Abstract
Mål
For å undersøke effekt og sikkerhet regional intraarteriell kjemoterapi (RIAC) versus systemisk kjemoterapi for stadium III /IV bukspyttkjertelkreft.
Metoder
Randomiserte kontrollerte studier av pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen behandles av regional intraarteriell eller systemisk kjemoterapi ble identifisert ved hjelp av PubMed, ISI, EMBASE, Cochrane Library, Google, kinesisk vitenskapelige tidsskrift Database (VIP) og Kinas nasjonale kunnskaps Infrastructure (CNKI) elektroniske databaser, for alle publikasjoner datert mellom 1960 og 31. desember, ble 2010. data uavhengig hentet av to anmeldelser. Odds ratio og relativ risiko ble samlet ved hjelp av enten med fast eller tilfeldig effekt-modeller, avhengig av jeg
2 statistikk og Q-test vurderinger av heterogenitet. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av RevMan 5.0.
Resultater
Seks randomiserte kontrollerte studier som besto av 298 pasienter møtte standarder for inkludering i meta-analysen, blant 492 artikler som ble identifisert. Åtte pasienter oppnådde komplett remisjon (CR) med regional intraarteriell kjemoterapi (RIAC), mens ingen av pasientene oppnådde CR med systemisk kjemoterapi. Sammenlignet med systemisk kjemoterapi, pasienter som får RIAC hadde superior delvis ettergivelse (RR = 1,99, 95% KI: 1,50, 2,65, 58,06% med RIAC og 29,37% med systemisk behandling), klinisk nytteverdi (RR = 2,34, 95% KI: 1,84, 2,97, 78,06% med Raic og 29,37% med systemisk behandling), totale komplikasjonsfrekvens (RR = 0,72, 95% KI: 0,60, 0,87, 49,03% med RIAC og 71,33% med systemisk behandling), og hematologiske bivirkninger (RR = 0,76 , 95% KI: 0,63, 0,91, 60,87% med RIAC og 85,71% med systemisk behandling). Median overlevelse tid med RIAC (5-21 måneder) var lengre enn for systemisk kjemoterapi (2.7-14 måneder). Tilsvarende ett års overlevelse med RIAC (28,6% -41,2%) var høyere enn ved systemisk kjemoterapi (0% -12,9%.).
Konklusjon
Regional intraarteriell kjemoterapi er mer effektive og har færre komplikasjoner enn systemisk kjemoterapi for behandling av avansert kreft i bukspyttkjertelen
Citation. Liu F, Tang Y, Sun J, Yuan Z, Li S, Sheng J et al. (2012) Regional intraarteriell vs. systemisk kjemoterapi for avansert kreft i bukspyttkjertelen: en systematisk oversikt og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier. PLoS ONE syv (7): e40847. doi: 10,1371 /journal.pone.0040847
Redaktør: James M. Wright, University of British Columbia, Canada
mottatt: 05.02.2012; Akseptert: 13. juni 2012; Publisert: 18.07.2012
Copyright: © 2012 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Natural Science Foundation National of China (NSFC) 30973490, og Tianjin undervisningsutvalget fundament 10JCZDJC202000, 20101202110002. de bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet.
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Bukspyttkjertelkreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de dødeligste kreft. Det er det eneste kreft med relative fem års overlevelse som er mindre enn 10%. Dette skyldes delvis det faktum at 80% av pasientene har avansert operabel sykdom ved tidspunktet for diagnose [1]. For pasienter som ikke er kirurgisk kandidater, er kjemoterapi vanligvis tilbys. Imidlertid er responsraten for standard systemisk kjemoterapi meget lav. Gemcitabin (GEM), den mest brukte første-linje narkotika i kreft i bukspyttkjertelen, har bare en svarprosent 5-15%. I tillegg vil GEM i kombinasjon med andre anti-kreft medikamenter ikke signifikant forbedret overlevelse [2]. Median overlevelse for pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen er mindre enn 6 måneder og ett års overlevelse er mindre enn 18% [3], [4], [5], [6].
