Abstract
nøytrofile-til-lymfocytt ratio (NLR) er en nyttig biomarkør som reflekterer systemisk inflammasjon responser. Men den prognostiske verdi av NLR i pasienter med primær leverkreft (PLC) forblir kontroversielt. Vi utførte en meta-analyse av 26 studier (bestående 4,461 pasienter) for å vurdere sammenhengen mellom forbehandling NLR og kliniske utfall av total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) hos pasienter med PLC. Korrelasjonen mellom NLR og tumor egenskaper eller andre betennelsesrelaterte parametere ble også vurdert. Data ble syntetisert ved hjelp av tilfeldig effekt modell av DerSimonian og Laird, og hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) ble brukt til å beregne effektstørrelse. Vår analyse indikerer at en høy NLR spådd dårlig OS (HR, 2,102, 95% KI: 1,741 til 2,538) og DFS (HR, 2,474, 95% KI: 1,855 til 3,300) for PLC. En høy NLR var assosiert med tilstedeværelse av tumor vaskulær invasjon (OR: 1,889, 95% KI: 1,487 til 2,400;
p
0,001) og en forhøyet alfaføtoprotein nivå (OR: 1,536; 95% KI: 1,152 til 2,048;
p
= 0,003). Derfor konkluderer vi at en høy NLR indikerer en dårlig prognose for pasienter med PLC og kan også være prediktiv for PLC invasjon og metastasering. Subgruppe analyse antydet at prediktiv rolle NLR i kolangiokarsinom er begrenset, og en ytterligere stor studie for å bekrefte disse funnene er hjemlet
Citation. Xue TC, Zhang L, Xie XY, Ge NL, Li LX, Zhang BH, et al. (2014) Prognostic Betydningen av nøytrofile-til-lymfocytter Ratio i primær leverkreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (5): e96072. doi: 10,1371 /journal.pone.0096072
Redaktør: Ferruccio Bonino, Universitetet i Pisa, Italia
mottatt: 17. desember 2013, Godkjent: 02.04.2014; Publisert: 02.05.2014
Copyright: © 2014 Xue et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av The National Clinical Key Special Subject of China, The National Natural Science Foundation of China (81172275 og 21272565) og The National Basic Research Program of China (973 Program, 2009CB521700). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
betennelsesreaksjoner har vist seg å korrelere tett med tumorprogresjon, herunder fremme angiogenese og tumorinvasjon gjennom oppregulering av cytokiner. Kapasiteten av kreftceller til å invadere, tilgang til blodkar, og metastaserer moduleres av signaler fra den primære svulsten mikromiljøet, blodet, og den nye mikromiljøet (sekundær side). [1] [2] Samler bevis tyder på at disse signalene er korrelert tett med inflammasjonsrelaterte celler, inkludert neutrofiler, [3], [4] blodplater, [5] og lymfocytter. Nøytrofile granulocytter og lymfocytter i den primære svulsten mikromiljøet er korrelert tett med lokale betennelser og immunresponser, henholdsvis, og spille fremtredende regulatoriske roller i tumorprogresjon. [4]
nøytrofile-til-lymfocytt ratio (NLR) indikerer balanse av de inflammatoriske og immunforsvar, noe som gjør NLR en nyttig indeks som reflekterer systemiske inflammasjonsresponser. Bevis tyder på at tilstedeværelsen av nøytrofiler i tumoren stroma er assosiert med en dårlig prognose, [4], [6], mens lymfocyttinfiltrasjon rundt en svulst har blitt rapportert å være assosiert med en bedre prognose. [7], [8] Derfor har NLR attraktiv prognostisk verdi for pasienter med svulster. [9]
Primær leverkreft (PLC) maligniteter, primært hepatocellulært karsinom (HCC) eller intracholangiocarcinoma (ICC), forekommer over hele verden med høy dødelighet og sykelighet. Akkumulerte bevis indikerer at progresjonen av PLS-er korrelert tett med både inflammasjon [10] og immunocytter. [11] Nylige studier tyder på en potensiell prognostisk rolle NLR i behandlingsstrategier PLC, inkludert hepatisk resection, [12], [13 ], [14] levertransplantasjon, [15], [16], [17] radiofrekvensablasjon (RFA), [18], [19] og trans-arteriell chemo-embolisering (TACE) [20], [21]. Men de fleste av disse studiene var sammensatt av forholdsvis små prøver. Dessuten, noen studier hadde negative resultater. [22] [23] Derfor, om NLR er et egnet prognostisk faktor for leverkreft er fortsatt kontroversielt.
