Abstract
Bakgrunn
basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF) er kjent for å stimulere angiogenese og derved å påvirke proliferasjon, migrering og overlevelse av tumorceller. Mange studier har undersøkt forholdet mellom human bFGF overekspresjon og overlevelse hos lungekreftpasienter, men resultatene har vært blandet. Å systematisk oppsummere klinisk prognostisk funksjon bFGF i lungekreft, vi utførte dette systematisk med meta-analyse.
Metode
Studier ble identifisert av et elektronisk søk i PubMed, EMBASE, China National kunnskap Infrastruktur og Wanfang databaser, herunder publikasjoner før toAugust 2014. Pooled hazard ratio (HR) for total overlevelse (OS) ble samlet og analysert kvantitativt ved meta-analyse.
Resultater
Tjueto studier (n = 2154) ble evaluert i meta-analysen. Kombinert HR antydet at bFGF overekspresjon hadde en negativ effekt på overlevelse av pasienter med lungekreft (HR = 1.202,95% CI, 1,022 til 1,382). Vår subgruppeanalyse viste at den samlede HR evaluere bFGF uttrykk på OS i operativ ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) var 1,553 (95% CI, 1,120 til 1,986); den kombinerte HR i småcellet lungekreft (SCLC) var 1,667 (95% CI, 1,035 til 2,299). Det var ingen signifikant effekt av bFGF uttrykk på overlevelse i avansert NSCLC.
Konklusjon
Denne meta-analyse viste at bFGF overekspresjon er en potensiell indikator på dårligere prognose for pasienter med operabel NSCLC og SCLC, men er ikke knyttet til utfallet i avansert NSCLC. Dataene tyder på at høy bFGF uttrykket er sterkt knyttet til dårlig prognose. Likevel, mer høykvalitets studier bør gjennomføres for å gi ytterligere bevis for den prognostiske verdien av bFGF i lungekreft
Citation. Hu M, Hu Y, Han J, Li B (2016) prognostisk verdi av basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF) i Lung Cancer: en systematisk med Meta-Analysis. PLoS ONE 11 (1): e0147374. doi: 10,1371 /journal.pone.0147374
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 01.12.2014; Godkjent: 04.01.2016; Publisert: 29 januar 2016
Copyright: © 2016 Hu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft har blitt et stort folkehelseproblem over hele verden. Prognosen for lungekreftpasienter er dårlig, med en samlet 5 års overlevelse på ca 15%, og liten forbedring er blitt gjort i de siste tiårene [1,2]. I tillegg er det en undergruppe av pasienter som har en meget dårlig prognose, selv blant de på samme stadium av sykdommen. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er en heterogen sykdom: sin naturlige historie er unik i hver pasient, som tumorrelaterte heterogenitet, inkludert histologiske og molekylære funksjoner, påvirker behandlingsresultatene. Det er et presserende behov for pålitelige indikatorer for å legge prognostisk informasjon og generere personlig behandling i tillegg til den tiden brukes svulst, node, metastase (TNM) staging system.
angiogenese, som er dannelse av nye blodkar fra endotelet av eksisterende blodkar, spiller en sentral rolle i tumorvekst, progresjon og metastase [3]. En serie av angiogene faktorer er overuttrykt i tumorer, slik som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og dens reseptorer, fibroblast vekstfaktor (FGF) og dets reseptorer, hepatocytt-vekstfaktor (HGF), interleukiner (ILs-1, 6 og 8 ) og stromal celle avledet faktor 1, trans vekst factorβ (TGFB) og endotelin [4]. Det er 18 pattedyr FGF ligander og 4 FGF-reseptorer (FGFR1-4) [5,6]. Basisk FGF (bFGF), også kjent som FGF-2, er den mest omfattende studert peptid. bFGF er i stand til å binde FGFR1, FGFR2, FGFR3 og, som fører til auto-fosforylering av intracellulære tyrosinrester, som er involvert i egge tumorcelle-proliferasjon og invasjon i forskjellige tumortyper [7]. Uttrykket av MMP-1, HGF, BCL2, survivin, MMP-9 og MMP-13 er oppregulert gjennom bFGF og resulterer i en gevinst på invasive og anti-apoptotiske egenskaper [8-11]. Deregulering av FGF-signalering i tumorer er blitt rapportert i forskjellige tumortyper. En rekke studier har undersøkt den prognostiske verdi av bFGF i lungekreftpasienter, men resultatene var motstridende, og derfor en konsensus ikke er nådd. Vi fant ingen meta-analyse av data på sammenhengen av bFGF uttrykk med overlevelse i lungekreftpasienter. Derfor har vi besluttet å gjennomføre en meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom bFGF overekspresjon og total overlevelse (OS) i lungekreft, for å belyse personlig terapi av lungekreftpasienter.
