Abstract
Bakgrunn
Perioperativ kjemoterapi øker den generelle og progresjonsfri overlevelse av pasienter som lider av resektable adenokarsinomer i nedre spiserør, gastroøsofageal krysset og mage ( GEC). Sammenligning av ulike kjemoterapiregimer platinabaserte protokoller med 5-fluorouracil (5-FU) /kalsiumfolinat (CF) eller muntlig fluorpyrimidiner var gunstig med tanke på effekt og bivirkninger. Men det er ingen konsensus som diett er den mest effektive.
Metoder
42 sammenhengende pasienter med resectable GEC (UICC II og III) ble behandlet med 3 pre- og postoperative kjemoterapi sykluser hver bestående av epirubicin, oksaliplatin og kapecitabin (EOX). Vi analyserte total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og toksisitet i ettertid i forhold til publiserte data.
Resultater
Median total overlevelse i vår kohort var 29 måneder, og progresjonsfri overlevelse var 17 måneder. De vanligste grad 3 og 4 toksisitet under preoperativ kjemoterapi var diaré (16,7%), leukocytopeni (9,5%) og kvalme (9,5%); samlet 38,1% av våre pasienter led av grad 3 eller 4 toksisitet. Kirurgi ble gjennomført i 83% av våre pasienter, 69% av de som ble oppnådd R0 reseksjon.
Konklusjon
Sammenligning av våre data med resultatene av tidligere publiserte randomiserte studier EOX er minst non-inferior med hensyn til total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og toksisitet. I konklusjonen, er EOX en passende perioperativ behandling for pasienter med resectable GEC
Citation. Brehler A-CE, Hartmann W, Wiebe S, Kerkhoff A, Schliemann C, Palmes D, et al. (2015) Perioperativ Kjemoterapi i gastroøsofageal kreft. En retrospektiv Monocenter Evaluering av 42 Cases. PLoS ONE 10 (4): e0122974. doi: 10,1371 /journal.pone.0122974
Academic Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Algarve, Portugal
mottatt: 09.10.2014; Godkjent: 12 januar 2015; Publisert: 09.04.2015
Copyright: © 2015 Brehler et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: På grunn av etiske restriksjoner, data er tilgjengelig fra Universitetet i Münster Institutional datatilgang for forskere som oppfyller kriteriene for å få tilgang til konfidensielle data
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerer interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
gastroøsofageal adenokarsinomer i nedre spiserør, gastroøsofageal krysset og mage (GEC) tilhører de mest vanlige kreftformer.. Forekomsten av gastroøsofageal krysset og nedre spiserør adenokarsinom øker, mens forekomsten av magekreft reduseres [1,2]. Magekreft er fortsatt den fjerde vanligste kreftformen i verden ansvarlig for 738,000 dødsfall årlig [3].
I tidlige stadier endoskopisk mucosal reseksjon, endoskopisk submucosal disseksjon eller minimal invasiv kirurgi kan være en helbredende behandling, men på tidspunktet for diagnose fleste pasienter lider av avansert eller metastatisk sykdom. Kirurgi er den favoriserte behandling også for lokalt fremskreden kreft [4], men de fleste pasienter har et tilbakefall. 5-års-overlevelse er ca 10% for esophageal og ca 21% for magekreft [5]. I fremskreden kreft neoadjuvant kjemoterapi ble tilsatt for å redusere svulsten bulk og for å utrydde micrometastasis [6]. I en meta-analyse neoadjuvant kjemoterapi hadde en 2-års absolutt overlevelsesgevinst på 7% [7]. Begrensningen av denne tilnærmingen kan være en utilstrekkelig utrydding av micrometastasis, og dermed adjuvant kjemoterapi ble lagt [8]. Fordelen med perioperativ kjemoterapi ble dokumentert i storskala randomiserte studier som sammenligner ulike kjemoterapiprotokoller [8]. Den absolutte fem-års-overlevelse fordel var i området fra 10-15% med en fare forhold på 0,6-0,8, uavhengig av den perioperative tilnærming. Derfor ulike perioperative kjemoterapiregimer er fortsatt i bruk [8].