I de senere årene har betydelige fremskritt er gjort i leveren kreftbehandling. Imidlertid gjenstår det aktuelle lagdeling av kreftpasienter og påfølgende tildeling til kirurgiske og palliativ behandling en utfordring. De konvensjonelle prognostiske faktorer for PLC har begrensninger. For eksempel, er alfa-fetoprotein (AFP) ikke er egnet for å forutsi prognosen for HCC pasienter med en normal AFP nivå eller pasienter med ICC. I den foreliggende meta-analyse, evaluert vi prognostiske roller NLR for overlevelse etter behandling av PLC. Våre resultater viser at en høy NLR kan sterkt forutsi dårlig overlevelse av PLC, som indikerer den prediktive verdien av NLR som en ny biomarkør i PLC.
Materialer og metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
Vi utførte et søk av Ovid Medline (1945 frem til med daglig oppdatering, i-prosessen og andre ikke-indeksert siteringer), EMBASE (fra 1974 til 16 oktober 2013), Web of Knowledge inkludert SCIE (Science Citation Index Expanded), CPCI-S (Conference Proceedings Citation Index-Science) fra 1997 til i dag, og Cochrane-biblioteket frem til oktober 2013. de viktigste begrepene «leverkreft», «leverkreft», «hepatoma», og «intracholangiocarcinoma «i tittelen samt» nøytrofile * «og» lymfocytt * «i tittelen /abstrakt, ble brukt. Referanser sitert i de hentede artiklene ble også søkt etter relevante titler. Denne meta-analyse ble utført i henhold til retningslinjer gitt av PRISMA regnskapet (Sjekkliste S1).
Studier om prognostisk rolle NLR i leverkreft, inkludert HCC eller ICC, var det første valget for inkludering . Nærmere kriterier for utvelgelse inkludert data om total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS) for evaluering og forbehandling bestemmelse av NLR. Hver inkludert Studien ble godkjent av en etisk komité eller Institutional Review Board. Eksklusjonskriterier var: (1) ingen tilgang til fulltekst for kvalitetsvurdering og datauttrekk; (2) artikler; og (3) ikke-kliniske studier eller kasuistikker.
Data utvinning og kvalitetsvurdering
Tre etterforskere uavhengig vurdert alle potensielt kvalifiserte studier og samlet inn data om pasienten og studere egenskapene. Avvik ble løst ved diskusjon og konsensus. Newcastle-Ottawa Scale (NOS) ble brukt for å vurdere studium kvalitet. NOS består av tre parametere av kvalitet: utvalg (0-4 poeng), sammenlignbarhet (0-2 poeng), og utfallet vurdering (0-3 poeng). Den maksimale mulige poengsum er 9 poeng, som representerer den høyeste kvalitet metodestudie.
Data syntese og analyse
OS og DFS ble vurdert som de viktigste tiltak av behandlingseffekten ved hjelp av hasardratio ( HR) med 95% konfidensintervall (KI). Metodene for å innlemme Sammendrag tid-til-event data i meta-analysen ble beskrevet tidligere. [24] I tillegg til overlevelsesanalyse, forholdet mellom NLR og klinisk-patologiske egenskaper ble også vurdert.
