Abstract
Formål
Tumor-infiltrere foxp3
+ T-celler er blitt rapportert i ulike humane tumorer, som svekket cellemediert immunitet og fremmet sykdomsprogresjon. Men dens prognostisk verdi for overlevelse hos pasienter med ulike gastrointestinale kreftformer [leverkreft (HCC), tykktarmskreft (CRC), magekreft (GC)] er fortsatt kontroversielt.
Metoder
Relevant litteratur ble søkt hjelp PubMed, Embase, Cochrane, Ovid Medline og kinesiske Wanfang databaser. En meta-analyse ble gjennomført for å anslå sammenslåtte overlevelse og tilbakefall forholdstall. Den odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ansette fast- eller tilfeldig effekt-modeller avhengig av heterogenitet av de inkluderte studiene.
Resultater
For HCC og GC total overlevelse på 1, 3 og 5 år med høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter var lavere enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (
P
0,05). Tilbakefallene på 1, 3 og 5 år med høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasientene var høyere enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (
P
0,001). Men for CRC, den total overlevelse på 1, 3 og 5 år med høy foxp3
+ T celler infiltrasjon pasientene var høyere enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (
P
0,001 ). Det var ingen forskjeller i 1, 3 og 5-års tilbakefall mellom høy og lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (
P
0,05).
Konklusjoner
Våre funn antydet at tumor-infiltrerende foxp3
+ T-celler var en faktor for en dårlig prognose for HCC og GC, men en god prognose for CRC
Citation. Huang Y, Liao H, Zhang Y, Yuan R, Wang F, Gao Y, et al. (2014) prognostisk verdi av Tumor-infiltrerende foxp3
+ T celler i Gastrointestinale Kreft: En metaanalyse. PLoS ONE 9 (5): e94376. doi: 10,1371 /journal.pone.0094376
Redaktør: Masaharu Seno, Okayama University, Japan
mottatt: 11. november 2013, Godkjent: 15 mars 2014; Publisert: 14. mai 2014
Copyright: © 2014 Huang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Tianjin Science and Technology kommisjonen finansiert sentralt prosjekt (No. 12ZCZDSY02700, nr 13JCYBJC22500). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
immunceller som infiltrerer svulster delta i en omfattende og dynamisk crosstalk med kreftceller, og noen av de molekylære hendelser som formidler denne dialogen har blitt avslørt [1]. I det siste tiåret har mye arbeid blitt viet til å finne funksjonen til regulatoriske T-celler (tregs) i tumor. Tregs er en undergruppe av CD4
+ T-hjelperceller med funksjonen av å undertrykke T-celle immunitet både fysiologiske og sykdomstilstander. Gaffelhode boks protein P3 (foxp3) er en transkripsjonsfaktor nødvendig og tilstrekkelig for induksjon av immundempende funksjoner av tregs, og det er nå regnet som den mest spesifikk markør for Tregs i tumorer [2].
Overflod tumor- infiltrerende foxp3
+ T-celler antas å være forbundet med en ugunstig prognose, som forventet fra deres evne til å hemme antitumorimmunitet. Imidlertid har denne ideen blitt utfordret av nylige studier som viser at høy tumor infiltrasjon av foxp3
+ T-celler ikke er alltid forbundet med en dårlig prognose. Tvert imot, kan det forbedre overlevelse i noen tumorer [3] – [5]. Det var uforenlig med den første hypotesen om at foxp3
+ T-celler hemme antitumor immunitet. Selv i den samme typen tumor, denne konklusjonen var ikke helt konsekvent [4], [5]. Avviket var veldig tydelig, spesielt i de gastrointestinale kreftformer som leverkreft (HCC), tykktarmskreft (CRC) og magekreft (GC) som alle ble betraktet som betennelse-assosiert kreft siden med rike eksogene antigener.
for å undersøke denne tilsynelatende uoverensstemmelse, søkte vi å gjennomføre en meta-analyse for å estimere den prognostiske betydningen av tumor-infiltrerende foxp3
+ T-celler nivå for total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) blant pasienter med HCC , CRC og GC, med formål å få innsikt i hvorvidt foxp3
+ T-celler kan gi nyttig veiledning i biologisk forståelse og behandling av solide svulster.