MAGIC studie av Cunningham et al. sammenlignet effekten av kirurgi alene med perioperativ epirubicin, cisplatin og 5-FU /CF (ECF) kjemoterapi hos 503 pasienter som lider av resectable GEC [9]. Perioperative kjemoterapi med ECF resulterte i kreft regresjon og en betydelig forlenget progresjon-fri og total overlevelse [9]. Denne tilnærmingen ble bekreftet av en annen studie [10].
REAL-2 studien sammenlignet effekten av ulike perioperativ kjemoterapi protokoller (ECF, ECX (epirubicin, cisplatin, kapecitabin), EOF (epirubicin, oksaliplatin, 5- FU /CF), EOX (epirubicin, oksaliplatin, kapecitabin)) i samlet 1002 pasienter som lider av lokalavansert (ubrukelig) eller metastatisk gastroøsofageal kreft [11]. Den lengste Overlevelsestiden ble observert for EOX behandlede pasienter. Totalt sett forfatterne konkluderte med at EOX var like effektivt som ECF hos pasienter med tidligere ubehandlet GEC. Ytterligere kliniske forsøk bekreftet den høye effektivitet av EOX protokollen [12].
På grunnlag av disse publiserte studier begynte å behandle pasienter som lider av histologisk verifisert resectable GEC i den perioperative omgivelser rutinemessig med en modifisert EOX protokoll. Her rapporterer vi en retrospektiv analyse av alle våre pasienter behandlet mellom januar 2008 og 2013 September med hensyn til behandling effekt og sikkerhet.
Metoder
Pasient
42 pasienter påfølgende lider resectable gastroøsofageal adenokarsinom og passer for kjemoterapi og radikal kirurgi som bestemmes av et tverrfaglig svulst bord ble rekruttert for EOX behandling. Forbehandlingen svulst staging omfattet øvre GI-tarmkanalen endoskopi, radial endoskopisk ultralyd, og magen og thorax computertomografi henhold til ESMO retningslinjer for esophageal og magekreft [13] [14]. Skriftlig informert samtykke var obligatorisk.
Hovedkontraindikasjoner for EOX terapi var ECOG status ≥ 2 (Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand), ustabil hjertesykdom, hemodynamisk relevant arytmi, nedsatt nyrefunksjon i henhold til stoffet etiketten (kreatininclearance . 30 ml /min) og utilstrekkelig cellulære blodverdier
etter bekreftelse av Ethic komiteen på
Aerztekammer Westfalen-Lippe plakater (AEKWL) Tyskland, pasientjournaler ble anonymisert og avidentifisert før analyse.
behandling
behandlings~~POS=TRUNC protokollen~~POS=HEADCOMP besto av tre preoperative og 3 postoperative EOX sykluser hver i intervaller på 21 dager. Hver syklus besto av epirubicin (50 mg /m
2) etter kort infusjon over 30 minutter etterfulgt av oxaliplatin (130 mg /m
2) infunderes over 120 minutter på dag 1. Capecitabine ble gitt muntlig fra dag 1 til dag 14 bidaily i en dose på 1250 mg /m
2 (2500 mg /m
2 /d). Infusjoner ble administrert av en intravenøs port. Rutinemessig deksametason, granisetron clemastin og fosaprepitant ble gitt for Antiemetikaprofylakse, loperamid for diaré, og tre ganger daglig 10% urea lokalt for å hindre hånd-og-fot-syndrom.
Klinisk vurdering ble utført av en erfaren onkolog før til kjemoterapi. En komplett mobil blodprosent, serumelektrolytter, og lever- og nyrefunksjon ble bestemt. Relevant perifer cytopeni resulterte i dosejustering; kapecitabin dosen ble redusert hvis alvorlig diaré forekommet eller erstattet med 5-FU /CF i en tilsvarende dose dersom pasientene hadde klinisk relevant dysfagi.
Kjemoterapi forbundet intoleranse symptomer ble dokumentert ifølge National Cancer Institute Common Terminologi kriterier for bivirkninger (NCI CTCAE), v3.0. Videreføring av terapiregime ble individuelt diskutert med pasienter avhengig av subjektiv og objektiv toleranse.
