Abstract
Nylig har genome-wide assosiasjonsstudier identifisert og validert genetiske variasjoner forbundet med kreft i urinblæren (UBC). Det er imidlertid fremdeles ukjent hvorvidt høyrisiko-allelene i flere SNP’er kommuniserer med hverandre, som fører til en enda høyere sykdomsrisiko. I tillegg er det ingen tilgjengelig informasjon om hvordan UBC risiko på grunn av disse SNPs sammenligne risikoen for sigarettrøyking og til yrkesmessig eksponering for urinblæren kreftfremkallende, og om de samme eller forskjellige SNP kombinasjoner er relevant i røykere og ikke-røykere. For å løse disse spørsmålene, analyserte vi genotyper av seks SNPs, tidligere funnet å være assosiert med UBC, sammen med
GSTM1
sletting i 1,595 UBC saker og 1,760 kontroller, stratifisert for røykevaner. Vi identifiserte de sterkeste interaksjoner av forskjellige ordrer og testet stabiliteten av deres effekt av bootstrapping. Vi fant at ulike SNP kombinasjoner var relevant i røykere og ikke-røykere. I røykere, polymorfismer som er involvert i avgiftning av sigarettrøyk kreftfremkallende var mest relevant (
GSTM1
, rs11892031), i motsetning til de i ikke-røykere med
MYC Hotell og
APOBEC3A
i nærheten polymorfismer (rs9642880, rs1014971) som er den mest innflytelsesrike. Stabile kombinasjoner av opptil tre høyrisiko alleler resultert i høyere odds ratio (OR) enn de enkelte SNPs, selv om samspillet effekten var mindre enn additiv. De høyeste stabile kombinasjonseffekter ga en OR på ca 2,0, som fortsatt er lavere enn ORS av sigarettrøyking (her, nåværende røykere «OR: 3.28) og kan sammenlignes med yrkeskreftfremkallende eksponeringsrisiko som, avhengig av arbeidsplassen, viser hovedsakelig ORS opp til 2,0
Citation. Schwender H, Selinski S, Blaszkewicz M, Marchan R, Ickstadt K, Golka K, et al. (2012) Tydelig SNP Kombinasjoner Confer Mottakelighet for kreft i urinblæren røykere og ikke-røykere. PLoS ONE 7 (12): e51880. doi: 10,1371 /journal.pone.0051880
Redaktør: Mohammad O. Hoque, Johns Hopkins University, USA
mottatt: 21 juni 2012; Godkjent: 12 november 2012; Publisert: 20.12.2012
Copyright: © 2012 Schwender et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Deutsche Forschungsgemeinschaft (Prosjekt C4 av SFB 876 «gi informasjon ved ressursbegrensede dataanalyse» til KI og gi schw 1508 /3-1 til HS). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i urinblæren (UBC) er den niende vanligste kreftformen i verden [1]. De sterkeste kjente risikofaktorer inkluderer røyking, yrkesmessig eksponering for urinblæren kreftfremkallende, og mannlige kjønn. Det er godt etablert som en sletting variant av avgift fase II metabolizing enzymet glutation S-transferase M1 (
GSTM1
), i tillegg til N-acetyltransferase 2 (
NAT2
) langsom acetylering er assosiert med økt i urinblæren kreftrisiko [2] – [6]. Nylig har flere genetiske varianter blitt identifisert og validert i flere genom-wide assosiasjonsstudier [7] – [12] og ble utvidet til yrkesmessig eksponering [13] -. [15]
De nylig oppdagede SNPs og tilsvarende gener er allerede utførlig omtalt [1]. Kort, rs1014971 maps til en ikke-lende region av kromosom 22q13.1 [9] nært
CBX6 Hotell og
APOBEC3A
. Chromobox homolog 7 (
CBX7
) positivt regulerer E-cadherin uttrykk ved å samhandle med histondeacetylase 2 [16]. Dette muligens forklarer hvorfor tap av
CBX7
ekspresjon er assosiert med et høyt malign fenotype av karsinomer. Overekspresjon av
APOBEC3
gener kan føre til genetisk ustabilitet [17]. Rs11892031 ligger på kromosom 2q37 i en intronic region av UDP-glucuronosyltransferase 1A (
UGT1A
) locus. UGT1A er et fase II-metaboliserende enzym som katalyserer glukuronidering og eliminering av tallrike xenobiotika [18], [19]. Rs1495741 (på kromosom 8p22) er kjent som en merking SNP av N-acetyltransferase 2 (
NAT2
) som skiller mellom raske og langsomme acetylators [20], [21]. Sammenlignet med raske acetylators, langsomme acetylators har en økt blærekreft risiko, trolig på grunn av deres redusert evne til effektivt å avgifte aromatiske aminer. Rs710521 [A] på kromosom 3q28 nær
TP63
er assosiert med kreft i urinblæren risiko [7], [14].
