Abstract
Innledning
Diabetes mellitus (DM) har potensial til å påvirke patogenesen, behandling og utfall av kreft i bukspyttkjertelen. Denne studien evaluerer effekten av DM på kreft i bukspyttkjertelen overlevelse.
Metoder
Vi gjennomførte en retrospektiv kohortstudie fra Veterans Affairs (VA) Central Kreftregisteret (VACCR) for kreft i bukspyttkjertelen saker mellom 1995 og 2008. DM og ingen DM saker ble identifisert fra komorbiditet data. Univariat og multivariat analyse ble utført. Multiple godtgjørelsesmetoden ble ansatt for å ta høyde for manglende variabler.
Resultater
Av 8,466 tilfeller av kreft i bukspyttkjertelen DM status ble kjent i 4728 saker som omfattes av denne analysen. Menn sto for 97,7% tilfeller, og 78% var hvite. Total overlevelse var 4,2 måneder i DM-gruppen og 3,6 måneder i no-DM-gruppen. I multivariat analyse, DM hadde en HR = 0,91 (0,849 til 0,974). Dette funnet vedvarte etter at regnskap for manglende variabler ved hjelp av flere imputations metode med HR i DM gruppe på 0,93 (0,867 til 0,997).
Konklusjoner
Våre data tyder på DM er assosiert med en reduksjon i risiko av død i kreft i bukspyttkjertelen. Fremtidige studier bør rettes mot å undersøke denne foreningen, spesielt virkningen av DM medisiner mot kreft utfallet
Citation. Beg MS, Dwivedi AK, Ahmad SA, Ali S, Olowokure O (2014) Effekt av Diabetes Mellitus på utfallet av kreft i bukspyttkjertelen. PLoS ONE 9 (5): e98511. doi: 10,1371 /journal.pone.0098511
Redaktør: Christopher Heeschen, spansk National Cancer Centre (CNIO), Spania
mottatt: 28 februar 2014; Godkjent: 04.05.2014; Publisert: May 30, 2014
Copyright: © 2014 Beg et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble gjennomført med støtte fra en National Institutes of Health (NIH) tilskudd (KL2TR00103) tildelt MSB. Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer den offisielle visninger av NIH. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i bukspyttkjertelen er en årsak til betydelig sykelighet og dødelighet og effektive behandlingsstrategier mangler. I 2012 var det anslagsvis 43,920 nye tilfeller og 37,390 dødsfall fra bukspyttkjertelen kreft i USA [1]. Den fem-års overlevelse av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen er mindre enn 5%, noe som gjør bukspyttkjertelkreft den fjerde ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet i Nord-Amerika [2]. Diabetes mellitus (DM) forekommer hos opptil 68% av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen med 40% utvikle DM i de 36 månedene forut sin kreftdiagnose [3]. DM er også en kjent risikofaktor for utvikling av kreft i bukspyttkjertelen [4].
Utviklingen av DM hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen er sannsynlig sekundært til en kombinasjon av faktorer som fører til en markert nedgang i bukspyttkjertelen β celle funksjon og dyp perifer insulinresistens. Pasienter med avansert PC-skjermen mange av de metabolske forstyrrelser sett i type 2 DM inkludert glukoseintoleranse, økt hepatisk glukoseproduksjon og insulinresistens [3], [4]. Insulinresistens kan føre til økt muskel proteolyse og bidrar til å hemme protein anabolisme som kan resultere i kakeksi, et syndrom karakterisert ved betydelige tap av adipose og skjelettmuskelvevet [5], [6]. Bukspyttkjertelkreft pasienter med kakeksi er mindre sannsynlig å gjennomgå kurativ kirurgi og har økt postoperativ mortalitet [4], [7]. Det er imidlertid et stadig samspill anerkjent av vanlig brukte DM medisiner som å ha en anticancer rolle som ytterligere kan påvirke utfallet av kreft i bukspyttkjertelen [8]. Derfor etiologien av diabetes, effekten av insulinresistens relatert kakeksi, samt DM behandling, har potensial til å påvirke kreft i bukspyttkjertelen utfallet.
Metoder
Etikk erklæringen
denne studien er en retrospektiv analyse av en eksisterende kreftregister. Deidentified data var tilgjengelig for nedlasting fra VA intranett. Data ble åpnet januar 2010. Denne studien involverte studie av data fra en eksisterende kilde som waspublicly tilgjengelig, og informasjonen ble spilt inn på en måte som fag ikke kunne identifiseres. Denne studien kvalifiserer som fritatt fra IRB gjennomgang i henhold til NIH Office of Subject forskning (45 CFR 46,101 (b) (4)). Denne studien ble bestemt å være «fritatt» fra Institutional Review Board (IRB) gjennomgang av UT Southwestern Medical Center IRB.