Therapy effekt ble evaluert av øvre GI-tarmkanalen endoskopi, radial endoskopisk ultralyd, CT eller PET-CT preoperativt. Den radiologisk respons ble beregnet i henhold til RECIST kriterier [15]. Ved tumorregresjon det kirurgiske inngrep ble gjennomført 3-6 uker etter den tredje kjemoterapi syklus. Kjemoterapi fortsettelse eller for tidlig operasjon ble individuelt behandlet med pasienter i tilfellet med stabil sykdom. Sykdomsprogresjon resulterte i kjemoterapi opphør og akselerert kirurgiske inngrep.
Prosedyren ble bestemt i henhold til svulsten området av kirurgen. Staging ble supplert med histopatologisk evaluering av kirurgiske prøven ble histopatologiske regresjon på grunn av kjemoterapi dokumentert i henhold til Baldus et al. klassifiseringssystem (grad 1-4, 2004) [16]. Den downstaging ble beregnet sammenligner den første kliniske med patologisk svulsten og nodal tilstand.
Postoperativ kjemoterapi ble startet 6 til 12 uker etter operasjonen med 3 sykluser med EOX i 3 ukentlige intervaller.
Følg -up vare frekvens var 3 måneder i løpet av første oppfølgings år, 6 måneder i løpet av det andre året, deretter en gang i året. Klinisk undersøkelse, øvre GI-tarmkanalen endoskopi, ble CT-scan i henhold til tumorstedet og abdominal ultralyd utføres rutinemessig, CA 72-4 og CEA ble analysert hos pasienter med forhøyede verdier ved diagnosetidspunktet. Vår database ble stengt ved 26 mars 2014.
Statistical Analysis
Det primære målet med denne evalueringen var beregningen av progresjonsfri (PFS) og total overlevelse (OS) av pasientene som ble behandlet med pre- og postoperativt EOX kjemoterapi sammenlignet med data fra litteraturen. Total overlevelse (OS) er tiden mellom den første diagnosen og dato for død av enhver årsak eller den siste dagen av oppfølging. Progresjonsfri overlevelse (PFS) er tiden fra diagnose til datoen for tilbakefall, sykdomsprogresjon, eller den siste dagen av oppfølging. Kaplan-Meier-kurver ble beregnet med IBM SPSS statistikk 22.
Videre outreads av denne analysen var driften etter kjemoterapi med den hensikt av et komplett reseksjon (R0), behandling toksisitet, patologisk responsrate, down-iscenesettelse av kjemoterapi, og Baldus regresjon status.
prognostiske faktorer (kjønn, svulst størrelse, histologisk tumor gradering, histopatologiske nodal statlige og toleranse av kjemoterapi) ble analysert ved bruk av Kaplan-Meier log-rank test og Cox univariate regresjonsanalyse. Verdiene av statistisk signifikante faktorer ble vurdert i en multivariat trinnvis frem Cox regresjonsmodellen.
Resultater
Kjennetegn på pasienter
Det som kjennetegner våre 42 pasienter er oppsummert i tabell 1 . 40 pasienter led av kreft i stadium gruppe UICC II og UICC III. 1 pasient ble inkludert til tross for diagnostisering av en resectable enslig levermetastaser (UICC IV) og en pasient med UICC stadium Ib. De fleste av våre pasienter var menn. Median alder var 61,5 år. Ingen hadde en tidligere kjemoterapi eller samtidig malignitet. Alle pasientene hadde en god allmenntilstand i henhold til ECOG skala (26 pasienter ECOG 0 og 16 pasienter ECOG 1).
Behandling
Preoperativ kjemoterapi.
mediantid mellom diagnose og kjemoterapi var 32 dager (standardavvik (SD) 16,6 dager) med et minimum på 14 og et maksimum på 105 dager.
