Abstract
Bakgrunn
Tykktarmskreft (CRC) risikoen også delvis gitt av felles, lav -penetrance enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs). Vi antok at disse SNPs er knyttet til resultatene i metastatisk CRC.
Metoder
Seks kandidat SNPs fra 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 ble undersøkt for deres tilknytning til responsrate (RR), tid til progresjon (TTP) og total overlevelse (OS) blant 524 pasienter som ble behandlet på en klinisk fase III studie av førstelinje kjemoterapi for metastatisk CRC.
Resultater
rs10795668 var svakt assosiert med TTP ( p = 0,02), men ikke RR eller OS. Ingen andre SNPs gjennomført statistisk signifikante timer for noen av de viktigste resultatene (RR, TTP eller OS).
Konklusjon
Vanlige lav pene CRC risiko SNPs ble ikke assosiert med utfall blant pasienter med metastatisk CRC
Citation. Sanoff HK, Renfro LA, Poonnen P, Ambadwar P, Sargent DJ, Goldberg RM, et al. (2014) kimcellelinje Variasjon i Colorectal Risk Loci påvirker ikke Behandlingseffekt eller overlevelse i metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 9 (4): e94727. doi: 10,1371 /journal.pone.0094727
Redaktør: Anthony W.I. Lo, det kinesiske universitetet i Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 05.02.2014; Godkjent: 18 mars 2014; Publisert: 11 april 2014
Copyright: © 2014 Sanoff et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
overlevelse av pasienter med metastatisk kolorektalcancer er i bedring. med mer enn halvparten av pasientene som deltok i siste fase III-studier nå bor mer enn to år. [1] til tross for dette forbedret prognose, pasientens utfall forbli heterogen. Denne heterogeniteten er i økende grad anerkjent som følge av forskjellige molekylære subtyper av kolorektal kreft, [2] som igjen er påvirket av den molekylære sti kreft der kreften utvikler seg i enkeltpersoner. [3] For eksempel prognosen for pasienter med kreft utvikles gjennom kromosomal ustabilitet reaksjonsvei er forskjellig fra dem som utvikle kolorektal kreft ved kimlinje tap av mismatch repair enzymer, som skiller seg fra den dårlige prognosen for pasienter med kreft, karakterisert ved at CpG øy methylator fenotype og BRAF V600E mutasjon. [4], [5]
Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert en rekke loci som øker risikoen for å utvikle tykktarmskreft. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) på disse loci, inkludert 8q24, 10p14, 15q13 og 18q21, hvert gi et lite uavhengig økning i risikoen for å utvikle tykktarmskreft. [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] Gitt den voksende forståelse at den underliggende molekylære pathway of colorectal karsinogenisitetsstudier påvirkninger prognosen for pasienter med invasiv kreft , ett eller flere av disse vanlige «risiko» SNP’er kan antas å være assosiert med resultatene av pasienter med invasiv kreft. For å undersøke om disse vanlige penerisiko alleler lave kan påvirke utfallet av pasienter med metastatisk kolorektalcancer, vurderte vi sammenhengen mellom kandidat risiko SNPS og kliniske resultater målt ved røntgenresponsrate (RR), tid til progresjon (TTP) og total overlevelse (OS) blant pasienter med kolorektal kreft som behandles med første linje kjemoterapi for metastatisk kolorektalcancer.
Metoder
pasienter
kimcellelinje DNA var tilgjengelig for 524 av de 1694 pasienter inkludert i North Central kreftbehandling Gruppe trial N9741 (registrert med ClinicalTrials.gov, NCT00003594), en randomisert studie av irinotecan, oksaliplatin og 5-fluoruracil kombinasjoner for tidligere ubehandlet metastatisk kolorektalcancer. [14] Pasienter med blod trukket for DNA-analyse viste seg å være representative av populasjonen basert på demografiske og kjente prognostiske faktorer. [15] Pasientene hadde en median alder på 61 år, 95% hadde en ECOG funksjonsstatus på 0-1, 86% var hvit, 8% svart, og 4% var spanske (tabell 1). Den overordnede studien, NCCTG N9741 ble godkjent av Institutional Review Board på alle deltakende sentre før inklusjon av pasienter. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke før deltakelse. Dette sekundær analyse av lagrede prøver og avidentifiserte data ble godkjent av University of North Carolina IRB (07-0843).
SNP utvalg
Seks kandidat SNPs ble valgt ut fra kjente felles, lav pene kolorektal kreft mottakelighet loci identifisert tidlig GWAS [8] – [12] eller tidligere rapportert å være assosiert med kliniske resultater hos pasienter med etablert kolorektal kreft. Valgte SNPs var i minimal koblingsulikevekt med hverandre for å unngå redundans. Alle prøver ble genotypet for hver av kandidat SNPs bruker TaqMan allel diskriminerings analyser (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) som beskrevet tidligere. [16] Genotyping ble utført blindet mote til kliniske data.
Statistisk analyse
genotype fordeling på hvert locus ble undersøkt for avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE), stratifisert etter rase; ingen av SNPs krenket HWE antakelsen. Fordelingen av hver SNP ble evaluert deskriptivt over viktige kovariater, med ingen forskjell i genotype i henhold til alder, kjønn, funksjonsnivå eller behandling arm. Univariate og multivariate analyser av hver enkelt SNP ble deretter utført for å evaluere foreningen av genotype med responsrate (RR), tid til progresjon (TTP) og total overlevelse (OS). Multivariate modeller ble justert for kovariatene kjent for å påvirke disse primære resultater i N9741, [17] inkludert alder, kjønn, rase, funksjonsnivå og tildelt behandling arm. Gitt post hoc natur denne analysen og flere SNPs og endepunkter vurdert, noen statistisk signifikante resultater var å anse hypotesen genererer og til å kreve validering i en uavhengig kohort.