Samlede analyser ble utført ved hjelp av DerSimonian-Laird tilfeldig effekt-modeller. Følsomhetsanalyser ble utført for å bestemme stabiliteten av de samlede behandlingseffekter. Vi utelukket en studie på et tidspunkt for å sikre at ingen enkeltstudie vil være ansvarlig for betydningen av noe resultat. Akkumulerte analyser ble brukt for å evaluere den totale utvikling av studiene. Statistiske heterogenitet ble målt ved hjelp av I-squared statistikk. Undergruppeanalyse og meta-regresjon analyser ble gjennomført for å utforske og forklare mangfold (heterogenitet) blant resultatene fra ulike studier. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg trakten tomten og Egger test. Alle
p
verdiene var tosidige, og statistisk signifikans ble satt til 0,05. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) og omfattende metaanalyse versjon 2.0 (biostatens, Inc., Englewood, NJ, USA).
Resultater
inkludert kvalifiserte studier
Flytdiagrammet diagrammet~~POS=HEADCOMP av studien utvalg for meta-analysen er vist i figur 1. Kort fortalt av de første 421 treff, 61 artikler ble hentet for detaljert evaluering og 26 studier [12] – [ ,,,0],38] som tilfredsstiller inklusjonskriteriene ble til slutt analysert. Ti studiene var fra vestlige land, inkludert fire studier fra USA, to studier fra Storbritannia, tre studier fra Italia, og en studie fra Brasil. Seksten studiene var fra østlige land, inkludert 10 fra Kina, fem fra Japan, og en fra Sør-Korea. På grunn av mangel på tilgjengelig hele teksten, ble konferanse abstracts ikke inkludert. En studie av hilar kolangiokarsinom ble også ekskludert. [39] Kvalitetsvurdering av forsøkene er vist i tabell 1.
Hovedtrekkene i de 26 studiene som inngår i meta-analysen er vist i tabell 1. Alle studiene var retrospektive kohortstudier. Alle ble rapportert i løpet av de siste 5 årene, og 50% ble rapportert i 2013. Studiene inkluderte 4,461 pasienter, 1732 av dem fikk lever reseksjon, 336 fikk RFA behandling, 1281 fått levertransplantasjon, og 775 fikk TACE behandling. De fleste av de berørte HCC studier; bare én studie bekymret ICC. Tre studiesteder hver rapportert to studier; ble imidlertid alle studier vurdert i den endelige meta-analyse fordi de involverte ulike krefttyper, behandlinger, eller NLR cut-off-verdier. Andelen menn varierte fra 31% til 93%, og gjennomsnittsalderen varierte fra 31 til 72 år. HRS ble estimert for hver undersøkelse ved hjelp av tilgjengelige data eller metoder som er beskrevet ovenfor. Hver enkelt studie rapporterte en «høy» NLR nivå med overlevelse data; den NLR cut-off verdi ble fastsatt ved hjelp av ulike metoder blant studier.
NLR og overlevelse (OS og DFS)
Felles HR.
Tjueen studier gitt informasjon om OS. Den prognostiske rollen som en høy NLR for OS er vist i figur 2A. Dataene indikerer høy statistisk heterogenitet med I-squared verdi på 81,3% (
p
0,001) og 95% CI’er for resultatene av enkeltstudier hadde et bredt spekter. Den prognostiske rollen som en høy NLR i overlevelse ble foretrukket i de fleste studier, med unntak av tre som hadde ingen signifikante resultater. Den sammenslåtte estimat av høy NLR var signifikant (HR, 2,102, 95% KI: 1,741, 2,538,
p
0,001), noe som indikerer at pasienter med høy baseline NLR hadde dårlig OS. I tillegg 17 studier gitt data om DFS. Som vist i figur 2B, den samlede anslag på høy NLR for DFS var signifikant (HR, 2,474, 95% KI: 1,855, 3,300,
p
0,001), noe som indikerer at pasienter med høy forbehandling NLR hadde dårlig DFS.