Materialer og metoder
Litteratursøk
Relevante artikler ble identifisert av to korrekturlesere via et elektronisk søk i PubMed, EMBASE, Cochrane, Ovid Medline og kinesiske Wanfang databaser ved hjelp av følgende søkeord: (foxp3 eller regulatoriske T-celler), (leverkreft, tykktarmskreft eller gastrisk kreft) og «prognose». Og søketiden perioden av elektronisk database var fra begynnelse til 8 februar, 2014. I tillegg ble mulige manglende papirer søkte i referanselister av utvalgte artikler og systematisk gjennomgang. Et søk etter upublisert litteratur ble ikke utført. Uenighet om artikkelen inkludering mellom de to lesere ble løst via en tredje korrektur
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Inklusjonskriteriene for denne studien var som følger:. (1) pasienter ble diagnostisert klart; (2) rapport av foxp3
+ T celler i kreft kirurgiske prøver; (3) foxp3
+ T celler evaluering ved hjelp av immunhistokjemisk metode; (4) sammenslutning av høy og lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter med total overlevelse (OS), og /eller sykdomsfri overlevelse (DFS) og inneholdt overlevelseskurver. (5) når samme forfatter eller gruppe rapporterte resultatene fra samme pasientpopulasjon i mer enn én artikkel, ble den siste rapporten eller den mest informative rapporten inkluderte
Eksklusjonskriterier for denne studien var som følger.: (1) bokstaver, anmeldelser, kasusrapporter, konferanse abstracts, ledere og ekspertuttalelser ble ekskludert; (2) artikler der har ingen informasjon om overlevelse eller overlevelse kurve; (3) Ikke-kirurgisk behandling studie; (4) ikke-primær cancer, slik som metastatisk kreft eller tilbakevendende kreft; (5) perifert blod eller peritumoral prøver.
Navn på forfattere eller tidsskrifter av artiklene ikke påvirke vår beslutning i fradrag eller tillegg for artiklene.
Statistisk analyse
Hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å estimere sammenhengen mellom foxp3
+ T celler og pasientenes prognose. Hvis en direkte rapport om overlevelse og tilbakefall forholdstall var ikke tilgjengelig, så overlevelsesdata leses fra Kaplan-Meier-kurver ble lest av Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) som beskrevet tidligere [6] – [ ,,,0],8]. Dette arbeidet ble utført av to uavhengige personer til å redusere unøyaktighet i de utpakkede overlevelse.
Alle analyser ble utført med omtale manager versjon 5 (RevMan, Cochrane Collaboration, Oxford, England). Statistiske heterogenitet mellom studiene ble evaluert av χ
2 test og ble betraktet som signifikant når
P
0,05. I fravær av statistisk signifikant heterogenitet ble Mantel-Haenszel metode i fast effekt modell som brukes for Meta analyse. Ellers ble DerSimonian og Laird metoden i tilfeldig-effekt modellen valgt. Sannsynlighetsforholdet (OR) med 95% CI ble brukt for å vurdere behandlingseffekten. Den kombinerte resultatet var en gjennomsnittlig OR og 95% KI vektet i henhold til standard feil av OR av rettssaken.
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Vi brukte trakt tomter å vurdere publikasjonsskjevhet, og testet for trakt tomten asymmetri hjelp Egger test og Begg test.