Regional kjemoterapi, for eksempel i regionen intraarteriell kjemoterapi (RIAC), ble innført som et middel for å øke kreft overlevelse. Siden 1950 har regional kjemoterapi er vurdert og vist seg å være effektiv for noen metastatisk og lokaliserte kreft. Intraarteriell kjemoterapi genererer høy stoffkonsentrasjoner i målområder samtidig opprettholde lave systemiske legemiddelnivåer. Pasienter med inoperabel tykktarmskreft og levermetastaser hadde høye responsrater til nedsatt arteriell infusjon (HAI) av kjemoterapeutika og noen svulster også konvertert til resectability [7], [8]. Kliniske studier viser at regional intraarteriell infusjon med GEM forbedret respons og resectability priser for avansert kreft i bukspyttkjertelen (APC), og ble godt tolerert av pasienter [9], [10]. Imidlertid gjorde annen forskning ikke viser forbedret tumorrespons eller median overlevelse med regional kjemoterapi for kreft i bukspyttkjertelen, og dermed kaste tvil over sin verdi som et behandlingsalternativ for pasienter med inoperabel eller tilbakevendende kreft i bukspyttkjertelen [11].
Verdien av RIAC for behandling av avansert kreft i bukspyttkjertelen er fortsatt uklart. Målet med denne studien er å klargjøre verdien av RIAC i behandling av APC ved å sammenligne sikkerhet og effekt med systemisk kjemoterapi
Prosessen med å søke etter artikler for inkludering i denne systematiske. 660 artikler ble funnet og 492 artiklene igjen etter fjerning av duplikater. Etter gjennomgang av hele tekster, 6 artikler oppfylte inklusjonskriteriene og ble inkludert i meta-analysen.
Materialer og metoder
Søk Strategi
studier ble identifisert ved søk i PubMed (1966 til 2010,12), ISI (1997 til 2010,12), EMBASE (1984 til 2010,12), Cochrane Library (Issue 1, 2011), kinesiske vitenskapelige tidsskrift Database (VIP: 1977 til 2010,12), og Kina nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI: 1994 til 2010,12) elektroniske databaser. Søkeordene «bukspyttkjertelen /bukspyttkjertelkreft», og Medical Subject Headings (MeSH) «bukspyttkjertelen svulst» og «intraarteriell kjemoterapi», ble kombinert med eksploderte indeks vilkår og synonymer for søk av søkeord, sammendrag og titler. Søket strategi som ble brukt var: 1 # kreft i bukspyttkjertelen, 2 # bukspyttkjertelen kreft; 3 # bukspyttkjertelkreft; 4 # bukspyttkjertelen karsinom; 5 # MeSH descriptor «bukspyttkjertelen svulst» eksplodere alle trærne; 6 # regional arteriell infusjon; 7 # arteriell perfusjon; 8 # regional kjemoterapi; 9 # intraarteriell kjemoterapi; 10 # trans-arterien kjemoterapi; 11 # lever arteriell infusjon; 12 # cøliaki arterien; 13 # narkotika banen; 14 # miltarterien; 15 # regional behandling; 16 # lokalt intraarteriell infusjon; 17 # 1 # eller to # eller # 3 eller 4 # eller 5 #; 18 #: 6 # eller 7 # eller 8 # eller 9 # eller 10 # eller 11 # eller 12 # eller 13 # eller 14 # eller 15 # eller 16 #; 19 #. 17 # og 18 #
Diamonds representerer samlede effekter. CR = komplett remisjon, PR = partiell remisjon.
Diamonds representerer samlede effekter.
utvalgskriterium
Bare prospektive randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) var valgt for inkludering i studien. Pasienter med APC, uavhengig av eksistensen av leveren eller peritoneal metastaser, ble inkludert i denne studien. Pasientene ble behandlet med enten RIAC (via kreft fôring arterie, leverpulsåren, cøliaki arterien, gestroduodenal arterie, overlegen mesenteric arterie, felles leverpulsåren, miltarterien, eller andre regionale arterier, med eller uten regional embolisering) eller systemisk intravenøs kjemoterapi ( via sentrale eller perifere vener). Systematiske oversikter av randomiserte kontrollerte studier ble inkludert. Sammenlignende studier (historisk og ikke-randomiserte) og de der kreft i bukspyttkjertelen ikke ble bekreftet av patologi eller ved bildediagnostikk (slik som CT, MR) ble ekskludert.