TP63
viser sterk homologi med tumor suppressor P53 [22,23; Vurdering: 1]. Rs8102137 på 19q12 kart til Cyclin E (
CCNE1
) som styrer cellesyklusprogresjon på G1 /S overgang [24; Vurdering: 1]. Rs9642889, 30 kb oppstrøms for
MYC
gen på kromosom 8q24.21, overfører mottakelighet for blærekreft og påvirkninger uttrykk for
MYC product: [7], [13]. Den kjente proto onkogen
MYC
er involvert i kontroll av spredning og cellesyklusprogresjon [25]. Sletting av avgift fase II enzymet glutation S-transferase M1 (
GSTM1
) på kromosom 1q13.3 fører til en redusert avgiftning av mange xenobiotics, inkludert polysykliske aromatiske hydrokarboner som er kjent for blære kreftfremkallende [13], [26 ]. Selv om sammenslutning av hver av disse SNPs med urinblæren kreftrisiko er validert og bekreftet i flere uavhengige kohorter, er det fortsatt ikke kjent om det er en interaksjon mellom høy risiko alleler, og hvis deres innflytelse er forskjellig mellom røykere og ikke- røykere. Derfor fant vi ut de mest innflytelsesrike genetiske varianter (rs1014971, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880, og
GSTM1
) i 1,595 blærekreft tilfeller og 1760 kontroller. Vi utførte samhandling analyserer adressering følgende spørsmål: Er det spesifikke og stabile SNP interaksjoner som resulterer i høyere odds ratio enn individuelle SNPs? I så fall er disse SNP kombinasjoner identisk eller forskjellig mellom røykere og ikke-røykere? Til slutt, hvor høy er den kombinerte genetiske (SNP-basert) risiko sammenlignet med sigarettrøyking og yrkesmessig eksponering? Vi rapporterer at spesifikke SNP kombinasjoner viser en høyere UBC risiko enn individuelle SNPs, hvor forskjellige SNP kombinasjoner jf mottakelighet hos røykere og ikke-røykere. Disse risikoene er imidlertid fortsatt liten i forhold til at av sigarettrøyking.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
prøvetaking av Leibniz Research Centre for arbeidsmiljø and human Factors (
IfADo
) ble godkjent av etikk provisjon av Leibniz Research Centre for Arbeidsmiljø- og human Factors (Ethikkommission des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund) og Institutional Review board av Leibniz Senter for forskning om arbeidsmiljø og Human Factors (Wissenschaftlicher Beirat des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund). Alle deltakerne gitt sitt skriftlige samtykke.
Pasienter
For å undersøke om det er en kombinert effekt av SNPs knyttet til UBC, totalt 1,595 UBC tilfeller av europeisk avstamning og 1,760 kontroller av europeisk avstamming fra fire case-control serie samlet inn av Leibniz Research Centre for Arbeidsmiljø- og Human Factors (
IfADo
) ble genotypet på glutation S-transferase M1 (
GSTM1
) og seks SNPs (rs1014971 , rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880) tidligere identifisert i genom-wide association studier for å bli assosiert med UBC [7], [9].