En tilfeldig effekt modellen ble brukt. (A) Forest tomt på sammenhengen mellom NLR og OS av 21 studier. (B) Forest tomt på sammenhengen mellom NLR og DFS av 17 studier. Blå representerer HR estimat av hver studie, mens rød representerer den totale oppsamlede effektive størrelse. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; OS = total overlevelse; DFS = sykdomsfri overlevelse; * Den annen studie av Gomez; ** Analyserer annen studie ved Wang.
Følsomhet antydet at den samlede effekten av NLR på OS ikke ble påvirket av sekvensiell utelukkelse av hver studie (Fig. S1). Videre akkumulerte analyser viste at den samlede utviklingen av HR for NLR om OS ikke ble påvirket følgende sekvensielle inkludering av hver studie (fig. S2). I likhet med OS, analyser følsomhet antydet at den samlede effekten av NLR på DFS ikke ble påvirket følgende sekvensielle utelukkelse av hver studie i sving (data ikke vist).
Sub-gruppe analyser.
Vi ytterligere utforsket mulige årsaker til heterogenitet i meta-analysen. Først, analyserte vi betydningen av en høy NLR med hensyn til OS for pasienter som fikk forskjellige behandlinger. Blant seks reseksjon studier, to RFA studier, fem TACE studier, og fem levertransplantasjon studier ble prognostisk rolle NLR i OS favorisert i de fleste studier og samlet estimat av NLR var signifikant (HR, 1,679, 95% KI: 1,529, 1,843,
p
. 0,001) (figur 3A). Statistiske heterogenitet ble funnet i undergruppene som fikk flere behandlinger (I-squared = 90,72%;
p
0,001) og reseksjon (I-squared = 49,4%,
p
= 0,078) ; heterogenitet ble ikke funnet i undergruppene som fikk RFA (I-squared = 0,0%;
p
= 0,322), TACE (I-squared = 6,97%,
p
= 0,367), eller transplantasjon (i-squared = 0,0%;
p
= 0,487)
(A) Subgruppeanalyser hos pasienter som fikk ulike behandlinger.. (B) Subgruppeanalyser i studier med en NLR cut-off verdi mindre enn eller større enn 5. (C) Subgruppeanalyser var basert på den regionen der undersøkelsen ble rapportert, inkludert 13 Eastern studier og 8 vestlige studier. Grønn representerer undergruppen samlede effektive størrelse, mens rød representerer den totale oppsamlede effektive størrelse. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; OS = total overlevelse; KI = konfidensintervall; TL = transplantasjon; * Den annen studie av Pinato.
Fordi NLR cut-off verdiene var helt klart annerledes blant studiene, alt 1,9 til 5,0, vi utførte subgruppeanalyse basert på NLR cut-off verdi. I 10 studier med en NLR cut-off mindre enn 5 og 10 studier med en NLR større enn 5, ble den prognostiske rolle NLR i OS favorisert i de fleste studier, og den samlede estimat av NLR var signifikant (HR, 1,779; 95 % KI: 1,522, 2,079,
p
0,001) (figur 3B).. Statistiske heterogenitet ble funnet i undergrupper med en NLR større enn 5 (I-squared = 87,4%;
p
0,0001 og i undergrupper med NLR 5 (I-squared = 62,6%;
p
= 0,004).
Fordi pasienter med HCC i vestlige eller østlige land har en annen medisinsk bakgrunn med hensyn til leversykdom, undergruppe analyser basert på regionen ble også utført. Selv om to studier fra Western gruppe og en undersøkelse fra Midtøsten gruppen foreslått en ubetydelig rolle NLR i OS, ble den prognostiske rolle NLR i OS foretrekkes i de fleste studier og den samlede estimat av NLR var signifikant (HR, 1,988; 95% CI: 1,664 , 2,375,
p
. . 0.001) (figur 3C) Statistisk heterogenitet ble notert (i-squared = 59,4%,
p
= 0,031) i både Øst (i-squared = 72,7%;
p
= 0,001) og Vest (i-squared = 87,9%;
p
. 0,001) grupper
av alle de 26 studiene, bare en tydelig rapporterte prognostisk rolle NLR i OS for ICC. Derfor undergruppen analyse antydet at den samlede estimatet av NLR om OS i ICC-pasienter var ikke signifikant (
p
= 0.330). I motsetning til den samlede anslag på NLR om HCC var veldig sterk (HR, 2,203, 95% KI: 1,828, 2,655,
p
0,001) (fig S3A.). I tillegg analyser undergruppen foreslått en prognostisk rolle NLR i OS basert på median oppfølgingstid (Fig. S3b) eller prøvetakingsmetoden (Fig. S3C).