Vi gjennomførte en retrospektiv kohort studie for å undersøke om total overlevelse (OS) var annerledes i bukspyttkjertelkreft tilfeller med DM i forhold til de med ingen DM. Data ble hentet fra Veterans Affairs Central Kreftregisteret (VACCR), som samler kreftdata fra Veterans Affairs (VA) sentre over hele USA. Referansedato for VACCR er 1. januar ble 1995. PC tilfeller fra VACCR mellom 1995 og 2008 inkludert og DM status, sammen med demografiske, kreft patologi og behandling, livsstil informasjonen ble samlet inn. Ukjente DM status saker ble ekskludert fra studien.
Det primære utfallet, total overlevelse (OS), ble målt fra diagnosedato til dato for død eller dato for siste oppfølging (sensurert). Hovedeksponeringen variable i dette studiet var kjent nærvær eller fravær av DM. I alt 11 kofaktorer (DM, alder, kjønn, rase, alkohol, tobakk, primære språk, scene, kirurgi, cellegift og strålebehandling) ble vurdert i analysen. Alder ved diagnose ble presentert ved hjelp av gjennomsnitt og standardavvik. Median varighet av oppfølging ble beregnet og rapportert sammen med utvalg. De kategoriske variabler ble rapportert ved bruk av frekvenser og proporsjoner. For å vurdere effekten av kofaktorer på OS, ble univariate og multivariable Cox-modeller utviklet. Resultatene av univariate Cox modeller ble rapportert ved bruk av ujusterte hasardratio (UHR) med sine 95% konfidensintervall (KI), mens justert hasardratio (AHR) og deres 95% CI’er ble brukt til å rapportere effekten av kofaktorer i multivariat Cox modell.
for å imøtekomme for manglende data multippel imputering (MI) ble benyttet ved bruk av Markov Chain Monte Carlo (MCMC) metoden [9] – [11]. Beregnet verdiene er avrundet og avgrenset i løpet av imputering slik at beregnede verdier matche formatet på observerte verdier så vel som eksisterende områder. MI bygger på antagelsen om at manglende verdier avhenge av andre variabler i datasettet dvs. mangler tilfeldig (MAR). For å avgjøre om mangler data var MAR vi evaluert Tetrachoric Sammenheng og Pearson korrelasjon mellom manglende variabler og andre variabler som inngår i den multivariable modell. Ingen signifikant korrelasjon ble funnet for et flertall av variable som støtter det mangler data manglet tilfeldig. MI prosedyre estimater n (her, vi vurderte n = 5) komplette datasett. Hvert datasett ble analysert ved hjelp av Cox regresjon. Til slutt, ble resultatene fra hver av de Cox modellene slått sammen for å beregne modellestimater. For å vurdere effekten av flere imputations sammenlignet vi resultatene av Cox modellen utviklet utelukke alle mangler informasjon samt ved å inkludere «mangler» som et nivå i regnet variabel. Kaplan Meier kurve ble laget for OS. P-verdier som er mindre enn 5% ble ansett som betydelige resultater. Alle de statistiske analysene ble utført ved bruk av SAS 9.2.
Resultater
Det er totalt 8466 bukspyttkjertelkreft ble identifisert fra VACCR. DM status ble kjent i 4728 tilfeller. Dermed ble totalt 3738 tilfeller ekskludert fra analysen. Gjennomsnittlig alder var 67,2 år, 97,7% tilfeller var menn og 51,9% kreft stammer fra hodet av bukspyttkjertelen. Stage IV sykdom var til stede i 46,5% tilfeller (tabell 1).
Av 4728, hadde 70 tilfeller mangler oppfølging data. Survival analyse ble utført på de resterende 4658 tilfeller. Median oppfølgingstid var 3,6 (interkvartilt område: 1.3-7.4) måneder. Median OS var 3,8 i studiegruppen. DM pasientene hadde en lengre median OS sammenlignet med ikke-DM pasienter (4,2 vs. 3,6, p = 0,04) (tabell 2). I ujustert analyse ble alle variabler, inkludert DM funnet å være assosiert med OS bortsett fra løpet og alkohol (tabell 3). I multivariabel analyse, DM, alder, tobakk, sykdomsstedet, scene, ble kjemoterapi og kirurgi i forbindelse med OS mens rase, alkohol og strålebehandling ikke ble funnet å være assosiert (tabell 3). DM pasientene hadde 9% lavere risiko for død sammenlignet med ikke-DM pasienter (AHR: 0,91, p = 0,006) etter kontroll for andre viktige variabler (tabell 3). En statistisk signifikant forskjell på DM status ble ikke oppdaget etter eksklusive alle mangler variabel informasjon (tabell 4). Til slutt, ble flere imputations utført for alle mangler kofaktor data (tabell 4). Etter flere imputering av manglende observasjoner DM pasientene hadde en lavere risiko for død enn ikke-DM etter kontrollerende andre kofaktorer i studien [HR: 0,93, p = 0,0397]. Derfor funn i multivariat analyse var konsistente etter MI for manglende data.
