykdom, er definert som TNM stadium 3 eller 4 (tabell 1). Hardy-Weinberg likevekt ble testet for kaukasiske i kontroller, som var 263 (94%) og 429 (89%) i hver gruppe. Alle SNPs var i Hardy-Weinberg likevekt bortsett ESR2 5659 bp 3 «av STP A G blant sakene og ESR1 IVS6 + 52G T, ESR1 -104062C T, 5659 bp 3» av STP A G blant kontrollene (Tabell S1). Observerte store allelfrekvenser av ESR SNPs fra CLUE kohorten ble sammenlignet med SNP500 eller dbSNP data hvis tilgjengelig, separat for kaukasiere og afroamerikanere. Blant de åtte SNPs forhold, ble ingen statistisk signifikant forskjell funnet med unntak av ESR1 Ex8 + 229 g A for kaukasiere (tabell S2)
Tabell 2 viser odd ratio estimater for prostatakreft risiko for hver genotype av østrogen. reseptor genet SNP. I dominerende, recessive, og additive modeller, ble ingen statistisk signifikant sammenheng funnet mellom SNPs og prostata kreftrisiko. I tillegg ble ingen signifikant tendens befinner seg i samme antall alleler med hensyn til prostata kreftrisiko. Av alle ti SNPs, bare ESR1 Ex4-122C G var konsekvent assosiert med økt prostatakreft risiko på tvers av alle undergrupper definert av stadier og grader av kreft (tabell 2). Imidlertid har ingen av resultatene var statistisk signifikante. Blant avansert prostatakreft tilfeller, for ESR1, C-allelet i Ex1 + 392T C var assosiert med en statistisk signifikant redusert risiko for prostatakreft. Den T-allelet i IVS6 + 52G T var forbundet med en økt risiko for prostatakreft, men utviklingen i risiko med byrden av T-alleler var ikke statisticially betydelig. For ESR2, A-allel i 38 bp 3 «av STP G A og A-allel i 5659 bp 3» av STP A G var forbundet med en økt risiko for prostatakreft, men krets var ikke statistisk signifikante. (Tabell 2)
Blant gruppen med lavt inntak av phytoestrogen, menn som hadde variant homozygot G /G genotype i ESR1 Ex4-122C . Hadde G en fem-dobling i odds for å utvikle prostatakreft, sammenlignet med villtype-homozygot C /C-genotype (P = 0,02, p-verdi for trend = 0,04) (tabell 3). I motsetning til menn som hadde en variant homozygot C /C genotype i ESR1 Ex1 + 392T C og G /C, C /C genotype i ESR1 Ex1-192G C hadde en nedgang i oddsen for å utvikle prostatakreft med 63% ( P = 0,017, p-verdi for trend = 0,015) og 75% (P = 0,004) sammenlignet med villtype homozygot T /T og G /G genotype, henholdsvis (Tabell 3).
Totalt , var det lite som tyder på en interaksjon mellom genotyper og BMI, bortsett fra at overvektige menn (BMI≥30 kg /m
2) med heterozygot G /A genotype i ESR2 38 bp 3 «av STP G A hadde en 72 % lavere risiko for prostatakreft (P = 0,026), og at flere A alleler i ESR2 5659 bp 3 «av STP G A var assosiert med økt prostatakreft risiko hos menn med BMI 25 kg /m
2 ( p-verdi for trend = 0,053). Lignende resultater ble observert når BMI på 27 eller 27 kg /m
2 ble brukt som cutoff for gruppering (data ikke vist)
I menn med en T /T genotype i ESR1 Ex1 + 392T C, A /A genotype i ESR1 Ex8 + 229 g A, og A /G eller G /G genotype i ESR2 5696 bp 3 «av STP A G (tabell 4), høy phytoestrogen gruppen hadde en 58% (P = 0,048 ), 64% (p = 0,047) og 80% (p = 0,034) lavere risiko for å utvikle prostatakreft, respektivt. I motsetning til hos menn med G /C, C /C genotype i ESR1 Ex1-192G C, høy phytoestrogen gruppen hadde 3,3 ganger oddsen for å utvikle prostatakreft sammenlignet med lav phytoestrogen gruppen (P = 0,034)
.