Resultater
Blant 524 pasienter som deltok i N9741, var det ingen signifikant avvik fra Hardy-Weinberg likevekt for noen av de seks kandidat SNPs, (tabell 2) tyder på at selv om disse SNPs er forbundet med risiko for å utvikle tykktarmskreft, kan de ikke endre risikoen for å utvikle metastatisk sykdom. De seks SNPs ble undersøkt for deres effekter på responsrate, tid til progresjon og total overlevelse. Ved regnskapsføring av multippel testing, var det ingen tilknytning til noen SNPs og utfall av pasienter med metastatisk kolorektalcancer (tabell 2). Den eneste grensen foreningen var mellom rs10795668 (ved locus 10p14) og TTP. Personer som var homozygot for den mindreårige allel på rs10795668 (A /A), sammenlignet med personer som var homozygot for referanse allel (G /G), hadde en kortere tid til progresjon med en justert hasardratio på 1,43 (95% KI : 1,02 til 1,99, p = 0,02). Det ble ikke sett mellom denne genotype og svarprosent eller total overlevelse. Ingen andre SNPs hadde en statistisk signifikant sammenheng med noen av resultatene av interesse (RR, TTP eller OS).
Diskusjoner
GWAS har identifisert vanlige genetiske varianter på flere loci som øker risikoen for å utvikle tykktarmskreft. Som underliggende molekylære sti av tykktarms karsinogenisitetsstudier påvirkninger prognosen for pasienter med invasiv kreft, brukte vi en kandidat genet tilnærming for å vurdere om disse nylig identifiserte risiko genotyper kan også påvirke sykdomsforløp etter diagnostisering av metastatisk kolorektalcancer. Vi fant ingen sammenheng mellom evaluert polymorfismer og kliniske resultatet av metastatisk kolorektalcancer.
Selv om disse SNPs er tidligere godt validert som markører for tykk- og endetarmskreft, [6], [7], [9], [ ,,,0],10], [12], [13], [18] de få tidligere studier har rapportert variable assosiasjoner mellom disse lave penefølsomhets SNPs og kolorektal kreft utfall. I en evaluering av CRC pasienter i alle stadium behandlet på to kinesiske sykehus, pasienter med risiko allel av rs10795668 hadde en redusert risiko for tykktarmskreft tilbakefall, men ikke total overlevelse; og risikoen allelet for rs4779584 var assosiert med en redusert sats på døden. [19] En evaluering av tjueseks SNPs på GWAS-identifisert CRC mottakelighet loci i nydiagnostisert stadium II og III CRC pasienter behandlet med adjuvant fluorouracil-basert kjemoterapi ved MD Anderson funnet signifikante sammenhenger mellom flere SNPs og tilbakefall (rs10749971, rs961253, rs355527) og overlevelse (rs961253, rs355527, rs4464148, rs6983267, rs10505477). [20] i motsetning til to observasjons kohortstudier av kolorektal kreftpasienter ikke klarte å finne en sammenheng mellom noen av disse tidligere omtalte varianter og kolorektal kreft resultater (med unntak av rs10749971 som ikke ble evaluert i noen av studiene). [16], [21] En av disse, en analyse av hendelsen kolorektal krefttilfeller fra North Carolina innrullert i CanCORS kohortstudie fant ingen CRC mottakelighet SNP var assosiert med klinisk utfall. [16] Den andre rapporterte bare mindre allel av rs4939827 å være forbundet med en liten økning i risiko for død av enhver scene CRC følgende diagnose. [21] En fersk studie av kvinner med hendelsen kolorektal kreft i Seattle-Puget Sound Cancer overvåkingssystemet, fant en sammenheng mellom rs4939827 og rs4464148 og tykktarmskreft overlevelse. [22]
Svikt i de fleste av disse SNPs å bli validert tyder mange av de rapporterte foreninger er sannsynlige tilfeldig funn identifisert i innstillingen av hypotese-genererende undersøkelser av flere kandidat SNPs. Heterogenitet hos pasienter, kreft stadium, og kreftbehandling tvers genotyper kan også ha vist evnen til disse tidligere studier for å finne eventuelle små assosiasjoner. Selv om utvalget for vår studie er ganske liten, har den fordelen av å ha registrert en relativt homogen gruppe med hensyn til kreft egenskaper, behandling og oppfølging, og dermed minimere effekten av disse kritiske confounders på resultater som er relevante for metastatisk kolorektalcancer.
Genome-wide association studier utført i store pasient kohorter med klinisk annotering har identifisert flere felles polymorfismer der det gis en liten ekstra risiko for å utvikle tykktarmskreft. Disse SNPs bidra til å forklare arvbarheten av tykktarmskreft utover uvanlig høy penetrans mutasjoner som er ansvarlige for Lynch og familiær adenomatøs polypose syndromer. Vår studie ble underpowered å finne små effekter av søker SNPs på overlevelse, men som prognostiske markører med ikke mer enn minimal effektstørrelser er av liten klinisk verdi, mener vi disse resultatene støtter forestillingen om at disse polymorfismer ikke garanterer videre undersøkelser som prognostiske markører i avansert kolorektal kreft.