Den fullstendige preoperativ diett (3 kjemoterapi sykluser) ble administrert til 31 pasienter ; 7 pasienter hadde 2 og 4 pasienter en syklus. Årsaker til opphør av preoperativ kjemoterapi var: toksiske effekter hos 10 pasienter (alvorlig tarm bivirkninger (n = 3), alvorlig hematotoxicity (n = 2), alvorlig stomatitt (n = 1), hånd-fot syndrom (n = 1), hjertestans iskemi (n = 1), akutt nyresvikt (n = 1) og laryngofaryngeal krampe (n = 1)).
Kirurgiske inngrep.
2 pasienter døde i løpet av den preoperative fasen (1 fremgang dødsfall og en død etter fullført 3 preoperative sykluser), i fem pasienter kirurgi ble kansellert (i tre på grunn av fremgang, 2 pasienter nektet kirurgi). 35 (83,3%) av de opprinnelige 42 pasienter hadde et kirurgisk inngrep (med det formål å gastrektomi, Transhiatal utvidet cardia reseksjon eller distal esophagectomy): R0 reseksjon ble dokumentert i 24/35 (68,6%), R1 reseksjon i 6 (17,1% ), R2 reseksjon hos 2 pasienter (5,7%), av disse en pasient gjennomgikk en palliativ R2-gastrektomi med lymphadenectomia og den andre en svulst bulk reduksjon med rekonstruksjon av tarmpassasjen. I 2 pasienter reseksjon ble oppgitt som RX (5,7%). I en pasient kirurgi ble bestemt etter utforsk laparotomi. Median tid mellom diagnose og kirurgi var 121 dager (SD 24,6 dager), og mellom preoperativ kjemoterapi og kirurgi 32 dager (SD 14,7 dager).
Postoperativ kjemoterapi.
Postoperativ kjemoterapi ble startet på nytt i 14 pasienter (40%) i median 47.5 (SD 23,2 dager) etter inngrepet. En annen postoperativ syklusen kan bli administrert i 11 og en tredje i 10 pasienter.
Kjemoterapi omstart ble avskåret av utålelig forrige toksisitet eller behandling inefficacy i 9 pasienter og pasienter be eller postoperative komplikasjoner hos 12 pasienter. Den etterfølgende behandlingen ble bestemt etter diskusjon i vår svulst vurdering bord på en individuell basen.
Kjemoterapi bivirkninger.
EOX forbundet bivirkninger under pre- og postsurgical faser er oppsummert i tabell 2 . Grad 3 eller 4 toksisitet ble observert hos 16 pasienter (38,1%) i løpet av preoperativ kjemoterapi med behov for innleggelse opptak på 16 individer. Postoperativt grad 3 eller 4 toksisitet ble observert hos 4 pasienter (28,6%). En reduksjon av kjemoterapeutika dosen ble dokumentert i 31 terapi sykluser brukt på 12 pasienter.
Effekt
preoperativ kjemoterapi effekt og responsrater er oppsummert i tabell 3. Ved radiologisk evaluering 38 ut 40 pasienter (95%) med i det minste en syklus hadde en delvis respons (47,5%) eller stabil sykdom (47,5%) før det kirurgiske inngrepet. Sammenligning av patologisk stadium med referanse klinisk stadium en TNM downstaging ble funnet i 18/35 pasienter (51,4%). En større respons på kjemoterapi definert som histopatologisk regresjon grad 3 + 4 (mindre enn 10% resttumor) ble funnet i 10 pasienter (30,3%), av disse 1 hadde en fullstendig regresjon; klasse 2 regresjon ble dokumentert i 8 pasienter (24,2%), og klasse 1 regresjon i 15 (45,5%).