En høyere BMI var ikke forbundet med prostata kreftrisiko [OR (95% KI) = 0,84 (0,59, 1,19) i over-weight menn, og OR (95% KI) = 0,95 (0,57, 1,57) i overvektige menn]. Hos menn med visse SNPs, ble en trend i reduksjon av prostatakreft bemerket med økt BMI. Spesielt for menn med G /A, G /G genotype i ESR2 38 bp 3 «av STP G A, har en BMI på ≥30 kg /m
2 ble assosiert med en redusert oddsen for å utvikle prostatakreft med 57% i forhold til å ha en BMI på 25 kg /m
2 (p-verdi for trend = 0,01) (tabell 4)
en interaksjons forening ved BMI på forholdet mellom prostatakreft. risiko og ESR genotyper ble foreslått for ESR2 38 bp 3 «av STP G A (P = 0,031). Interaksjon forening ved inntak av phytoestrogen på forholdet mellom prostatakreft risiko og ESR genotyper ble foreslått for både ESR1 Ex1-192G C (P = 0,0009) og ESR1 Ex8 + 229 g . A (P = 0,044)
diskusjon
I denne studien var det ingen generell sammenheng mellom prostatakreft risiko og genotypisk og allele frekvenser av ESR1 og ESR2 SNPs. Blant dem som ble diagnostisert med prostatakreft, assosiasjoner mellom prostatakreft risiko og genotyper var tankevekkende for fire SNPs: ESR1 Ex1 + 392T C, ESR1 IVS6 + 52G T, ESR2 38 bp 3 «av STP G A og ESR2 5659 bp 3 «av STP A G. Utforskende analyser foreslått mulige interaksjoner mellom miljøeksponering (BMI /phytoestrogen), og polymorfe variasjoner i østrogenreseptorer gener resulterer i differensial prostata kreft risiko.
Med hensyn til ESR1, åtte studier har adressert det samme spørsmålet som denne studien gjorde. I en japansk studie, kodon 10 (T → C) var assosiert med en 2 ganger økt risiko for prostatakreft (OR = 2,03, 95% KI: 1,17 til 3,53) [22]. En annen studie, også i Japan, rapporterte en signifikant sammenheng av T /T genotype av PvuII området i ESR1 (OR = 3,44; 95% KI: 1,97 til 5,99) [23]. Dette funnet ble bekreftet av en britisk studie (OR = 4,65; 95% KI: 1,60 til 13,49) [24] og en indisk studie (OR = 2,15, 95% KI: 1,06 til 4,37) [25]. I en studie i USA, ble en mulig assosiasjon funnet mellom prostatakreft risiko og ESR1 intronic restriksjonssete, Xbal og PuII, men foreningen var ikke statistisk signifikant. [26]. En annen studie fant en sammenheng mellom AG genotype, samt tilstedeværelse av G-allelet innenfor Xbal ESR1 SNP og prostata kreftrisiko, men ingen sammenheng mellom
Pvu
II SNP og prostatakreft i svarte menn [27 ]. I en fransk studie ble variant av GGGA polymorfismen fra ESR1 forbundet med en økt risiko for å utvikle prostatakreft [28], [29]. Nylig, Cunningham et al. har rapportert null sammenheng mellom ESR1 SNPs: IVS1-397, g34288C /T (rs2234693), IVS1-351, g3433A /G (rs9340799), ESR1 TA gjenta polymorfi og prostata risiko [30]. Omvendt, McIntyre et al. observert at prostatakreft risikoen var større med ESR1 (TA)
24 og (TA)
25 operatører [31]. Men ingen av SNPs nevnt ovenfor overlappet med SNPs undersøkt i denne studien.
I tråd med våre studie funn, Avbryt-Tassin et al. (2003) rapporterte ingen sammenheng mellom prostatakreft risiko og genotyper av ESR1 Ex1 + 392T C og ESR2 Ex8 + 229 g A [28]. I den studien, ESR1 Ex4-122C ble G vist seg å være assosiert med brystkreft [41] og progresjon av prostatakreft [42], som er i samsvar med våre funn av høyere risiko for å bli diagnostisert å ha avansert sykdom. Imidlertid gjorde forfatterne ikke finne en sammenheng med forekomsten av prostatakreft. I tillegg Medeiros et al. (2003) rapporterte en kobling av ESR1 Ex4-122C G ugunstige resultatparametre som høyt patologisk klasse og klinisk stadium [42], en finne i overensstemmelse med våre som klinisk stadium var assosiert med genotyper av ESR1 Ex4-122C G ( p-verdi fra chi-kvadrat test = 0,05).