Resultater
Studier utvalg og egenskaper
For HCC, 13 kvalifiserte studier med 1964 pasienter ble til slutt identifisert i tabell 1 [9] – [21]. For CRC ble 10 kvalifiserte studier med 2756 pasienter til slutt identifisert i tabell 2 [22] – [31]. For GC ble 16 kvalifiserte studier med 1873 pasienter til slutt identifisert Tabell 3 [32] – [47]. FigureS1A (for HCC), FigureS1B (for CRC) og FigureS1C (for GC) illustrere søkeprosessen og det endelige valget av relevante studier.
Meta-analyse for HCC
overlevelse under oppfølging 1, 3, 5-år etter kirurgisk reseksjon: Den generelle overlevelse under oppfølging ett år var betydelig lavere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (82,8%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (92,1%) med en samlet OR på 0,38 (95% CI = 0,28 til 0,52,
P
. 0,001 figur 1A). Den totale overlevelsen under oppfølging tre år var betydelig lavere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (51,8%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (76,8%) med en samlet OR på 0,30 (95% CI = 0,24 til 0,37,
P
. 0,001 figur 1B). Den totale overlevelsen under oppfølging fem år var betydelig lavere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (38,4%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (64,1%) med en samlet OR på 0,31 (95% CI = 0,21 til 0,44,
P
. 0,001 figur 1C).
Fast effekt modellen av odds ratio for overlevelse av oppfølgings 1 (A), 3-årig (B) og tilfeldig effekt modell av odds ratio for overlevelse av oppfølging fem år (C) av HCC pasienter etter operasjonen: høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
vs
lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
regelmessighet under oppfølging 1, 3, 5-årig etter kirurgisk reseksjon. tilbakefalls~~POS=TRUNC under oppfølging ett år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (32,9%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (19,0%) med en samlet OR på 2,25 (95% CI = 1,79 til 2,83,
P
0,001. Figur 2A). Tilbakefallsprosenten under oppfølging tre år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (60,2%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (33,8%) med en samlet OR av 3,39 ( 95% CI = 02.22 til 05.17,
P
. 0,001 figur 2B). Tilbakefallsprosenten under oppfølging fem år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (69,6%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (49,6%) med en samlet OR på 2,56 ( 95% CI = 02.09 til 03.13,
P
. . 0.001 figur 2C)
Fast effekt modellen av odds ratio for tilbakefall av oppfølgings 1 (A), 5-årig ( C) og tilfeldig effekt modell av odds ratio for tilbakefall av oppfølging tre år (B) av HCC pasienter etter operasjonen: høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
vs
lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
Meta-analyse for CRC
overlevelse under oppfølging 1, 3, 5-årig etter kirurgisk reseksjon. Den totale overlevelse under oppfølging 1 -års var signifikant høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (91,2%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (84,5%) med en samlet OR på 1.93 (95% CI = 1,51 til 2,48,
P
. 0,001 figur 3A). Den totale overlevelsen under oppfølging tre år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (76,4%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (67,9%) med en samlet OR på 1,56 (95% CI = 1,31 til 1,87,
P
. 0,001 Figur 3B). Den totale overlevelsen under oppfølging fem år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (69,9%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (58,9%) med en samlet OR på 1,65 (95% CI = 1.40-1.95,
P
. 0,001 Figur 3C).
Fast effekt modellen av odds ratio for overlevelse av oppfølgings 1 (A), 3 (B ), 5-årig (C) av CRC pasienter etter operasjonen: høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
vs
lav foxp3
+ T celler infiltrasjon pasienter
Regelmessighet under oppfølging 1, 3, 5-år etter kirurgisk reseksjon: Det var ingen forskjell i en (OR = 0,69, 95% CI = 0,23 til 2,01,
P
= 0.49 figur 4A.), 3 (OR = 0,80, 95% CI = 0,37 til 1,72,
P
= 0,57. 4B) og 5 år (OR = 0,86, 95% CI = 0,34 til 2,18,
P
= 0,75. Figur 4C) tilbakefall mellom høy og lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter.