Median oppfølgingstid var 19 måneder (variasjon 1-49 måneder). 1 pasient ble tapt for oppfølging. 24 pasienter (57,1%) hadde sykdomsprogresjon i median etter 10 måneder (1-30 måneder). I løpet av evalueringsperioden 20 pasienter døde (48%): 16 kreft relatert, en under postsurgical fase, en før operasjonen med ukjent dødsårsak og to under oppfølging (en hjertesykdom, en ukjent årsak)
For fullstendig pasientgruppen var median PFS var 17 måneder (95% KI 11,6 til 22,4) og median OS var 29 måneder (95% KI 13,3 til 44,7). Kaplan-Meier-kurver av PFS og OS er gitt i figur 1. For pasienter med kirurgiske inngrep median PFS var 18 måneder (95% KI 11,9 til 24,1, mener 24,8) og median OS 34 måneder (95% KI 11,7 til 56,3, mener 33,2). I figur 2 Kaplan-Meier-kurver av PFS og OS er gitt i henhold til de postsurgical UICC stadier. PFS var signifikant høyere for UICC stadium 0, I og II hver sammenlignet med PFS av pasienter med de høyere trinn. PFS for pasienter var ikke signifikant forskjellig mellom UICC stadium III og IV. Sammenligning av OS av pasienter i henhold til UICC stadier forskjellene var ikke signifikante.
I univariate log-rank test negativ histopatologisk lymfeknutestatus YPN (
p
= 0,012) , et høyt antall preoperative (
p
= 0,042) og minst en postoperativ kjemoterapi syklus (s) (
p
= 0,011), R0 reseksjon (
p
= 0,013), downstaging av kjemoterapi (
p
= 0,006), og fullstendig eller nesten fullstendig tilbakegang av svulsten etter preoperativ kjemoterapi (Baldus regresjon grad 3 og 4) (
p
= 0,015) var signifikant relatert til en lengre PFS. Betydelige positive prognostiske faktorer for OS var 3 preoperative (
p
= 0,031) og minst en postoperativ kjemoterapi syklus (
p
= 0,042), kjemoterapi hematotoxicity (
p =
0,028) og muligheten for kirurgiske inngrep (
p
0,001)
i multivariat Cox regresjonsanalyse bare lymfeknute status på tidspunktet for kirurgisk inngrep hatt en betydelig innvirkning på PFS. , den statistiske betydningen av alle andre faktorer gikk tapt i multivariat analyse.
diskusjon og konklusjoner
Her er vi rapportere vår erfaring med perioperativ EOX kjemoterapi i et behandlingsregime for pasienter som lider av hovedsakelig resectable avansert gastroøsofageal adenokarsinomer. Sammenlignet med data i litteraturen finner vi at denne tilnærmingen var svært effektiv, og toksisitet var godt tolerert. Tatt i betraktning de pasientene i vår studie har gjennomgått kirurgi median PFS var 18 måneder og median OS 34 måneder. Som et resultat av den lille antall pasienter OS korrelerte ikke med postsurgical UICC trinn som forventet, men PFS var lengre i UICC stadium 0, I og II pasienter.
Effekten av forskjellige kjemoterapiprotokoller ble evaluert i REAL-2-studien i palliativ pasienter som lider av inoperabel eller metastatisk GEC [11]. EOX var gunstig på grunn av toksisitetsprofil, forskjellene mellom de midlere overlevelsestider var ikke statistisk signifikante (9,9 måneder for ECF, 9,9 måneder for ECX, 9,3 måneder for EOF, og 11,2 måneder for EOX). I en fin uttalelse fra den 28 juli 2010 kapecitabin har blitt anbefalt i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi protokoller som førstelinjebehandling av inoperabel avansert magekreft [17]. En klar anbefaling for perioperative situasjonen eksisterer ikke så langt.
MAGIC studien hadde vist et bedre utfall av perioperativ ECF kjemoterapi sammenlignet med kirurgi alene for pasienter som lider av hovedsakelig resectable GEC med hensyn til PFS (hazard ratio 0,66) og OS (hazard ratio 0,75) [9]. De fem års overlevelse etter kirurgi alene var 23%, men 36,3% for pasienter med annen perioperativ kjemoterapi. Vi erstattet cisplatin av oksaliplatin og 5-FU /CF av kapecitabin på bunnen av REAL-2-studien og endret kjemoterapi protokollen; vi administrert kapecitabin i en høyere dose (2500 mg /m
2) i løpet av et kortere tidsrom (14 dager). Pasient egenskaper (alder, kjønn, tumor stadium) i MAGIC studien og vår pasient kollektive var sammenlignbare. Forskjellen i median oppfølgingsperiode (49 måneder i MAGIC studien for pasienter i perioperativ kjemoterapi gruppen, og 19 måneder i våre pasienter kollektive) representerer en begrensning for sammenlignbarhet. Ifølge de presenterte MAGIC forsøksdata kan det anslås at median PFS var ca 18 måneder og median OS ca 25 måneder for pasienter i perioperativ kjemoterapi gruppen.