Dette datasettet består bekreftet urinblæren krefttilfeller og kontroller uten ondartet sykdom fra Department of Urology, Semmelweis University, Budapest, Ungarn ( «Ungarn»; 246 tilfeller og 78 kontroller), Institutt for Urologi, Paul Gerhardt Foundation, Lutherstadt Wittenberg, Tyskland ( «Øst-Tyskland», 218 tilfeller og 213 kontroller ), «West Germany – Pågående» case-control serie utført ved fem sykehus (totalt 646 tilfeller og 525 kontroller), og «Vest-Tyskland – Industrial» tynget case-control serie (totalt, 485 tilfeller -111 UBC saker fra Department of Urology, Klinikum Dortmund, Tyskland, og 374 UBC tilfeller kartlagt for anerkjennelse av en yrkessykdom – og 944 kontroller). Informasjon om yrke innhentet av spørreskjemaet var tilgjengelig for «Øst-Tyskland» case-control-serien (informasjon om yrke: 216 tilfeller og 211 kontroller) [27], [28]. Detaljerte beskrivelser av disse fire case-control serie kan finnes i [15].
Pasient egenskaper, for eksempel fordeling av kjønn, alder ved diagnose for saker og alder ved undersøkelse for kontroller, samt antall saker og kontroller i det enkelte case-control-serien, er oppsummert i tabell S1, S2 og S3. 101 tilfeller og 37 kontroller med ukjente røykevaner ble ekskludert fra interaksjonsanalyse i studiegruppene, som fører til totalt 1,494 tilfeller og 1,723 kontroller som til slutt ble ansett for å fastslå effekten av SNP kombinasjoner på UBC risiko.
Polymorfismer
Isolering av genomisk DNA fra leukocytter ble utført i henhold til standardprosedyrer. Genotyper av SNPs rs1014971, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137 og rs9642880 ble oppdaget via TaqMan® analysen. Detaljer om SNPs er gitt i vedlegg S1 og tabell S4.
homozygot
GSTM1
sletting ble oppdaget av forsterkning av
GSTM1
DNA sekvens segment med 218 basepar ved hjelp av PCR [29], [30]. Etter gel-elektroforese ved bruk av etidiumbromid ble DNA produkt detektert ved anvendelse av UV-lys. Denne metoden hjalp avgjøre om minst én kopi av
GSTM1
genet var til stede eller helt mangler.
Statistical Analysis
Sigarettrøyking ble definert som ikke-røykere, tidligere røykere , dvs. røykere som slutter å røyke minst ett år før diagnosen (tilfeller) eller undersøkelse (kontroller), og nåværende røykere. Tidligere og nåværende røykere ble samlet sammen som «ever røykere». Analyser ble utført stratifisert for ikke-røykere, tidligere røykere og nåværende røykere samt for ever røykere. Analyser på den kombinerte stadig røykere grupper reflektere tidligere eksponering for blære kreftfremkallende regnskap for latency tid av blærekreft på flere tiår. Alder ble definert som «alder ved diagnose» for sakene og «alder ved undersøkelse» for kontrollpersoner.
Avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble sjekket inn hver kollokviegruppe og separat for saker og kontroller bruker χ
2 tester (for resultatene, se tabell S5). Sammenslutninger av polymorfismer og røykevaner med UBC ble vurdert å bruke χ
2 tester, odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI). Videre ble ORS og 95% CI’er justert for alder, kjønn, røykevaner, og studiested estimert ved hjelp av logistisk regresjon.
ORS de enkelte polymorfismer, og kombinasjoner av disse polymorfismer i den totale kohorten samt i undergrupper definert av røykestatus av fagene, ble bestemt ved å vurdere de dominerende og recessive effekter av SNPs. For hver interaksjon av
p
polymorfismer (
p
= 2, …, 7), de ti kombinasjonene viser OR med lavest p-verdier ble identifisert i hver av undergruppene. For å sjekke om det er hensiktsmessig å beregne p-verdier for høyere orden SNP interaksjoner basert på en χ
2 fordeling med en grad av frihet, vi også bestemt permutasjon p-verdier og sammenlignet disse med para p-verdier. I tillegg ble en bootstrap strategi som brukes til å undersøke stabiliteten av ORS av SNP kombinasjoner av ulike størrelser i undergruppene. For å oppnå dette, ble 500 bootstrap prøver hentet fra de respektive gruppen og telles for å bestemme hvor ofte de 10 SNP kombinasjoner fra den opprinnelige analysen dukket opp blant topp 10, topp 20 og topp 50 SNP kombinasjoner (av samme antall SNPs) fra analysene av de tilsvarende 500 bootstrap prøver.