Diamonds representerer samlede effekter. Totalt komplikasjoner og hematologiske system bivirkninger skilte mellom Regional intraarteriell kjemoterapi og systemisk behandlede pasienter (P = 0,01). Gastrointestinale system bivirkninger var ikke forskjellig mellom behandlingsgruppene (p = 0,35).
Quality Assessment
Vi vurderte den metodiske kvaliteten på hver RCT hjelp av kriteriene som er skissert i Cochrane Handbook for systema~~POS=TRUNC Anmeldelser av intervensjoner (CHSRI). Følgende CHSRI komponenter ble vurdert av to korrekturlesere (FHL og YT): tilstrekkelig genereringen av tilfeldige sekvenser (utvalg bias), skjuling av allokering (utvalg bias), blendende (ytelse skjevhet og påvisning bias), ufullstendige resultatdata (attrition bias), selektive rapportering (rapporterings bias), finansieringskilde bias, baseline ubalanse, og tidlig stans. Disse komponentene ble gradert som lav risiko og høy risiko eller uklar. Metodisk informasjon for vurdering av gyldigheten ble hentet av to korrekturlesere (FHL og JWS).
Data Utvinning og analyse
En pre-designet datauttrekk bord ble brukt til å trekke ut de karakteristiske data for kvalifiserte artikler av to uavhengige lesere (FHL og JWS), med anmeldelse uoverensstemmelser løses ved en veileder (YT). Følgende informasjon ble hentet fra hver rapport: forfattere, publiseringstidspunktet, pasientens kriteriene, antall pasienter i RIAC og systemiske behandlingsgrupper, kjønn, og ruten for Drug Administration. Store endepunkter hentet for hver rapport var: komplett remisjon (CR), partiell remisjon (PR), klinisk nytte, smertekontroll og komplikasjoner. Endepunkts definisjoner som ble benyttet var: CR var fullstendig forsvinning av levermetastaser eller primærbukspyttkjertelkreft; PR var diameteren på alle levermetastaser uten bevis for nye eller progressive lesjoner; ingen endring (NC), var en 50% reduksjon eller en 25% økning i diameter; progressiv sykdom (PD) ble a 25% økning av diameteren av en eller flere av levermetastaser, eller forekomst av nye levermetastaser. Behandlinger ble betraktet som effektive for pasienter som oppnådde CR eller PR. Pasienter oppnå smertelindring eller en økning på (KPS) eller (PS) ble klassifisert som å motta kliniske fordeler [12]. Bivirkninger av interesse hovedsakelig involvert i hematologisk (leukopeni, trombocytopeni eller anemi) og gastrointestinale systemer (kvalme, oppkast eller duodenal sår). Embolisering, var tromboflebitt og kateter forskyvning ytterligere komplikasjoner av interesse.
Statistiske heterogenitet blant studiene ble vurdert ved hjelp av Q and I
2 statistikk. Meta-analyse av studier med et akseptabelt nivå av heterogenitet (p 0,1, eller p≤0.1 men jeg
2≤50%) ble utført ved bruk av en fast effekt-modell. En tilfeldig effekt modellen ble brukt til studier hvor betydelig heterogenitet ble funnet (p≤0.1, jeg
2 50%). Parametere som ble analysert inkludert antall pasienter, store endepunkter (CR, PR, klinisk nytte, smertelindring, svarprosent, og komplikasjoner), og fordøyelses og hematologiske bivirkninger. Statistisk signifikans var P≤0.05. Data fra randomiserte kontrollerte studier som oppfyller inklusjonskriteriene ble analysert med RevMan 5.0 (RevMan 5.0.23, Cochrane Collaboration, Oxford, UK).
Resultater
Studie Kjennetegn
Databasen søkestrategi utgangspunktet hentet 660 publikasjoner, og 168 ble eliminert på grunn av duplisering (tabell 1). Norsk [12], [13], [14], [15] (n = 4) og kinesiske [16], [17] (n = 2) språk publikasjoner møtte studiens inklusjonskriterier. Disse publikasjonene inkluderte pasienter som får RIAC (n = 155) og systemisk kjemoterapi (n = 143) (figur 1). Ingen systematisk eller meta-analyse ble funnet.