Når det gjelder DFS, sub-gruppe analyser ble også utført basert på behandling, NLR cut-off verdi, region, krefttype, oppfølgingstid, og prøvetakingsmetoden, som vist i Figur S4. De samlede resultater var lik dem for OS, bortsett fra at den ikke hadde noen NLR prognostisk rolle i DFS av undergruppen med RFA (HR, 1,043; 95% CI: 0,948, 1,148,
p
= 0,385)
Meta-regresjonsanalyser.
Meta-regresjon ble også brukt til å utforske heterogenitet i studiene for OS. Tjueen studier ble analysert, og 10 funksjoner-publikasjon år, utvalgsstørrelse, gjennomsnittsalder, andelen menn, antall høye NLR verdier, forskningsregion, behandling type, krefttype, prøvetakingsmetoden, og NLR cut-off verdi var undersøkt [6], [7], [9] -. [13] data om median oppfølgingstid ikke kunne analyseres fordi de var ufullstendig. Den justerte R-kvadrert verdi fra univariate meta-regresjon antydet at NLR cut-off verdien kan forklare 18,85% heterogenitet alene (
p
= 0,025, 95% KI: 1,027, 1,417) (Fig. 4), mens krefttype potensielt kan forklare en annen 18,85% heterogenitet alene (
p
= 0,143). Andre faktorer som ikke hadde noen signifikant rolle i heterogenitet fordi de hadde justert R-kvadrat-verdier på mindre enn 5%. I tillegg er justert R-squared verdier antydet at NLR cut-off verdi (
p
= 0,001, 95% KI: 1,119, 1,431) og kreft type (
p
0,001, 95% KI:. 0,265, 0,628) kombinert kunne forklare 84,46% heterogenitet, noe som indikerer at NLR cut-off verdi og krefttype var de viktigste kildene til heterogenitet
NLR = nøytrofile-til-lymfocytt forhold; lnhr = log av hasardratio.
NLR og clinicopathologic egenskaper
NLR og vaskulær invasjon.
Tolv studier rapporterte data vedrørende høye NLR og svulst vaskulær invasjon i PLC, inkludert 11 HCC studier og en ICC studien. En høy NLR så ut til å være assosiert med tilstedeværelse av vaskulær invasjon i de fleste studier, og statistisk signifikans ble observert i to studier. Motsatt, en studie viste en sammenheng mellom lav NLR og vaskulær invasjon. Kombinerte data fra alle 12 studiene viste en trend for en sammenheng mellom et høyt NLR og vaskulær invasjon (odds ratio (OR): 1,889; 95% CI: 1,487 til 2,400;
p
0,001), selv om heterogenitet var tydelig i undergruppen med HCC (i-squared = 87,3%;
p
0,001). Sub-gruppe analyse indikerte at en høy NLR var assosiert med vaskulær invasjon i både HCC og ICC (Fig. 5A).
(A) Sammenhengen mellom NLR og vaskulær invasjon. (B) Sammenhengen mellom NLR og en forhøyet AFP nivå. Grønn representerer undergruppen samlede effektive størrelse, mens rød representerer den totale oppsamlede effektive størrelse. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; AFP = alfa feto-protein; KI = konfidensintervall; * Den annen studie av Gomez; ** Den annen studie ved Wang.
NLR og AFP.
