leverkreft (HCC) er en prototype av betennelse-assosiert kreft. Oncoproteinet Gankyrin, for det meste øker i HCC, spiller en avgjørende rolle i HCC utvikling og metastasering. Men den eksakte mekanismen for Gankyrin oppregulering i HCC er fortsatt uklart. En Gankyrin luciferase reporter ble utviklet for å screene potensielle regulator for Gankyrin fra en liste av proinflammatoriske cytokiner, og IL-1? ble funnet som en av sine aktivatorer.
I kliniske premaligne og maligne sykdommer prøvene, ble det observert økt IL-1? /IRAK-1 signale ledsages av økt Gankyrin. Lavere uttrykk for Gankyrin og fosfor-IRAK-1 er gunstige prognostiske markører for Hcc. En lignende korrelasjon ble observert i diethylnitrosamine (DEN) modell av rotte hepatocarcinogenesis. Resultatene fra Gankyrin reporter aktivitet, real-time PCR, eller immunoblot ytterligere bekreftet oppregulering av Gankyrin av IL-1? /IRAK-en inflammatorisk signalering. Dessuten, ble en serie av Gankyrin s avkortede reportere konstruert, og elektroforetisk mobilitet skift analyse (EMSA) og kromatin immunutfelling (chip) ble utført for å analysere egenskapene til Gankyrin promoter. Mekanistisk, kjernen formidler av Gankyrin inneholder bindingssetet av NF-Y familiemedlemmer, som kan rekruttere histon acetyltransferase (HAT) co-aktivator p300 eller CBP å fremme Gankyrin transkripsjon. Motsatt, knockdown av NF-Y, P300, eller CBP hemmer Gankyrin uttrykk. IL-1? stimulering forårsaker sekvensiell fosforylering av IRAK-1, c-Jun N-terminal kinase (JNK) og P300, og øker rekrutteringen av P300 /CBP /NF-Y komplisert å Gankyrin promoter. Inhibering av fosfo-JNK hemmer IL-1 /IRAK-1-mediert signalisering oppregulering av Gankyrin. Dermed funn av IL-1? /IRAK-1 signale fremme Gankyrin uttrykk via JNK og NF-Y /P300 /CBP kompleks gir et nytt syn på betennelse forbedret hepatocarcinogenesis.
Cdk4 og CDK6 er relatert protein kinaser som binder D-type sykliner og regulerer cellesyklusprogresjon. Cdk4 /6-hemmere blir nå brukt i avanserte kliniske forsøk og viser store løftet mot mange typer svulster. CDK4 og CDK6 blir hemmet av INK4 proteiner, som utøver svulsthemmende funksjoner.
For å teste betydningen av dette hemmende mekanisme, forskerne generert knock-in mus som uttrykker en CDK6 mutant (CDK6 R31C) ufølsom for INK4 formidlet hemming. Cdk6 (R /R) mus viser endrede utvikling av det hematopoetiske systemet uten forbedret følsomhet svulst, enten i nærvær eller fravær av p53. Uventet, svekker CDK6 R31C potensialet for blodkreft stamceller til repopulate på adoptiv overføring eller etter 5-fluorouracil-indusert skade. Manglene er overvunnet ved å eliminere følsomheten av celler til INK4 inhibitorer ved å innføre den INK4-insensitive Cdk4 R24C-allel, og INK4-resistente mus er mer utsatt for hematopoietiske og endokrine tumorer. I BCR-ABL-transform hematopoetiske celler, bevirker CDK6 R31C økt binding av p16 (INK4a) til vill-type Cdk4, mens celler som Cdk4 R24C og CDK6 R31C er fullstendig ufølsomme for INK4 inhibitorer, noe som resulterer i akselerert sykdomsutbruddet. Deres observasjoner viser at Cdk4 og CDK6 samarbeide blodkreft svulst utvikling og foreslå en rolle for CDK6 i avsette INK4 proteiner fra Cdk4.