Quality Assessment
En studie eksplisitt uttalt at pasienter ble valgt ved hjelp av en tilfeldig konvolutt prosess [17], mens andre studier ikke viser at tilfeldig utvalg ble ansatt. En studie kunne ikke bli vurdert for tilstrekkelig sekvens generasjon [15]. Ingen studier ble blindet og det var ingen bevis for tildeling skjule. Ingen finansierings skjevheter var tydelig for alle studier. Det var ingen studier med ufullstendige resultatdata, tidlig stans skjevhet, eller baseline ubalanser. Risikoen ved skjevhet og tilsvarende forhold ble oppsummert (tabell 2).
Effekt
Total overlevelse.
Fem studier [12], [13], [15], [16], [17] rapporterte at RIAC median overlevelse ganger (5-21 måneder) var lengre enn for systemisk kjemoterapi (2.7-14 måneder) .En av disse RCT [13], [16] hadde overlevelses ganger i systemisk gruppe av 3,5, 6, 11, 13, 20 måneder, mens de var 15, 16, 25, 31, 33, 39, 47, 56, 59 måneder, for RIAC pasienter. En av disse RCT [16] hadde lenger RIAC survivor enn for systemisk kjemoterapi for 6 måneder (84,0% vs. 52,5%), 9 måneder (76,0% vs. 38,9%), 1-års total overlevelse (OS) (48 % vs.14.6%) og median overlevelse ganger (10,0 m vs.7.3 m). Disse to RCTer viste at pasienter som får RIAC hatt større 1-års OS (41,2% -28,6%) sammenlignet med systemisk kjemoterapi (0 til 12,9%). Vi hadde prøvd å ta kontakt med forfattere, men vi klarte ikke å få ytterligere informasjon for inkludering i meta-analyser.
Komplett remisjon og delvis remisjon.
Seks studier (298 pasienter) ble valgt for meta-analysen. De RIAC og systemiske gruppene var ikke signifikant forskjellig for CR (RR = 3,80, 95% KI: 0,92, 15,75). Men i motsetning til de pasienter som ble behandlet med systemisk terapi, var det pasienter som oppnådde CR med RIAC (n = 8) [12], [13], [14], [17], og en pasient ble kvalifisert for R0-reseksjon [13 ]. I tillegg pasienter behandlet med RIAC (n = 90; 58,06%), hadde bedre PR enn hos pasienter behandlet med systemisk kjemoterapi (n = 42; 29,37%) (RR = 1,99, 95% KI: 1,50, 2,65) (figur 2 )
klinisk nytte og responsrater
Pasient i RIAC gruppen fikk mer kliniske fordeler (78,06%) (RR = 2,34, 95% KI:.. 1.84, 2.97) og bedre responsrater (70,97%) (RR = 2,11, 95% KI: 1,64, 2,71). enn den systemiske gruppen (29,37% og 34,27%, henholdsvis) (figur 3)
Komplikasjoner
Gastrointestinal og hematologiske bivirkninger
Den samlede forekomsten av komplikasjoner var lavere i RIAC pasienter (49,03%) enn de som får systemisk kjemoterapi (71,33%) (RR = 0,72, 95% KI: 0,60, 0,87).. Ingen dødsfall på grunn av legemiddeltoksisitet ble rapportert, og det var ingen forskjell i gastrointestinale bivirkninger (RR = 0,82, 95% KI: 0,66, 1,18). Men RIAC gruppen (60,87%) hadde færre hematologiske bivirkninger enn den systemiske gruppen (85,71%) (RR = 0,76, 95% KI: 0,63, 0,91).. (Figur 4)
Kateter komplikasjoner
kateter forskyvning ble funnet i en pasient [16]. Ingen pasienter utviklet embolisering eller tromboflebitt forbundet med kateter implantasjon.
Diskusjoner
Vår meta-analyse av seks prospektive randomiserte kontrollerte studier inkluderte 298 pasienter med APC. Sammenlignet med systemisk kjemoterapi for behandling av APC, RIAC gitt høyere PR, kliniske fordeler, og responsrater med færre komplikasjoner.