I tillegg til sin diagnostiske rolle, AFP er blitt foreslått å være en prognostisk faktor for overlevelsen av pasienter som mottatt ulike behandlinger. Ni studier rapporterte data om høy NLR og AFP i PLC. Av disse seks foreslo ingen sammenheng mellom et høyt NLR og en forhøyet AFP nivå og tre rapporterte statistisk signifikans. Kombinerte data fra alle de ni studiene viste en sammenheng mellom høy NLR og en forhøyet AFP nivå (OR: 1,536; 95% CI: 1,152 til 2,048;
p
= 0,003) (figur 5B.)
NLR og CRP eller PLR.
C-reaktivt protein (CRP), en markør for akutt inflammasjon, og blodplate-til-lymfocytt-forhold (PLR) er både potensielt nyttige prognostiske faktorer for overlevelse i PLS. Av 26 inkluderte studiene, fem [15], [25], [30], [31], [33] rapporterte den prognostiske rolle CRP i PLS. Fire studier [25], [30], [31], [33] bekreftet den prognostiske verdi av CRP; en studie [31] viste at kombinert bruk av CRP og NLR gitt inkrementell prognostisk informasjon, og en studie [30] foreslått en sterk sammenheng mellom CRP og NLR. Bare to studier [25], [33] rapporterte prognostisk rolle PLR i PLC.
NLR og differensiering eller ekstra lever spredning.
Syv studier rapporterte data om høye NLR verdier og dårlig differensierte celler; imidlertid bare én studie antydet en mulig sammenheng mellom høy NLR og dårlig differensiering. I tillegg kombinerte data kan ikke støtte en korrelasjon (OR: 1,279; 95% CI: 0,911 til 1,797;
p
= 0,155; figur s5a.). Fire studier rapporterte potensial forholdet mellom NLR og ekstra lever spredning. Selv om en studie antydet at en høy NLR korrelert med ekstra lever spredning, gjorde samlede data ikke viser statistisk signifikans (OR: 1,570; 95% CI:. 0,706 til 3,491;
p
= 0,268; figur S5b) .
publiseringsskjevheter
resultatene fra Egger test foreslått bevis for publikasjonsskjevhet angående DFS studier (
p
0,001). Men OS publikasjonsskjevhet var ikke opplagt (Fig. S6).
Diskusjoner
Betennelse, som en beskyttende respons, har vist seg å spille viktige roller i tumorutvikling. Inflammasjonsrelaterte neutrofiler og immunocytter delta i kommunikasjonen mellom mikromiljøet og tumorceller. Men disse celletypene spille avvik roller i systemisk inflammasjon respons. Den NLR balanserer potensielt funksjonene til nøytrofiler og immunocyttene, noe som gjør det en nyttig prognostisk faktor. Selv akkumulerte bevis har foreslått den prognostiske verdien av NLR i PLC, kontroversielle resultater vedvarer. Den foreliggende meta-analyse er den første som viser at en høy NLR viser fremtredende prognostisk signifikans når det gjelder overlevelse av pasienter med PLC, spesielt de med HCC. En prognostisk rolle ble demonstrert for både OS og DFS av pasienter med PLC. I likhet med vår studie, bekreftet en fersk meta-analyse den prognostiske verdien av NLR i tykk- og endetarmskreft. [40]
Når det gjelder leverkreft, har enkelte kreftegenskaper er vist å ha prognostisk verdi, inkludert vaskulær invasjon [41 ] og et øket nivå AFP [42]. Den nåværende meta-analyse viste at en høy NLR korrelert tett med vaskulær invasjon og en forhøyet AFP-nivå, som begge er kjent for å være korrelert med invasjon av tumorceller og å være prognostiske faktorer for dårlig overlevelse av pasienter. Ligner på NLR som en prognostisk faktor knyttet til betennelse, CRP, Glasgow Prognostic Resultat [43] og PLR har også vist seg å være potensielle prognostiske faktorer. Tidligere studier har antydet at en forhøyet CRP-konsentrasjonen er assosiert med dårlig overlevelse hos pasienter med HCC. [44] Videre, blodplater har blitt vist å indusere en epitelial-mesenchymale-lignende overgang [45] og blodplate-avledede nukleotider ble vist å fremme tumor celle transendothelial migrasjon og metastasering. [5] Derfor PLR bør også bli undersøkt som en mulig prognostisk faktor. Videre forskning er nødvendig for å sammenligne prognostiske rollene til disse betennelsesbaserte indekser i PLC.