for å teste om eller av en viss SNP kombinasjon skiller mellom de noensinne røykere og ikke-røykere, ble logis regresjonsmodeller utstyrt med parametre for den respektive SNP kombinasjon, status røyking, og samspillet mellom disse to faktorene. Standardtesten for samspillet parameter i denne logistisk regresjonsmodell ble brukt til å teste om ORS signifikant forskjellig mellom røykere og ikke-røykere. Detaljer om dette og andre statistiske analyser kan finnes i Vedlegg S2.
Befolknings skyldes risiko (PAR) indikerer andelen av saker som kan tilskrives en viss risikofaktor, og kombinert Pars for to eller flere uavhengige risiko faktorer~~POS=HEADCOMP ble beregnet i henhold til [31]. Pars av den enkelte polymorfisme ble beregnet basert på justert og ujustert ORS. Kombinerte Pars ble fastsatt basert på de justerte ORS av homozygot og heterozygot vs. referanse genotyper av hver SNP. ORS ble justert for alder, kjønn, røykevaner, studiested (i tilfelle av kombinerte studiegrupper) og alle målte polymorfismer men rs11892031, da dette SNP har en ganske beskyttende effekt på om lag 16% av befolkningen i europeisk avstamming [32]. Alle fire studiegrupper ble brukt til å bestemme PAR grunn av røykevaner og genetiske risikofaktorer i denne studien, mens PAR for visse yrker var basert på «Øst-Tyskland» case-control-serien.
For en oversikt over UBC risikofaktorer fra litteraturen, utførte vi en omfattende litteratur søk ved hjelp av PubMed. Vi inkluderte de relevante papirer på UBC fører i populasjoner av europeisk avstamning. Hvis det er mulig, har vi brukt de gitte justert ORS å bestemme PAR fra publiserte studier. Ellers ble ujusterte ORS eller ORS beregnet fra de publiserte frekvenser brukes. Vurdering av ORS av kombinerte genetiske risikofaktorer ble gjort for varierende frekvenser forutsatt en PAR på 30%.
Resultater
Analyse av ORS av SNP Kombinasjoner
Foreløpig er det ukjent om genetiske varianter assosiert med økt UBC risiko samhandle med hverandre som resulterer i høyere odds ratio (OR) for kombinasjoner enn for individuelle SNPs. Derfor, analyserte vi ORS fra kombinasjoner av opp til syv polymorfismer som tidligere ble funnet å være individuelt forbundet med UBC [2], [7], [9], [20]. ORS samt de tilsvarende 95% konfidensintervall (95% KI) og p-verdier for de enkelte SNPs, fastsatt i analysen av vår totale studiegruppen og undergrupper definert av røykevaner, er oppsummert i tabell S6.
Analysere SNP kombinasjoner, ORS av de optimale SNP kombinasjoner, generelt øker med antallet kombin SNP’er (figur 1A). Men saksnummer av høyrisikolene falt raskt når flere SNPs ble slått sammen, og dermed fører til relativt høy variasjon av odds ratioer i bootstrap prøven (Figur 1B-F). Her variasjonen vanligvis økte med synkende antall fag. I motsetning til ORS, de Wald statistikk tilsvarende de ORS økt fra individuelle SNPs til kombinasjoner av tre polymorfismer. Men ingen ytterligere økning ble observert (figur S1), som igjen er på grunn av høye avvik og små utvalgsstørrelser.