Tilfeldig effekt modellen av odds ratio for tilbakefall av oppfølgings 1 (A), 3 (B), 5-årig (C) av CRC pasienter etter operasjonen: høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
vs
lav foxp3
+ T celler infiltrasjon pasienter
Meta. -analysemetoder for GC
overlevelse under oppfølging 1, 3, 5-år etter kirurgisk reseksjon: Den generelle overlevelse under oppfølging ett år var betydelig lavere i høy foxp3
+ T celler infiltrasjon pasienter (87,2%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (92,8%) med en samlet OR 0,50 (95% CI = 0,28 til 0,88,
P
= 0,02. Figur 5A). Den totale overlevelsen under oppfølging tre år var betydelig lavere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (65,4%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (78,2%) med en samlet OR på 0,51 (95% CI = 0,32 til 0,83,
P
= 0,007. figur 5B). Den totale overlevelsen under oppfølging fem år var betydelig lavere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (55,6%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (69,0%) med en samlet OR på 0,56 (95% CI = 0,38 til 0,84,
P
= 0,005. figur 5C).
Tilfeldig effekt modellen av odds ratio for overlevelse av oppfølgings 1 (A), 3 (B) , 5-årig (C) av GC pasienter etter operasjonen. høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
vs
lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
tilbakefall under oppfølging 1, 3, 5-år etter kirurgisk reseksjon: tilbakefalls~~POS=TRUNC under oppfølging ett år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (26,9%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (10,8%) med en samlet OR av 3,06 (95% CI = 1,95 til 4,80,
P
. 0,001 Figur 6A). Tilbakefallsprosenten under oppfølging tre år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (43,4%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (22,4%) med en samlet OR på 2,77 ( 95% CI = 1,92 til 3,98,
P
. 0,001 Figur 6B). Tilbakefallsprosenten under oppfølging fem år var betydelig høyere i høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (52,5%) enn lav foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter (33,6%) med en samlet OR på 2,52 ( 95% CI = 1,76 til 3,62,
P
. . 0.001 figur 6C)
Fast effekt modellen av odds ratio for tilbakefall av oppfølgings 1 (A), 3 (B) , 5-årig (C) av GC pasienter etter operasjonen: høy foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter
vs
lav foxp3
+ T celler infiltrasjon pasienter
. publikasjonsskjevhet
publikasjonsskjevhet kan eksistere når ingen signifikante funn forbli upublisert, og dermed kunstig blåse opp tilsynelatende størrelses av en effekt. Overlevelse og residiv etter høyt og lavt foxp3
+ T-celler infiltrasjon pasienter med HCC, CRC og GC ble beregnet av fast effekt modellen og tilfeldig-effekt modellen, henholdsvis. Resultatene var lik, og de samlede resultatene var svært pålitelig.
trakten tomter på overlevelse og tilbakefall etter høyt og lavt foxp3
+ T celler infiltrasjon pasienter med HCC (figur S2), CRC (figur S3) og GC (figur S4) viste grunnleggende symmetri, som foreslo ingen publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
tregs er funksjonelt immunsuppressive undergrupper av CD4
+ T, som ble funnet av Sakaguchi et al [ ,,,0],2] i 1995. de kontrollerer balansen mellom toleranse og avvisning av selvtillit og endret selvbilde ved å skille IL-4, IL-10 og TGF-β og andre cytokiner [48]. For identifisering av Tregs, kan mange markører slik som CTLA-4, GITR, OX-4, CD127 og transkripsjonsfaktor foxp3 bli brukt [49]. Foxp3 er nå regnet som den mest spesifikk markør for Tregs [50], fordi det er avgjørende for utvikling og funksjon av tregs. Og foxp3 ble en populær enkelt markør for tregs studier i tumor. Men konklusjonene fra publisert forskning om sin prognostisk verdi for ulike svulstene var kontroversiell i ulike gastrointestinale kreftformer. Selv i den samme typen tumor, denne konklusjonen var ikke helt konsekvent eksempel CRC og GC [3] – [5].