Bare én studie [27] i den nåværende meta-analyse brukt CD66b + /CD8 + forholdet i stedet for NLR, og den prognostiske rollen til CD66b + /CD8 + i denne studien synes å være sterkere enn den i andre studier ifølge undergruppeanalyse. Det er blitt vist at CD4 + T-celler og CD8 + T-celler spiller avvikende, og til og med motsatte roller, i svulsten mikromiljøet. CD8 + lymfocytter fremme dreping av tumorceller, mens det regulatoriske CD4 + T-celler potensielt fremme utviklingen av leverkreft. Videre kan betennelse fremme tumorinvasjon og metastasering gjennom rekruttering av regulatoriske T-lymfocytter. Derfor kan nøytrofil-til-CD8 + T-celleforholdet [46] har sterkere prognostisk verdi for overlevelse enn den konvensjonelle NLR indeks, et funn som krever bekreftelse fremtid. I tillegg er den prognostiske rolle av osteopontin i PLC foreslått av en meta-analyse er blitt bekreftet, hovedsakelig på grunnlag av immunhistokjemisk farging metoder. [47] Derfor er kombinasjonen av osteopontin og NLR, en verdi som tar hensyn til den mikromiljøet for begge lokale og systemiske effekter, kan ha en sterkere prognostisk verdi i PLC.
Undergruppe estimering i denne studien viste at en høy NLR var en effektiv prognostisk faktor for dårlig overlevelse for pasienter som fikk ulike typer behandling, inkludert radikal reseksjon, RFA, transplantasjon, og ikke-radikal TACE. Selv om prediktiv rolle NLR for samle OS for pasienter som fikk RFA var positiv, den samlede DFS viste en negativ prediktiv rolle NLR hos disse pasientene, delvis på grunn av de få RFA studier og avvik mellom studier. Nylig, en annen studie som ble publisert etter vår søkeperiode for gjeldende meta-analyse antydet den prognostiske verdien av NLR for pasienter som fikk sorafenib monoterapi. [48] Selv om leverkreft har en ujevn verdensomspennende distribusjon, undergruppe analyse basert på region antydet at prognostiske roller NLR var i samsvar med enten den østlige eller vestlige regionen. Den viktigste årsaken til heterogenitet i denne studien kan ligge i undergruppen analyse basert på NLR cut-off verdi, behandling type, og studere region. Omvendt, heterogeniteten av den foreliggende meta-regresjonsanalyse var hovedsakelig på grunn av NLR cut-off-verdi, spesielt i kombinasjon med krefttype. Noen studier stiller NLR cut-off basert på mottakeren opererer karakteristiske metode, mens andre setter cut-off ved å referere til tidligere bevis. Imidlertid bekreftet undergruppeanalyse som både NLR mindre enn 5 og NLR større enn 5 var effektive prognostiske faktorer, i samsvar med screening resultater i noen studier. I tillegg kan forskjellen i oppfølgingsperioden mellom radikal terapi og ikke-radikal behandling påvirke heterogenitet. Videre studier om transplantasjon antydet at pasienter alltid fått annen behandling før transplantasjon.