For å beregne de optimale odds ratio (OR), alle mulige kombinasjoner av 06:59 av polymorfismer rs1014971, rs9642880, rs710521, rs8102137, rs11892031, rs1495741 og
GSTM1
ble vurdert. (A) Profil tomter for odds ratio i den totale gruppen (svart linje) og undergrupper av noensinne røykere (rød linje), nåværende røykere (grønn), tidligere røykere (blå) og ikke-røykere (cyan). Linjene ble inkludert for klarhet av informasjon og ikke til å foreslå en kontinuerlig utvikling. Stiplede linjene indikerer når antall saker og /eller antall kontroller faller under 100. I disse situasjonene bør de tilsvarende odds ratio tolkes med forsiktighet. (B) – (F): For de optimale kombinasjonene som blir vist i (A), boksplott av odds ratio beregnes i 500 bootstrap prøver fra (B) den totale gruppen, (C) de noensinne røykere, (D) dagens røykere, (E) hos tidligere røykere og (f) ikke-røykere. I tolv av bootstrap prøver (alle unntatt én i analysene av de sju-veis interaksjoner i den totale og røyker gruppen), de odds ratio var større enn 15. For en bedre presentasjon, er disse odds ratio ikke vises i den tilsvarende boksplott. Kryssene markerer odds ratio av de optimale kombinasjoner i den opprinnelige analysen. De tilsvarende plott av teststatistikken er vist i figur S1.
I tabellene 1, 2, 3 og 4, ORS med 95% CIS og p-verdiene av de ti kombinasjoner av to og tre polymorfismer med de minste p-verdiene som finnes i analysen av den stadig røykere og ikke-røykere er vist. ORS av de ti beste individuelle effekter samt de ti toveis og treveis interaksjoner i den totale gruppen og i røyker undergrupper presenteres i tabellene S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14 , S15, S16, S17, S18, S19 S20 og S21. I tillegg oppsummeres vi hvor ofte de syv polymorfismer oppstå i de ti toveis og treveis interaksjoner i de ulike undergruppene (Tabell 5).
hensiktsmessigheten av para p-verdier
Siden p-verdiene ble bestemt med en χ
2 fordeling med en grad av frihet, vi undersøkt egnetheten av å bruke slike para p-verdier for kombinasjoner av flere SNPs ved å sammenligne disse p-verdier med tilsvarende permutasjon baserte p-verdier. I tillegg, beregnet vi både middelverdien og variansen av teststatistikken bestemt i de 100000 permutasjoner som brukes i utledningen av de sistnevnte p-verdiene. Resultatene av disse beregninger er vist i støtteinformasjon. Figurene S2, S3 og S4 indikerer at χ
2 tilnærmelse fungerte bra for de fleste kombinasjoner av to eller tre SNP’er, og særlig for de respektive ti kombinasjoner. Imidlertid ble den χ
2 tilnærmelse dårligere etter hvert som antall SNP som danner en interaksjon økt. Overraskende er de mest ekstreme forskjeller i p-verdiene for kombinasjoner av to SNP’er var større enn de som for, for eksempel, tre-veis interaksjoner. Dette var imidlertid bare relevant for noen kombinasjoner.
Stabilitet av estimert ORS
Resultatene ovenfor, sammen med de relativt små saksnummer i undergrupper av nåværende, tidligere og ikke- røyker for kombinasjoner av mer enn tre SNPs, ledet oss til å fokusere på samspillet mellom to og tre polymorfismer når vi analyserte stabiliteten i rekkene av SNP kombinasjoner i bootstrap prøver (Bord S12, S13, S14, S15, S16 og tabeller S17, S18, S19, S20 og henholdsvis S21,). Rekkene var veldig stabil vurderer de enkelte variablene som koder for polymorfismer (Tabeller S7, S8, S9, S10 og S11). I tillegg toppen toveis interaksjoner forekom blant de ti beste interaksjoner i et stort flertall av bootstrap prøver (Bord S12, S13, S14, S15 og S16). Men uroen i rekkene økte med antall polymorfismer danner en kombinasjon (for eksempel rekkene for treveis SNP kombinasjoner i tabellene S17, S18, S19, S20 og S21).
Forskjeller i relevant SNP interaksjoner mellom røykere og ikke-røykere.