Fire tidligere studier har blitt publisert om sammenhengen mellom polymorfismer i ESR2 og prostata kreftrisiko. En studie ble utført i Kina, og genotype og allelfrekvens av rs3829768 (A /G) og rs1271572 (C /A) i oppstrøms regionen proksimale arrangøren var betydelig lavere i prostata kreft-tilfeller enn kontrollene (P 0,01) [32 ]. Den andre studien ble gjennomført i Sverige med funn som genotype og allelfrekvens av rs2987983 (T /C) i promoter regionen ble assosiert med prostatakreft risiko [33], og at den beskyttende effekten av phytoestrogen på prostatakreft var betydelig blant menn med bærere homozygote for villtype-allelet (TT) av den samme SNP [34]. Av nyere dato, har to studier rapportert null sammenheng mellom ESR2 CA gjenta polymorfi og prostata kreft [30], [31]. I en fransk studie, ble ytterligere 14 ESR2 SNPs kjent for å ha noen tilknytning til prostatakreft risiko [29]. I samsvar med våre funn, Cunningham et al. [30] observerte null sammenheng mellom ESR2 3’togene, g.49888G /A (rs4986938). Med unntak av denne en studie [30] har tidligere undersøkelser ikke rapportert om SNP er inkludert i denne studien. For eksempel, mens en studie i Sverige undersøkt fire SNP i promoterregionen og introner av ESR2, den SNP’er undersøkt i dette studiet var i nedstrøms ikke-kodende område av ESR2 [33], [34].
noen epidemiologiske studier støtter hypotesen om en beskyttende tilknytning mellom phytoestrogen (isoflavone) inntak og prostata og brystkreft [20], [21]. Vår studie er imidlertid ikke viser samlede beskyttende sammenslutning av phytoestrogen inntak for prostatakreft, men fant en foreslått samspill med to ESR1 SNPs (rs746432, rs2228480). Svensk studie har identifisert rs2987983 i promoter regionen ESR2, som ikke var inkludert i vår studie, som en potensiell effekt modifier i forholdet mellom inntak av phytoestrogen og risiko for prostatakreft [34]. To sider av dataene på phytoestrogen inntak bør bemerkes. Først kan manglende data har kompromittert gyldigheten for å vurdere sammenhengen mellom phytoestrogen forbruk og prostata kreftrisiko. I CLUE II, maten frekvens spørreskjemaet ikke inkludere soyabønner eller soya produkter som soyamelk og tofu. Men disse er ikke forventet å være en dominerende kilden til fytoøstrogener i denne populasjonen. Videre, på det tidspunkt ledetråd studien innmelding i 1989, soyaprodukter var ikke utbredt i det amerikanske diett. Denne studien estimerte mengden phytoestrogen (isoflavone) inntak ved å summere opp inntak av tre legume elementer (bønner, erter, peanøtter), som var de dominerende kildene til phytoestrogen i det amerikanske kostholdet. I summere inntak av legume elementer, siden mangler ett element ført til manglende data på summen av alle elementene, gikk andelen av manglende data opp til rundt 30%. En høy andel av manglende data reduseres betraktelig størrelsen på utvalget tilgjengelig for statistisk analyse, og dermed reduserer statistisk styrke. Men i imputering analyse, sette null eller median i stedet for manglende data ikke påvirke det samlede resultatet. For det andre, mengden phytoestrogen forbrukes i Washington County var mye mindre enn i Sørøst-Asia der soya forbrukes vanligvis i moderat til store mengder. Dette kan være en av grunnene til at forklarte avvik funnet mellom studier i Asia og denne studien [21].