Våre data gir noen bevis på at antall kjemoterapi sykluser er relatert til lengre OS. Pasienter som behandles med et minimum av en postoperativ kjemoterapi syklus hadde en trend for lengre OS med et gjennomsnitt på 38,1 måneder versus 28,3 måneder (
p
= 0,042) for pasienter uten postoperativ kjemoterapi.
i litteraturen de toksikologiske data for kapecitabin var ikke dårligere enn 5-FU /CF selv om det var bevis for noen forskjeller i bivirkningsprofilen [17]. I en klinisk studie på 224 pasienter med resektable GEC pasienter ble behandlet med to eller tre preoperativ og 3 eller 4 sykluser postoperative sykluser bestående av cisplatin og 5-FU /CF [10]. Grad 3 eller 4 toksisitet ble rapportert hos 41 pasienter (38%) på grunn av preoperativ kjemoterapi, i vår pasient kollektive dette var 16 av 42 pasienter (38,1%). Hematotoxicity var relativt mild i våre pasienter med grad 3 og 4 leukocytopeni i 9,5%, trombocytopeni hos 2,4%, alvorlig anemi ble ikke observert. Grad 3 eller 4 hematotoxicity under postoperativ kjemoterapi ble bare observert i 2/14 pasienter, både led av leukocytopeni. Vi fant at forekomsten av grad 3 og 4 toksisitet på grunn av kombinasjonen av 3 kjemoterapeutika var sammenlignbare med en diett bestående av cisplatin og 5-FU /CF [10].
Hittil alle kjemoterapi protokoller for pasienter lider av avansert GEC er basert på 5-FU /CF eller muntlig fluoropyrimdine i kombinasjon med enten cisplatin eller oksaliplatin. Tilsetningen av epirubicin som tredje middel har vist seg å være mer effektiv i forbindelse med en akseptabel økning av toksisitet. Med alle begrensningene i en retrospektiv analyse våre data støtter hypotesen om at det er trygt å endre den opprinnelige MAGIC diett ved utskifting av cisplatin med oksaliplatin og 21-dagers infusjon av 5-FU /CF med kapecitabin i perioperative omgivelser uten å miste effekt .
Nylig, effekten av andre behandlingsprotokoller for potensielt helbredelig GEC har blitt publisert. Tilsetning av docetaxel i stedet for epirubicin er en annen tilnærming i preoperativ og perioperative regimer [18-20]. Effekten av neoadjuvant kjemoradioterapi i preoperativ innstillingen er godkjent, som representerer en alternativ tilnærming til kjemoterapi alene [21].
Debatten om optimal kjemoterapi i denne innstillingen er ikke lukket, selv om det er lite sannsynlig at det vil være en head to head sammenligning av ulike protokoller. Innføringen av nye stoffer i behandlingsprotokoller for pasienter som lider av resectable GEC som trastuzumab som allerede er godkjent for metastatisk situasjon i HER2 /NEU positiv GEC er for tiden under evaluering. Nye protokoller som kombinerer klassisk cellegift og biologiske midler har vært lovende i tidlige studier, men ofte sviktet i randomiserte fase III-studier. Et eksempel er kombinasjonen av EOX og panitumumabs som resulterte i en uakseptabel grad av toksisitet og var mindre effektiv sammenlignet med EOX [22,23]. Imidlertid er EOX diett en standard diett i førstelinjebehandling ved metastatisk GEC og vi tror vår data støtter bruk også i den perioperative innstillingen.
Til slutt, er det fortsatt et udekket behov for ytterligere prospektive studier for å definere multimodalitet behandlingsprotokoller med bedre effekt og toleranse.