Diskusjoner
Vår analyse fra en stor nasjonal database tyder på at DM er assosiert med en forbedring i bukspyttkjertelkreft utfallet. Effekten av DM status på OS var beskjeden og funnet å være konsekvent i den justerte multivariat analyse med eller uten MI for manglende data. Eksisterende litteratur om denne foreningen i stor grad stammer fra mindre kohorter og resultatene har vært motstridende. Rapporter har antydet at DM har vært forbundet med dårligere resultat hos pasienter med pankreatisk adenokarsinom [12] – [15]. Ulike årsaker har blitt foreslått for økt dødelighet i bukspyttkjertelen kreftpasienter med DM. Disse inkluderer behandling med eksogent insulin, økte biotilgjengeligheten av insulin-lignende vekstfaktor-1 (IGF-1) kombinert med økt IGF-1-reseptorer i bukspyttkjertelkreft [16] – [18]. En av de største studier som viser DM var assosiert med økt PC dødelighet oppstår fra Cancer Prevention Study II (CPS-II) en prospektiv dødelighet studie av 1,2 millioner amerikanere [19]. Mens CPS-II er en stor, prospektiv studie, etterforskere støttet seg på pasientens selvrapportert informasjon om en grunnlagsundersøkelse som ble utført i 1982. Som dødsårsaken ble fastslått gjennom National Death Index i 1998, kan denne studien har ikke kunnet å identifisere endring i DM status blant enrollees i løpet av denne tidsintervall. Som en stor andel av bukspyttkjertelen kreftpasienter utvikle DM innen to år etter kreftdiagnose, ble en betydelig del av DM tilfeller trolig savnet. En mer nøyaktig vurdering av status DM ville være tilstedeværelsen av DM ved tidspunktet for kreft i bukspyttkjertelen diagnose. I tillegg, med bruk av nye DM medisiner, har ledelsen av DM bedret seg dramatisk i løpet av de siste tiårene som påvirker overlevelsen av diabetikere generelt. Et annet enkelt institusjon studien antydet DM sammen med hypertensjon, kardiovaskulær sykdom og kronisk obstruktiv lungesykdom spådd pasienter med høy risiko for tidlig død fra bukspyttkjertelen reseksjon, men effekten av dette risikoscore hos pasienter med metastatisk sykdom ble ikke vurdert [20] .Disse funn av dårlig prognose av kreft i bukspyttkjertelen i DM ikke har blitt bekreftet i andre studier som har vist DM pasienter som har lignende presentasjon, scene, overlevelse og postoperative komplikasjoner enn ikke-DM pasienter [21] – [23]. Vår analyse er av en stor, nasjonal database for VA sentre. VA-systemet har fordelen av å være et enkelt betaler system, hvor sosiodemografiske faktorer, tilgang til helsetjenester og forsikring ikke kan påvirke medisinsk behandling levering, og dermed muliggjøre bedre sammenligning av effekten av DM på kreft i bukspyttkjertelen utfallet.
mekanismen bak den nære tilknytningen av DM og kreft i bukspyttkjertelen er ikke helt klart, men har potensial til å gi en terapeutisk mulighet. Denne mekanismen kan ikke være et resultat av pankreas beta-celle erstatning av kreftceller som opprinnelig antatt, men snarere et resultat av kreftceller som induserer en tilstand av perifer insulinresistens. Den senere Konseptet er støttet av det faktum at DM har vist seg å øke etter PC reseksjon [24]. Dessuten kan andre faktorer være på spill, som for eksempel insulin og beta celle autoantistoffer som har blitt tilskrevet den høye forekomsten av DM i bukspyttkjertelkreft [25]. Flere studier har rapportert en sammenslutning av DM og økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen, sammenlignet med ikke-DM befolkningen. To meta-analyser har antydet den relative risikoen for kreft i bukspyttkjertelen er omvendt assosiert med varigheten av DM med høyest risiko for kreft i bukspyttkjertelen funnet hos pasienter diagnostisert med DM for mindre enn ett år [26], [27].