Materialer og metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
Vi søkte PubMed, EMBASE, China National Knowledge Infrastruktur og Wanfang databaser for relevante artikler publisert frem til 1. august, 2014. Søk stikkord inkludert «basic fibroblast vekstfaktor» «bFGF», «FGF-2», «lunge cancer», og «prognose eller overlevelse eller utfall». Referansene sitert av de potensielt kvalifiserte studiene ble også manuelt kontrollert. Kvalifiserte artikler ble valgt med følgende kriterier: (1) studier undersøkte lungekreftpasienter; (2) forbindelsen mellom bFGF og overlevelse ble vurdert; (3) bFGF ble dikotomisert som en kategorisk variabel; (4) forsøk var fullt utgitt som en komplett studie i engelsk eller kinesisk for datainnsamling; (5) bare den mest komplette eller nyere forskning ble inkludert i tilfelle av flere publikasjoner. Til syvende og sist ble 22 studier med 2154 pasienter inkludert i meta-analyse (figur 1).
Data utvinning og kvalitetsvurdering
Hver kvalifiserte artikkelen ble anmeldt uavhengig av to etterforskere (MMH og YH). Avvik ble anerkjent og fullt diskutert. Data ble hentet fra hele teksten, blant annet første forfatter, utgivelsesår, tidsskrift for offentliggjøring, pasient kilde, størrelsen på kullet, studiedesign, sykdom stadium, histologi, testmetode, informasjon om de viktigste reagenser, cutoff verdi, jo tidspunktet for oppfølging og overlevelsesdata. Hvis forfattere rapportert både univariate og multivariate overlevelse analyseresultater, ble sistnevnte inkludert i vår analyse. Kvalitetsvurdering ble utført av to etterforskere uavhengig, ved hjelp av en kvalitet poengsum ifølge Steele metode [12], som er den metodiske omfanget av biologiske prognostiske faktorer som brukes for lungekreft ved European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Fire kategorier er scoret, inkludert vitenskapelig design, laboratoriemetodikk, generalizability og analyse. Endelig score ble uttrykt i prosent, med høyere verdier indikerer en bedre metode.
Statistiske metoder
parametriske tester (Mann-Whitney tester) ble brukt for å sammenligne fordelingen av kvalitetspoeng i henhold til verdien av en diskret variabel. For kvantitativ aggregering av overlevelse resultater, hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt som effektive verdier for å måle effekten av bFGF overekspresjon på overlevelse av lungekreftpasienter. For studier uten publiserte HRS eller 95% CIS, vi prøvde å kontakte forfatterne ber om flere detaljer, men fikk ingen svar. Derfor benyttet vi en mye brukt metode for å estimere timer og 95% CI’er [13]. Statistiske heterogenitet blant inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp jeg
2 og Cochran Q statistikken. For jeg
2 statistikken, heterogenitet ble tolket som fraværende (I
2 25%), moderat (jeg
2 = 25% -50%), eller ekstrem (jeg
2 = 50 % -100%). For Q-statistikken, p 0,10 ble ansett som statistisk signifikant for heterogenitet. Dersom betydelig heterogenitet ble markert med en p-verdi 0,10, ble tilfeldige effekter modeller brukes til å rapportere HRS; ellers ble faste-effekter modellene brukes til å anslå den samlede HR når ingen betydelig heterogenitet ble observert. Ved konvensjonen, en samlet HR en implisitt lavere overlevelse for gruppen med økt bFGF uttrykk. For å validere robusthet meta-analyse funn, utførte vi sensitivitetsanalyse ved å fjerne en studie i sving. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg test. Undergruppeanalyse ble utført for å utforske innflytelsen av histologisk type sykdom scenen og studiedesign på utfall. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). En p. 0,05 (tosidig) ble ansett for å være statistisk signifikant
Resultater
Kvalifiserte studier
I alt 22 studier [14-35] publisert mellom 1996 og 2014 var kvalifisert for denne meta-analysen, inkludert NSCLC og småcellet lungekreft (SCLC). Det totale antall pasienter inkludert var 2154, fra 31 til 335 pasienter per studie (gjennomsnittlig, 98). De viktigste kjennetegn ved de 22 kvalifiserte publikasjoner er rapportert i tabell 1.
IHC, immunhistokjemi; ELISA enzymbundet immunosorbent assay; AC, adenokarsinom; SCC, plateepitelkarsinom; Non-SCC, ikke plateepitelkarsinom; HR, fare rasjon; ED, omfattende stadium sykdommen; LD, begrenset sykdom scenen; NA, ikke aktuelt, NSCLC, ikke-småcellet lungekreft; SCLC, småcellet lungekreft.