meta-analyse er nyttig for å integrere resultatene fra uavhengige studier for en bestemt resultat. Samlede resultater fra de sammen relevante studier er statistisk kraftig, og gjør det mulig å oppdage effekter som kan være savnet av enkeltstudier. Til dags dato har ingen meta-analyse foretatt for noen studier som evaluerer tumor-infiltrerende foxp3
+ T-celler som en prognostisk markør i HCC, CRC eller GC. I denne meta-analysen ble 13 studier med 1964 pasienter som ble analysert. Alle studiene konsekvent vist høy tetthet av tumor-infiltrerende foxp3
+ T-celler har vært forbundet med dårlig overlevelse og høye gjentagelse i HCC, i samsvar med den innledende hypotese at foxp3
+ -T-celler inhiberer antitumorimmunitet. Disse konklusjoner ble bekreftet ved våre tidligere rapporter [18], [20], [51]. I alle våre data klarlagt resultater av individuelle studier og for å identifisere pasienter med høy risiko for hvem specific- eller adjuvant-terapi kan være nødvendig, siden høy tetthet av foxp3
+ T-celler er en prognostisk faktor for HCC.
For CRC, 10 studier med 2756 pasienter ble analysert. Være forskjellig fra HCC, studier av den prognostiske verdien av foxp3
+ T-celler i CRC har ført til sterkt avvikende funn. Noen studier som undersøker tykktarmskreft konkluderte med at foxp3
+ T-celler korrelert med en god prognose, mens andre studier fant ingen prognostisk forening eller til og med en dårlig prognostisk krav [3] – [5], [22] – [31]. Dataene ble organisert i henhold til total overlevelse og gjentakelse; Da kombinerte resultatene sterkt demonstrert at høy tetthet av tumor-infiltrerende foxp3
+ T-celler var en god prognose for CRC. Resultatet har utfordret konvensjonelt teorien om at foxp3
+ T-celler kan undertrykke svulst immunitet. Det er beklagelig at svært få studier i litteratur har undersøkt nøyaktig funksjonelle egenskaper foxp3
+ T-celler isolert fra human CRC. I vurderingen CRC vokser i et septisk mikromiljøet, forskere nylig en hypotese om at den gunstige prognostiske effekten av foxp3
+ T-celler kan reflektere deres evne til fortrinnsvis undertrykke tumor-fremme betennelsesresponser til gut mikrober og Th17-celleavhengig proinflammatory [4] .
for GC, den prognostiske betydningen av tumor-infiltrerende foxp3
+ T-celler for overlevelse av pasienter med magekreft er fortsatt kontroversielt. Det er 16 studier med 1873 pasienter som sammenlignet overlevelsen av HCC ifølge foxp3
+ T celler uttrykk nivå av primærtumor møtte innmelding kriterier. I 16 studier, studier som ser på mage kreft viser en splittelse blant fattige (
n
= 11), nøytral (
n
= 2), og god (
n
= 3) prognostiske krav. Base på disse studiene, resulterer Meta-Analysis konsistent med HCC, høy tetthet av foxp3
+ T-celler var assosiert med dårlig overlevelse og høye tilbakefall.
Men man bør være forsiktig når du avbryter disse resultatene på grunn begrensningene i våre studier. Videre studier av høy kvalitet er fortsatt nødvendig for å bekrefte disse resultatene. Det er flere viktige begrensninger må også tas i betraktning. Først av alt, pasientene hadde fått forskjellige behandlinger og postoperativ behandling; preoperativ TNM kategori og histologiske typer var ulike. Mens vi var i stand til å vurdere disse potensielle confounders stede i enkelte studier. For det andre, selv om vi prøvde å identifisere alle relevante data, potensielle publikasjonsskjevhet var uunngåelig og enkelte data kan fortsatt mangle. Tredje, ble antistoffet, celle-scoring strategi og verdi cutoff defineres forskjellig i enkelte studier. Til slutt ble denne studien begrenset til studier publisert på engelsk og kinesisk språk; det var vanskelig å helt utelukke publikasjonsskjevhet.