Sadeghi et al evaluert effekten av DM behandling på utfallet av kreft i bukspyttkjertelen fra en enkelt institusjon og foreslått en rolle av metformin på å forbedre resultatet av diabetikere med kreft i bukspyttkjertelen [8]. Dette potensialet antineoplastiske effekt av metformin har også blitt sett i respons på neoadjuvant behandling av brystkreft med en høyere patologisk komplett responsrate på metformin [28]. Fenomenet forbedring i kreft utfallet synes bestemt å metformin og er ikke sett med insulin eller sulfonylurea [29]. Metformin bruk har også vært forbundet med redusert risiko for kreft i bukspyttkjertelen, et fenomen som ikke er observert med insulin-sekretagoger eller [30]. Medisinering informasjon ikke er lett tilgjengelig fra kreftregistre, herunder VACCR, og som sådan var ikke tilgjengelig for vår analyse. Imidlertid kan en mulig forklaring på den forbedrede resultatet i DM gruppen reflektere metformin virkning. I motsetning til andre større kreft datakilder, pasienter i VACCR ha lik tilgang til helsetjenester på grunn av innholdet i en betaleren VA medisinske systemet. Som sådan, en større andel av pasienter har større sannsynlighet for å være på passende DM terapi, som vanligvis omfatter metformin som en frontlinje middel, og kan oppheve den potensielle uheldige virkning av insulinresistens eller IGF-1 på overlevelse og står for vår forbedrede overlevelse funnene.
En annen forklaring bak motstridende resultater av DM på bukspyttkjertelkreft prognose kan være ulike patofysiologiske mekanismer i saker som har langvarig DM i forhold til de som utvikler DM nær sin bukspyttkjertelkreft diagnose. I en prøve av resected bukspyttkjertelkreft tilfeller Ben et al viste at selv de som utviklet DM innen 2 år bukspyttkjertelkreft diagnose hadde dårlige prognostiske funksjoner på patologi og lavere overlevelse, men prognosen for langvarige DM pasienter var ikke verre sammenlignet med non-DM pasienter [31]. Database analyser som vårt er iboende i stand til å skille disse to gruppene av DM saker som sannsynligvis representerer to ulike pasientgrupper.
Begrensninger av vår studien omfatter problemstillinger knyttet til de fleste store database studier. Vi analyserte komorbid sykdom koding i VACCR som registrerer opptil seks komorbide tilstander for hvert enkelt tilfelle. Mens tilgjengeligheten av komorbide forhold i VACCR er en stor styrke av våre studier og tillates denne analysen, ulike aspekter av DM historie for eksempel varighet, forekomst etter kreft i bukspyttkjertelen diagnose, og typen DM behandlinger (biguanider, sulfonylureaer, insulin osv) var ikke kjent. I tillegg ble andre komorbide tilstander, inkludert hypertensjon, koronarsykdom, demens, og tidligere kreftdiagnose ikke individuelt vurdert i denne analysen. Hver av disse faktorene kan uavhengig påvirke utfallet av kreft i bukspyttkjertelen og garanterer videre evaluering, helst i en større prospektiv studie med spesiell fokus på DM medisiner og samspill av komorbide tilstander. Effekten av DM status på OS nådde ikke statistisk signifikans nivå etter eksklusive mangler kovariat informasjon. Dette er forklarlige ved redusert makt til å påvise signifikante forskjeller i overlevelse mellom DM og ikke-DM pasienter etter eksklusive alle manglende data. De mange imputations metoder som benyttes i vår analyse er en streng og gyldig strategi for å håndtere manglende verdier. Hver manglende verdier erstattes med plausible verdier som representerer usikkerhet om riktig verdi å finne en estimert og bevare makten.
Vår analyse av en stor enkelt-betaler nasjonal database antyder økt overlevelse og redusert risiko for død i DM befolkningen . Mens årsakene bak disse funnene er ikke helt klart fra denne analysen, kan disse funnene være en funksjon av høy forekomst av metformin bruk blant DM pasienter i VA-systemet [32]. Også pasienter i VA-systemet har uniform tilgang til helsetjenester, derfor sosio-demografiske faktorer kan spille en mindre rolle i å bestemme sykdom ledelse og kan forklare våre funn. Til tross for ovennevnte begrensninger som påvirker mest database analyser, disse funnene er spennende, og må bekreftes i en stor, helst prospektiv, studie med detaljert analyse av DM medisiner og i sammenheng med andre komorbiditet. Større forståelse for de molekylære mekanismene som spiller inn i onkogenese, for eksempel mammalian target of rapamycin (mTOR) vei, har vist at samspillet mellom DM og kreft er mye mer komplisert enn opprinnelig tenkt [33]. Derfor større forståelse av samspillet mellom DM og kreft i bukspyttkjertelen er viktig å bruke disse fremskrittene i klinikken.