Med hensyn til test for interaktive effekter, signifikansnivået (type I feil rate) er sannsynligheten for feilaktig rapportering signifikant interaksjon. Forutsatt samme effekter på tvers lag, sannsynligheten for å finne minst en signifikant interaksjon ved en tilfeldighet alene når gjennomføre 20 uavhengig undergruppe analyser som i tabell 4 er 65% [43]. Når korrigert p-verdi for over-oppblåst falsk positiv rate [44], 0,0025 (0,05 ÷ 20), er brukt til tabell 4, er fortsatt statistisk signifikant en interaksjon: med ESR1 Ex1-192G C (log likelihood ratio test: p = 0,0009. 0,0025), noe som tyder på at dette SNP var en sterk effekt modifier på sammenhengen mellom inntak av phytoestrogen og prostatakreft risiko
en viktig begrensning med denne studien er at bare en undergruppe av kjente SNPs i to gener, ESR1 og ESR2, ble undersøkt :. Bare 3 av 10 utvalgte SNPs (ESR1 Ex1 + 392T C, ESR2 Ex8 + 229 g A, og ESR1 Ex4-122C G) ble studert i det siste [28], [42], der null assosiasjoner med prostata kreftrisiko ble observert, i samsvar med våre studie funn. Men for de andre 7 SNPs utvalgte, vår gruppe var den første til å rapportere ingen samlet sammenheng mellom disse SNPs og forekomsten av prostatakreft.
Funksjoner av alle kandidat SNPs fortsatt uklare. Alle de fire ESR1 SNPs i eksoner var synonymt polymorfismer uten tilhørende aminosyre forandring. Derfor er det lite sannsynlig at disse polymorfismer er utløsende. Likevel kan de være i koblingsulikevekt med en ukjent forårsakende variant. Eller, kan de forårsake en strukturell endring i RNA, endring oversettelse effekt, og derved, som fører til en endring i ESR1 genekspresjon hastighet [22]. Situasjonen er den samme for andre SNPs enten i ikke-kodende regioner eller i introner, warranting ytterligere funksjonelle eller uttrykk studier.
Tester av prostataspesifikt antigen (PSA) har blitt stadig mer brukt for screening og diagnostikk av prostatakreft kreft siden tidlig på 1990-tallet. Differential bruk av PSA-test mellom saker og kontroller kan føre til påvisning bias. I denne studien var det ingen tegn til over-diagnoser av tidlig kreft ved bruk av PSA tester og digitale endetarms eksamen (DRE) [44]. Det ble ikke observert nevneverdig forskjell i PSA-test hastighet mellom saker og kontroller. Vi hadde noen afrikanske amerikanere og ingen asiater i kullet, slik at vi ikke undersøke assosiasjoner i ulike etniske grupper.
I sammendraget, ingen samlet statistisk signifikant sammenheng mellom prostatakreft risiko og de utvalgte ti SNPs i ESR1 og ESR2 gener ble observert. Men fire SNPs (rs2077647, rs2273206, rs4986938, rs928554) kan være knyttet til høyere risiko for å bli diagnostisert å ha avansert stadium sykdommen. I tillegg kan det være en interaktiv effekt mellom BMI /phytoestrogen og ESR genotyper på risikoen for prostatakreft. Videre undersøkelser er nødvendig for å se om undersøkelse kan gjentas i andre populasjoner, spesielt i andre etniske grupper, og for å finne ut hvordan genet-miljø interaksjon kan forklares under biologiske modeller.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Hardy Weinberg Equilibrium (HWE) blant kaukasiske saker og kontroller
Doi: 10,1371 /journal.pone.0006523.s001 plakater (0,02 MB XLS)
Tabell S2.
Observert østrogenreseptor SNP frekvens i CLUE kontroller og SNP500 /dbSNP data ved å rase
doi: 10,1371 /journal.pone.0006523.s002 plakater (0,02 MB XLS)
Takk
Vi takker de ansatte i George W. Comstock Center for Public Health Research og forebygging for deres hjelp i datainnsamling og datastyring. Vi takker også Grace Chan (Children Hospital Boston) for hennes hjelp i å analysere phytoestrogen inntak analyse og Jung Eun Lee (Harvard School of Public Health) for hennes assistanse i å revidere og korrekturlesing av manuskriptet.