Disse publikasjonene fulgt flere ulike pasient kohorter. Blant de 22 studiene, 4 studier inkluderte SCLC pasienter, mens 18 studier inkludert NSCLC pasienter. NSCLC gruppene inneholdt enten alle lungekreft undergrupper (n = 12), adenokarsinomer (n = 3) plateepitelkarsinom (SCC) (n = 1), eller ikke-plateepitel karsinom (n = 2). Tolv studier i NSCLC gruppen inkluderte betjenes NSCLC pasienter, mens 4studiesincludedadvanced NSCLC pasienter. I de inkluderte studiene, 10 studier brukte immunhistokjemi (IHC) og 12 studier brukes ELISA for å bestemme bFGF uttrykk. Fem studier ble utformet i forkant og i 17 studier ble utformet i ettertid. I 14 av de 22 studier, bFGF overekspresjon viste ingen statistisk signifikant innvirkning på OS, en indikator på dårlig prognose i 7 studier, og bare en studie identifiserte det som en indikator på lengre OS.
Kvalitet vurderings
Den samlede globale poengsum varierte fra 45% til 71,25%, med et gjennomsnitt på 57,5%. Når det gjelder den globale resultatet var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom 8 betydelige studier og 14 ikke-signifikante studier (gjennomsnitt på 58,9% mot 56,8%, p = 0,608). Ingen statistisk signifikant forskjell ble vist mellom asiatiske og ikke-asiatiske studier i henhold til den globale poengsum (gjennomsnittlig 54,4% mot 59,6% henholdsvis p = 0,105). Likeledes er det ikke var noen forskjell i den undersøkende metode (ELISA versus IHC) eller histologisk type (NSCLC versus SCLC) (gjennomsnitt på 58,4% mot 56,4%, p = 0,468; gjennomsnitt på 57,5% mot 57,4%, p = 1,00, tabell 2 ). På grunn av fraværet av forskjellen mellom gruppene klassifisert av variablene ovenfor, utførte vi en kvantitativ samling av alle overlevelses resultatene.
Resultat fordelinger er uttrykt ved gjennomsnittsverdier. IHC, immunhistokjemi; ELISA enzymbundet immunosorbent assay; NSCLC, ikke-småcellet lungekreft; SCLC, småcellet lungekreft; Betydelig, betydelig prognostisk faktor for overlevelse (P 0,05); Ikke-signifikant, ikke signifikant prognostisk faktor for overlevelse (P 0,05).
Meta-analyse
Den heterogenitet av utvalgte studier ble undersøkt i henhold til jeg
2 statistikk og p-verdi. Moderat heterogenitet ble funnet i alle de utvalgte studier (I
2 = 31,03%, p = 0,073) med en samlet HR på 1,025 (95% CI, 0,872 til 1,179) som beregnet av tilfeldig effekt modell. Sensitivitetsanalyse ble utført for å utforske heterogenitet (fig 2). IHC studie av Behrens
et al
., Som undersøkte bFGF uttrykk i plateepitel karsinom, var den viktigste kilden til heterogenitet [31]. Ingen heterogenitet ble funnet blant de andre studiene da studien av Behrens
et al
. ble ekskludert (I
2 = 0%, p = 0,630). Den faste effekt-modell ble brukt til å beregne HR av de resterende 21 studiene. Den kombinerte HR evaluere bFGF overekspresjon på OS var 1,202 (95% CI, 1,022 til 1,382, figur 3). Resultatene viste at høy bFGF ekspresjon var assosiert med dårlig OS i lungekreft. Dessuten ble undergruppeanalyse utført i henhold til den histologiske type (NSCLC versus SCLC). HR for OS favoriserte pasienter med lav bFGF uttrykk i SCLC (HR = 1,667, 95% KI, 1,035 til 2,299, jeg
2 = 0%), mens bFGF uttrykk ikke påvirke OS i NSCLC gruppen som helhet ( HR = 1,16, 95% CI, 0,973 til 1,348, jeg
2 = 0%, fig 4). I tillegg var det ingen bevis som viser heterogenitet i noen av gruppene. I undergruppen av NSCLC, høy bFGF uttrykk indikert dårligere prognose når svulsten ble vurdert på en operativ stadium (HR = 1,553, 95% KI, 1,120 til 1,986, jeg
2 = 0%), men det hadde ingen innvirkning på avansert stadium (HR = 1,060, 95% KI, 0,828 til 1,293, jeg
2 = 0%, fig 5). Videre gjennomførte vi subgruppeanalyse ifølge studere design. Ingen heterogenitet ble funnet i noen av gruppene. Den kombinerte HR evaluere bFGF overekspresjon på OS i retrospektive studier var 1,37 (95% KI 1,07 til 1,67). Men i prospektive studier, bFGF overekspresjon viste ingen effekt på overlevelse (HR = 1,11, 95% KI 0,89 til 1,33, figur 6).