Study begrensninger
Selv om vi grundig evaluert assosiasjonen mellom NLR og tumorresultat, flere begrensninger ved dagens meta-analyse skal bli anerkjent. Ulemper relevant til dagens meta-analyse var hovedsakelig forskjeller i egenskaper mellom de inkluderte studiene. Heterogenitet er et potensielt problem som kan påvirke tolkningen av resultatene av alle metaanalyser. Undergruppe og meta-regresjon antydet at krefttypen kan delvis forklare heterogenitet. Av de 26 inkluderte studiene, bare en opptatt behandling av ICC. Derfor samlet prediktiv rolle høy NLR cut-off for overlevelse av ICC pasienter i subgruppeanalyse var negativ på grunn av singelen negative rapporten i Gomez studien. Den begrensede utvalgsstørrelse og antall ICC studier induserte heterogenitet i denne meta-analyse, og større studier av ICC er pålagt å gi ytterligere bevis. I tillegg ble det NLR cut-off-verdi innstilt på en annen måte blant studier, som var en av de viktigste kilder til heterogenitet. En annen svakhet med vår studie var publikasjonsskjevhet, som var tydelig i meta-analysen. Dette kan være fordi positive resultater var mer sannsynlig å bli publisert enn negative. En tendens for tidsskrifter å bare publisere positive resultater fører til et større omfang av en forening i samlet analyse enn den faktiske verdien.
I konklusjonen, denne studien viste at NLR er assosiert med dårlig overlevelse av PLC. Den NLR er en nyttig biomarkør som gir viktig informasjon for å forutsi overlevelse og svulst invasivitet av pasienter med PLC pasienter som fikk behandling. Subgruppe analyse antydet at prediktiv rolle NLR i ICC er begrenset, og en ytterligere stor studie for å bekrefte disse funnene er berettiget.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Sensitivitetsanalyser av sammenhengen mellom NLR og total overlevelse. Analysene ble utført ved sekvensiell utelukkelse av hver undersøkelse i sving. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; KI = konfidensintervall; * Den annen studie av Pinato
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Akkumulert analyse av sammenhengen mellom NLR og total overlevelse. Analysene ble utført ved sekvensiell tilsetning av hver studie. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; KI = konfidensintervall; * Den annen studie av Pinato
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
stratifisert skog tomter i foreningen mellom NLR og OS. (A) Subgruppeanalyser var basert på krefttypen. (B) Subgruppeanalyser i studier med en median oppfølgingstid mindre enn eller mer enn 3 år. (C) Subgruppeanalyser var basert på prøvetakingsmetoden. Grønn representerer undergruppen samlede effektive størrelse, mens rød representerer den totale oppsamlede effektive størrelse. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; OS = total overlevelse; KI = konfidensintervall; * Den annen studie av Pinato
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
stratifisert skog tomter i foreningen mellom NLR og DFS. (A) Subgruppeanalyser hos pasienter som fikk ulike behandlinger. (B) Subgruppeanalyser i studier med en NLR cut-off verdi mindre enn eller større enn 5. (C) Subgruppeanalyser var basert på den regionen der undersøkelsen ble rapportert. (D) Subgruppeanalyser var basert på krefttypen. (E) Subgruppeanalyser i studier med en median oppfølgingstid mindre enn eller større enn 3 år. (F) Subgruppeanalyser var basert på prøvetakingsmetoden. Grønn representerer undergruppen samlede effektive størrelse, mens rød representerer den totale oppsamlede effektive størrelse. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; DFS = sykdomsfri overlevelse; KI = konfidensintervall; * Den annen studie av Gomez; ** Den annen studie ved Wang
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s004 plakater (TIF)
Figur S5.
Forest plott av foreningen mellom NLR og tumor egenskaper. (A) Sammenhengen mellom NLR og differensiering av tumorceller. (B) Sammenhengen mellom NLR og ekstra lever spredning. Grønn representerer undergruppen samlede effektive størrelse, mens rød representerer den totale oppsamlede effektive størrelse. NLR = nøytrofil-til-lymfocytt-forhold; KI = konfidensintervall; ** Den annen studie ved Wang
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s005 plakater (TIF)
Figur S6.
Trakt tomter for fare prosenter av recessive moduser i de inkluderte studiene. (A) OS (n = 26). (B) DFS (n = 17)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s006 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste over meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s007 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle pasienter og kliniske forskere som var involvert i de utvalgte i denne meta-analysen studier.