Interessant, ble ulike SNP kombinasjoner innhentet for ikke-røykere og røykere. De optimale treveis SNP kombinasjoner (som resulterer i maksimal odds ratio) for ikke-røykere besto av (i) rs1014971, (ii) rs9642880, og (iii) en av de tre SNPs: rs11892031, rs1495741 eller rs710521 (tabell 2 og 4 så vel som tabell 5). Derimot ble de optimale kombinasjoner for de som røyker, sammensatt av
GSTM1
, rs1014971, og en av de tre SNPs: rs11892031, rs710521, og rs9642880 (tabell 5 samt Tabeller S14 og S19). Et lignende resultat ble oppnådd for den stadig røykere som imidlertid rs1014971 var bare sjelden til stede i de beste kombinasjoner av SNP (tabell 5 samt tabell 1 og 3). Denne SNP heller ikke vises i noen av de ti treveis interaksjoner i de tidligere røykere (Tabell 4 samt Tabeller S15 og S20). Interessant, tidligere røykere viste en blandet SNP mønster av røykere og ikke-røykere, inkludert
GSTM1 plakater (toppen «røyker SNP»), rs9642880 (den nest beste scoring «ikke-røyker SNP»), rs710521 (tilstede i både røyker og ikke-røyker SNP kombinasjon), samt rs8102137 (den minste eller andre minst viktige SNP når de vurderer disse treveis interaksjoner i ikke-røykere og røykere med henholdsvis).
sammenligning med publiserte resultater
med tanke på genetiske risikoen skyldes enkelt kjente og nye polymorfismer, ORS varierer mellom null og 1,34 i denne studien i samsvar med de publiserte resultatene fra case-kontroller studier, metaanalyser og GWAS som ikke overskred 1,81 (tabell 6). Spesielt UBC risiko knyttet til
GSTM1 Hotell og
NAT2
viser en bemerkelsesverdig variasjon i litteraturen spenner 1,28 til 1,70 i tilfelle av
GSTM1, etter og ingen betydelig effekt på mild risikoen for 1,43 på grunn av treg
Nat2
genotyper ikke stratifisert etter røykevaner. I forhold til relevans for befolkningen – avhengig av relativ risiko og hyppigheten av risikofaktorer – en betydelig andel av de UBC tilfellene kan tilskrives totale genetiske risiko (30%) eller enkelt polymorfismer, spesielt
GSTM1
med befolknings tilskrives risiko (PAR) varierer fra 13% til 26% (tabell 6).
Sammenligning av samspillseffekter med Occupational and Environmental Risk
situasjonen er mindre klar for risiko på grunn av yrkesmessig eksponering for blære kreftfremkallende. Risikoen avhenger sterkt av populasjonen skal undersøkes, og tidspunktet for rekruttering, som begge reflekterer strukturen av lokal industri og forandringer i eksponerings (tabell 7). Estimater av samlede Pars varierer fra 2-5% for kvinner og 7-10% for menn [33], [34] til 20-26% [35] – [37] for høyt industrialiserte områder. Sterkt økt risiko som følge av eksponering for blære kreftfremkallende, spesielt β-naftylamin, 4-aminobifenyl og 4-klor-o-toluidin, kan finnes i gamle studier på høyt eksponerte arbeidere, mens klart og moderat økt risiko er fortsatt til stede, men ikke gjør det stige Ors av to [38]. Fastsettelse av Pars for enkeltyrker er hemmet av deres forskjellige frekvenser i ulike regioner, men vanlige yrker som malere eller frisører bidra til 0,2-0,9% av UBC tilfeller.
De fleste UBC tilfeller kan tydelig tilskrives til røyking (tabell 8; studien PAR: 46%, andre studier PAR: 50-56%). Mens nåværende røykere har omtrent tre ganger risiko (studien OR = 3.28, andre studier OR = 2,77 til 4,95) for å utvikle UBC – øker med mengde og tid – UBC risikoen for tidligere røykere reduseres til en OR på om lag to (til stede studien OR = 2,12, andre studier OR = 1,74 til 2,34). Begge undergruppene bidrar nesten like mye til de UBC tilfeller i denne studien (tidligere røykere PAR = 29%, nåværende røykere PAR = 30%), mens det i publiserte studier estimater av PAR utvalg 28-40% for tidligere røykere til 39% i nåværende røykere. Interessant, blant menn flere UBC tilfeller skyldes røyking (tidligere 41%, dagens 55%, noensinne 66%) enn blant kvinner (tidligere 17%, dagens 32%, noensinne 30%).