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet i denne meta-analysen. Kvalifiserte studier undersøker pasienter med NSCLC i en operativ scenen og SCLC ga en Begg test score på p = 0,938 og p = 0,849 kroner. Ingen åpenbare publikasjonsskjevhet ble funnet i enten retrospektive eller prospektive studier (p = 0,787 og p = 0,327 henholdsvis S2 File).
Diskusjoner
Emerging data på bFGF signalveien har utløst flere farmasøytiske selskaper å utvikle medikamenter som mål bFGF og FGFRs. Arbeidet med å utvikle anti-FGF eller FGFr agenter er også i gang i kreftbehandling [36], inkludert en roman antiangiogen bFGF antagonist, som potensielt kan blokkere aktiviteten til flere FGF ligander og reseptorer, og utøve både antiangiogenic og anti-proliferative effekter [37 ]. I tillegg kan den FGF-FGFR pathway fungere som en mekanisme for resistens mot anti-VEGF-behandling. Dusinvis av kliniske studier blir utført for å behandle ulike kreftformer med brivanib som monoterapi eller i kombinasjon med andre midler [38,39].
SCLC er i utgangspunktet kjemosensitiv, men raskt tilbakefall med chemoresistance, og har et OS for det kan lette individuell risiko og nytte for behandlingsstrategier. Mer intensiv behandling kan være nødvendig for pasienter med høyt bFGF uttrykk for operativ NSCLC og SCLC. En pålitelig identifikasjon av en angiogen faktor-relatert ville være ønskelig, ikke bare for risikovurdering, men også for gjennomføringen av angiogenese målrettet behandling. Foreløpig er flere bFGF-FGFr pathway hemmere under kliniske studier, spesielt i NSCLC. Disse midlene rettet mot FGF signalveien, i kombinasjon med adjuvant eller neoadjvant terapi, kan potensielt forlenge overlevelsen av NSCLC pasienter som gjennomgår kurativ kirurgisk reseksjon.
Begg trakten tomten indikerte at publikasjonsskjevhet var ikke til stede i vår analyse. Men publikasjonsskjevhet kan ikke unngås helt. Vi begrenset analysen til artikler publisert på engelsk eller kinesisk, som trolig ble introdusert bias, og det kan ha vært en publikasjonsskjevhet for positive enn negative resultater
Men vår studien har flere begrensninger, som vi ikke kunne hindre all mulig skjevhet blant disse studiene. Selv om 21 studier ble inkludert i den endelige analysen, er den gjennomsnittlige størrelsen på utvalget var liten (mener, 98). For artikler uten HR og 95% KI, kontaktet vi den tilsvarende forfatter, men fikk ikke noe svar. Derfor ekstrapolert vi disse beregningene fra dataene eller kurver i disse artiklene indirekte, som kan være en annen potensiell kilde til skjevhet. Ulike metoder for å undersøke bFGF ekspresjon, primært antistoff kilde og konsentrasjon, og terskel cut-off-verdier kan innføre mer skjevhet i tillegg. IHC er en forholdsvis komplisert teknikk med mange trinn og er observatør avhengig. Videre gjorde våre meta-analyse av data ikke informasjon om alder, røykestatus, tumorstørrelse og andre faktorer, som kan føre til forvirrende bias. Til slutt, vi inkludert studier som dikotomert bFGF uttrykk inn i høy og lav uttrykk gruppe. Andre studier som inkluderte bFGF uttrykk som en kontinuerlig variabel ble ekskludert fordi dataene ikke var utvinnbar.
Til tross for de ovennevnte begrensningene, vår meta-analyse viste at bFGF overekspresjon har betydelig innvirkning på overlevelse i lungekreftpasienter. For betjenes NSCLC og SCLC pasienter, er bFGF overekspresjon et ugunstig prognostisk faktor og kan være nyttig i å optimalisere terapeutiske ordninger. Men flere studier må gjennomføres for å undersøke den prognostiske verdien av bFGF til andre typer kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. . PRISMA 2009 Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0147374.s001 plakater (TIF)
S2 fil. Begg trakten tomt for studier inkludert i denne meta-analysen.
Trakt tomt for publikasjonsskjevhet av OS i operativ ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (figur A i S2 File). Trakt tomt for publikasjonsskjevhet test av OS i småcellet lungekreft (SCLC) (Figur B i S2 File). Trakt tomt for publikasjonsskjevhet test av OS i retrospektive studier (Figur C i S2 File). Trakt tomt for publikasjonsskjevhet test av OS i prospektive studier (figur D i S2 File)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147374.s002 plakater (TIF)
