Selv om bein kreft ikke har et klart definert årsak, har forskerne identifisert flere faktorer som øker sannsynligheten for å utvikle disse svulstene. Osteosarkom forekommer oftere hos personer som har hatt høydose ekstern strålebehandling eller behandling med visse kreft narkotika; barn synes å være spesielt utsatt. Et lite antall bein kreft skyldes arvelighet. For eksempel barn som har hatt arvelig retinoblastom (en uvanlig kreft i øyet) er på et høyere risiko for å utvikle osteosarkom, særlig hvis de blir behandlet med stråling.
I tillegg folk som har arvelige defekter av bein og mennesker med metallimplantater, som leger noen ganger bruke til å reparere brudd, er mer sannsynlig å utvikle osteosarkom. Ewing sarkom er ikke sterkt assosiert med noen arvelighet kreftsyndromer, medfødte barnesykdommer, eller tidligere stråling.