diskusjon
Sammenligning av resultatene fra Analysere ikke-røykere og røykere
den distinkte SNP mønstre for røykere og ikke-røykere finnes i vår analyse er bemerkelsesverdig, siden genene nærmest toppen scoring » røyker varianter «er involvert i avgiftning av kreftfremkallende i sigarettrøyk, mens toppen scoring» ikke-røyker SNPs «er assosiert med cellesykluskontroll og DNA stabilitet. Slettingen variant av
GSTM1
, polymorfismen finnes i vår analyse for å være den viktigste hos røykere, resulterer i tap av aktivitet av fase II-metaboliserende enzym glutation S-transferase M1, som er involvert i avgiftning av mange polysykliske aromatiske hydrokarboner [39], [40]. Den andre scoring «røyker variant» rs11892031 ligger nærmest
UGT1A
klynge [9]. UDP-glucuronosyltransferase er også en fase II-metaboliserende enzym ved konjugering og avgiftning av flere urinblæren karsinogener som er tilstede i sigarettrøyk [27], [41] -. [45]
I motsetning til de to øverste scoring «ikke-røyker SNPs» er ikke involvert i kreftfremkallende avrusning. Rs1014971 ligger ca 25 kb centromeric av
APOBEC3A
, som deaminates cytosin til uracil, og dermed spille en rolle i endogen mutagenese [1], [9]. Den andre, rs9642880 er kjent for å påvirke ekspresjon av proto-onkogenet
MYC
, som kontrollerer transkripsjonen av mange gener involvert i proliferasjon [7], [13]. Dette scenariet tilsier at styringsfaktorer for spredning og DNA integritet er avgjørende for mottakelighet for blærekreft hos ikke-røykere. I kontrast, enzymer avgift sigarettrøyk kreftfremkallende synes å være av høyeste relevans hos røykere.
Et annet slående observasjon er at de tre SNPs danner den optimale treveis SNP kombinasjon hos ikke-røykere, dvs. rs9642880 [G /T , T /T] x rs710521 [A /A, A /G] x rs1014971 [C /C], skiller seg fra de tre polymorfismer komponere det optimale treveis interaksjon i stadig røykere, dvs. rs8102137 [C /T, T /T ] x rs11892031 [A /A] x
GSTM1
null. Videre er den optimale tre-SNP kombinasjon hos ikke-røykere resulterer i en ELLER på 1,98 (95% Cl: 1,49 til 2,63) som er signifikant høyere (p-verdi: 1,78 x 10
-4) enn OR av denne kombinasjon i den stadig røykere (OR: 1,03, 95% KI: 0,86 til 1,24). Omvendt, den optimale tre-SNP kombinasjon i stadig røykere oppviser en OR på 1,58 (95% Cl: 1,30 til 1,92), som i det vesentlige, men ikke signifikant (p-verdi: 0,143) høyere enn eller av denne tre-SNP kombinasjon hos ikke-røykere (OR: 1,21; 95% KI: 0,90 til 1,64). Imidlertid er sigarettrøyking allerede knyttet til en OR på 3,28 (95% CI: 2,67 til 4,03) når nåværende røykere sammenlignet med ikke-røykere i vår studiepopulasjonen (Tabell 9). Denne høye OR tyder på at under forhold med kontinuerlig eksponering for sigarettrøyk kreftfremkallende, bidrag av «ikke-røyker SNPs» med sin relativt lille innflytelse på cellesyklus og DNA integritet kontroll, er av mindre betydning.