Effekt
Kreft i bukspyttkjertelen er relativt motstandsdyktig mot cellegift. GEM er førstelinje kjemoterapi medikament for APC (5-15% effektivitet). Kombinasjoner av GEM med andre anti-kreft medikamenter ikke i vesentlig grad bedre overlevelse av pasienter (OS var 5.6-8.2 måneder) [18], [19], [20], [21].
Effekten av kjemoterapi er konsentrasjonsavhengig. Intraarteriell infusjon genererer høyere medikamentkonsentrasjoner innenfor målrettede regioner med lavere systemiske legemiddelkonsentrasjon [22], [23], [24]. Dette reduserer risikoen for systemisk toksisitet og samtidig øke målvevet legemidlets effekt. Shamseddine [15] målte plasmakonsentrasjoner av dFdU (2′-2′-Difluorodeoxyuridine, den deammoniated metabolsk produkt av gemcitabin) 30 minutter og 270 minutter etter administrasjon. Konsentrasjonen av dFdU hos pasienter som får systemisk behandling var høyere enn for RIAC pasienter (RR 30 min = -5,10, 95% KI: -8,02, -2,17; RR 270 min = -173,36, 95% KI: -263,80, -82,93; P 0,05). Yang [25] fant redusert levermetastaser (RR = 0,46, 95% KI: 0,31 til 0,69) og lengre bety overlevelse ganger (RR = 0,44, 95% KI: 0,28 til 0,68). i RIAC behandlet mus med APC. Høye responsrater (komplett respons 8,7% og delvis respons 65,2%) i en beskrivende studie av 31 pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen som fikk RIAC ble ledsaget av 1-, 2- og 3-års overlevelse fra 90,9, 42,8 og 18,3% [ ,,,0],26], respektivt. Tilsvarende Nakchbandi [27] viste forbedret median overlevelsestid (12,7 måneder) for pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen behandles med RIAC. Denne studien identifiserte to RCT [13], [16] hvor RIAC forbedret 1 års OS (41,2% -28,6%), sammenlignet med systemisk kjemoterapi (0 til 12,9%).
Komplikasjoner
bivirkninger av kjemoterapi var avhengig av den legemiddelskjema som brukes og medikamenttilførselsvei. Vanlige bivirkninger inkludert kvalme, oppkast, håravfall, og benmargssuppresjon. Denne meta-analyse viste at produktet generelle komplikasjoner for RIAC (49,03%) var mindre enn for systemisk kjemoterapi (71,33%), og det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall [14], [16], [17]. Imidlertid er den eneste statistisk signifikant forskjell var for hematologiske bivirkninger (RR = 0,76, 95% CI: 0,63, 0,91, 60,87% for RIAC og 85,71% for systemisk behandlede individer) [12], [16], [17], og bare 0,1% av pasientene opplevde alvorlige komplikasjoner. Farmakokinetiske data indikerte at systemiske konsentrasjoner av medikamentet var lavere for RIAC enn ved systemisk kjemoterapi, som kan være grunnlaget for den reduserte komplikasjoner for RIAC [22], [28], [29], [30], [31].
Selv om verdien av regional kjemoterapi har vært vist, utvidelse av klinisk bruk er begrenset av noen ulemper. For eksempel, er RIAC generelt mye mer vanskelig å administrere enn systemisk kjemoterapi; det er en invasiv prosedyre med økt tid og kostnader ved sykehusinnleggelse; samt å ha økt lokale komplikasjoner. Imidlertid har RIAC overlegne kliniske fordeler og færre systemiske komplikasjoner. Dette gjør RIAC en god strategi for behandling av APC, samt et godt alternativ for palliativ eller neoadjuvant terapi, spesielt hos pasienter som ikke responderer på standardisert behandling.
Begrensninger
Denne meta -analysemetoder har begrensninger. Bias kan ha blitt innført fordi nonpublished data ikke var inkludert, og de relativt få antall pasienter i vår studie. Større og mer metodisk grundige kliniske studier er nødvendig for å bekrefte disse funnene.
Takk
Forfatterne takke Evidence-Based Medicine Center of Lanzhou universitet for litteratursøk. Vi er takknemlige for professorene Jinhui Tian, Hongliang Tian og Rao Sun for kommentarer til manuskriptet.