HCC, CRC og GC er gastrointestinale svulster, og kommer fra immuntoleranse organer som er utsatt for høye nivåer eksogene antigener. Imidlertid er rollen og funksjon av foxp3
+ T-celler var annerledes helt. Dermed er den opprinnelige oppfatning at foxp3
+ T-celler alltid undertrykke svulst immunitet unyansert for CRC. Avviket i forskjellige svulster kan oppstå fra forskjeller i studiemetodikk eller i de biologiske egenskapene til bestemte krefttyper. Vi krever bedre forståelse av de funksjonelle subtyper av foxp3
+ T-celler og deres biologiske egenskaper i ulike svulst microenvironments hvis vi ønsker å rasjonelt modulere sin atferd for å forbedre svulst immunitet. Vi tror at samspillet mellom de ulike komponentene i svulsten mikromiljøet og mangfoldet av signaler gitt av kreftceller kan forklare disse avvikene i prognostiske studier stole på tilstedeværelsen av Tregs i tumor infiltrater. Nyere funn har vist at en undergruppe av foxp3
+ Tregs kunne skaffe kapasitet til å produsere IL-17 i stedet for IL-10 og TGF-β [52]. De dobbel-positive T-celler utstillingen funksjoner av både Th17 og Tregs, eller fungere som en forbigående befolkning som til slutt kan generere enten Th17 eller tregs, presentere en mulig mekanisme for Tregs /Th17 regulering i utviklingen av svulsten.
i sammendraget, noen studier passer med den generelle oppfatningen at foxp3
+ T-celler undertrykke adaptive immunresponser og førte mange grupper å forfølge strategier for å utarme foxp3
+ T celler fra pasienter eller mus med kreft som et middel for å forbedre tumor-immunitet [53] – [55]. Men våre funn tyder på at behandling av uttømming eller dempning av foxp3
+ T-celler kan brukes til behandling av HCC og GC, men skadelig for CRC.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Flow diagram studievalg. A: Flytskjema studievalg for HCC; B: Flytskjema studievalg for CRC; C:. Flyt diagram studievalg for GC
doi: 10,1371 /journal.pone.0094376.s001 plakater (DOC)
Figur S2.
Trakt tomter for HCC. A: 12 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging ett år etter behandling; B: 11 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging tre år etter behandling; C: 12 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging fem år etter behandling; D: 11 artiklene i meta-analyse av tilbakefall i løpet av oppfølgings 1 år etter behandling; E: 10 artiklene i meta-analyse av tilbakefall under oppfølging tre år etter behandling; F: 11 artiklene i meta-analyse av tilbakefall i løpet av oppfølgings fem år etter behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0094376.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Trakt tomter for CRC. A: 8 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging ett år etter behandling; B: 8 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging tre år etter behandling; C: 8 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging fem år etter behandling; D: 6 artikler i meta-analyse av tilbakefall i løpet av oppfølgings 1 år etter behandling; E: 6 artikler i meta-analyse av tilbakefall under oppfølging tre år etter behandling; F: 6 artikler i meta-analyse av tilbakefall i løpet av oppfølgings fem år etter behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0094376.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Trakt tomter for GC. A: 16 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging ett år etter behandling; B: 16 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging tre år etter behandling; C: 16 artiklene i meta-analyse av overlevelse under oppfølging fem år etter behandling; D: 4 artikler i meta-analyse av tilbakefall i løpet av oppfølgings 1 år etter behandling; E: 4 artikler i meta-analyse av tilbakefall under oppfølging tre år etter behandling; F:. 4 artikler i meta-analyse av tilbakefall i løpet av oppfølgings fem år etter behandling
doi: 10,1371 /journal.pone.0094376.s004 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0094376.s005 product: (ZIP)