Sammenligning med publiserte resultater
å studere konsistensen av denne observasjonen, vi re-besøkt data av genom-wide forening studie på UBC av Rothman et al. [9] som validert rs9642880 og rs710521 i 3,532 UBC saker og 5,120 kontroller, og bekreftet virkningen av
GSTM1
sletting i 2,480 tilfeller og 3,222 kontroller. Forutsatt en multiplikativ modell, de også fått høyere ORS for ikke-røykere i forhold til stadig røykere for rs9642880 (1,24 for ikke-røykere enn 1,16 for røykere) og rs11892031 (1,49 versus 1,31). Jo høyere OR for rs9642880 motsier studiet av Kiemeney et al. [7] som rapporterte ingen sammenheng med rs9642880 med røykevaner. Også resultatene av en høyere eller for rs11892031 hos ikke-røykere er i motsetning til Tang et al. [32] som fant en høyere risiko i noensinne røykere (OR = 1,28) enn hos ikke-røykere (OR = 1,23) basert på en undergruppe av studiegrupper fra Rothman et al. (GWAS trinn 1 [9]). Men ingen forskjell ble funnet for rs710521 (1,13 vs 1,14) i samsvar med funn GWAS [7], og en motsatt trend ble vist for rs1014971 (1,11 vs 1,16) og
Nat2
tagging SNP rs1495741 (1,00 vs 1,18) i samsvar med antatt høyere risiko for langsomme acetylators hos røykere. Derfor bør forskjellen likevel tolkes med forsiktighet inntil uavhengige bekreftende data er tilgjengelige.
Foreningen mellom
GSTM1
null genotype, røykevaner og blærekreft har vært omstridt siden den første studien av Bell et al. i 1993 [2]. I sin studie, røykere hadde en OR på 1,8 og ikke-røykere en OR på 1,3, noe som indikerer høyere risiko hos røykere på grunn av mangel på
GSTM1.
Men analyser fersk meta og store eller sammenslåtte studiene fant ingen eller bare svake bevis for en sammenheng mellom
GSTM1 Hotell og røykevaner [9], [46] – [48], mens Rothman et al. [9] rapporterte en enda høyere eller for ikke-røykere enn for ever røykere (1,71 vs 1,47). I denne sammenheng bør det nevnes at våre studiegrupper presentere en høyere andel av yrkeseksponerte blære krefttilfeller. Dette kan være spesielt viktig for
GSTM1
. For eksempel ble det vist at pasienter med blærekreft med yrkeshistorier i kull, jern og stålindustrien, dvs. eksponering for polysykliske aromatiske hydrokarboner, presentert med høye prosenter av
GSTM1
null genotyper [49]. Tiår etter nedleggelsen av disse bransjene,
GSTM1
genotyper var lik i begge tilfeller og kontroller (
GSTM1
null: 52%). [50]
Forsterkning av betraktning SNP Interaksjoner
Vi har vist at SNP kombinasjoner resulterer i mindre enn additive ORS forhold til påvirkning av de enkelte SNPs. For eksempel ORS av «ikke-røyker SNPs» rs1014971 og rs9642880 er 1,63 = 1 /0,61 og 1,48, henholdsvis hos ikke-røykere (for alle ORS individuelle SNPs, se tabell S6). Til sammenligning er kombinasjon av begge SNP resulterer i en ELLER av 1,91 i denne undergruppen (tabell S16), som er større enn de enkelte effekter, men mindre enn 1,63 + 1,48 = 3,11. Legge til en tredje SNP til rs1014971 × rs9642880 kombinasjonen resulterer i en økning på bare 0,07 (tabell S21). Jo mindre enn additive effekten er ikke overraskende vurderer den relativt høye frekvenser av høyrisiko alleler (rs1014971 [C /C]: 40%; rs9642880 [G /T, T /T]: 71%; rs710521 [A /A, A /G]: 93%) på røykfrie kontroller og deres overlapping mellom enkelt SNPs (toveis interaksjon: 27%, tre-veis interaksjon 24%). Derfor virker det usannsynlig at tillegg av ytterligere «low impact» eller «sutrer SNPs» [1] vil føre til en relevant økning i de samlede ORS i populasjoner av europeisk avstamning.
Analyse av Befolkning tilskrives Risiko
til sammen er det anslått at opptil 30% av blærekreft tilfeller kan forklares av genetiske risikofaktorer [47], [51] (se også tabell 6), mens om lag halvparten av alle UBC tilfellene er forårsaket av sigarettrøyking [48], [52], [53] (se også tabell 8).
