Abstract
Bakgrunn
Antineoplastons er naturlig forekommende peptider og amino-syrederivater som finnes i humant blod og urin. Antineoplaston A10 og AS2-1 velig kontrollere neoplastisk vekst, og ikke signifikant hemmer normal cellevekst. Antineoplastons inneholder 3-phenylacetylamino-2, 6-piperidindion (A10), fenylacetylglutamin pluss phenylacetylisoglutamine (A10-I), og fenylacetylglutamin pluss fenylacetat (AS2-1). Denne åpne, ikke-blindet randomisert fase II studie sammenlignet effekten av nedsatt arteriell infusjon (HAI) med 5-fluorouracil, med eller uten antineoplastons som en postoperativ behandling for kolorektal metastaser til leveren.
Metoder
Sekstifem pasienter med histologisk bekreftet metastatisk kolon adenokarsinom i leveren, som hadde gjennomgått hepatectomy, og /eller termisk ablasjon for levermetastaser ble registrert mellom 1998- 2004 i Kurume universitetssykehus. Pasientene ble randomisert til å få systemiske antineoplastons (A10-I infusjon etterfulgt av per oral AS2-1) pluss HAI (AN arm) eller HAI alene (kontroll arm) basert på antall metastaser og nærvær /fravær av ekstra-levermetastaser ved tidspunktet for kirurgi. Primært endepunkt var kreftspesifikk overlevelse (CSS); sekundære endepunkter var tilbakefall overlevelse (RFS), status og grad av tilbakefall, berging kirurgi (rate) og toksisitet.
Funn
Total overlevelse var ikke statistisk forbedret (p = 0,105) i AN arm (n = 32). RFS var ikke signifikant (p = 0,343). Likevel, CSS raten signifikant høyere i en arm versus kontrollgruppen (n = 33) med en median overlevelse 67 måneder (95% KI 43-ikke beregnet) versus 39 måneder (95% KI 28-47) (p = 0,037) og 5 år CSS sats 60% versus 32% henholdsvis. Kreft dukket oftere i en enkelt organ enn i flere organer i en arm sammenlignet med kontrollgruppen. Den begrensede omfanget av tilbakevendende svulster i en arm mente flere pasienter forble kvalifisert for berging kirurgi. Alvorlige bivirkninger av antineoplastons var fylt av magen og flebitt. Ingen alvorlig toksisitet, inkludert benmargssuppresjon, lever eller nyresvikt, ble funnet i en arm.
Tolkning
Antineoplastons (A10 Injection og AS2-1) kan være nyttig som tilleggsbehandling i . tillegg til HAI etter hepatectomy i kolorektale metastaser til leveren
Trial registreringsinformasjon
ClinicalTrials.gov UMIN000012099
Citation: Ogata Y, Matono K, Tsuda H, Ushijima M , Uchida S, Akagi Y, et al. (2015) randomisert fase II studie av 5-fluorouracil Nedsatt arteriell infusjon med eller uten Antineoplastons som en adjuvant behandling etter hepatectomy for levermetastaser fra kolorektal kreft. PLoS ONE 10 (3): e0120064. doi: 10,1371 /journal.pone.0120064
Academic Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL
mottatt: 04.12.2013; Godkjent: 31 januar 2015; Publisert: 19 mars 2015
Copyright: © 2015 Ogata et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av en Grant-in-Aid for Scientific Research (C) (No.13671364) og en Grant-in-Aid for Young Scientist (B) (No.14770672) fra departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi i Japan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
en fersk meta-analyse som anmeldt studier publisert mellom 1999 og 2010 avdekket en 5- og 10-års-overlevelse for pasienter som gjennomgår reseksjon av levermetastaser fra 16-74% (median 38%) og 9- 69% (median 26%) med median total overlevelse på 3,6 år (median 42 måneder) [1]. Det har blitt rapportert at langsiktig overlevelse etter leverreseksjon for kolorektale metastaser har økt betydelig de siste årene [2].
Men opp til 70% av pasientene vil ha sykdommen tilbakefall etter reseksjon [1,3] . Systemisk kjemoterapi alene i adjuvant behandling etter leverreseksjon er evaluert i flere studier [4]. En meta-analyse viste en økning i sykdomsfri overlevelse (DFS) med bruk av systemisk 5-fluorouracil (5-FU) og leukovorin, men bare etter justering for dårlige prognostiske faktorer [5]. Systemisk FU /folinsyre /oksaliplatin (FOLFOX) både før og etter levermetastatisk tumor reseksjon viser en signifikant økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med ingen systemisk behandling [6], og forskjellen i PFS var ikke signifikant i intention- to-treat populasjonen av studien.
Nedsatt arteriell infusjon av kjemoterapi (HAI bruker 5-FU) har vist seg å øke responsraten ved behandling av levermetastaser, men total overlevelse fordel tilskrives HAI med kjemoterapi er minimal eller ubetydelig på grunn av ekstra lever tilbakefall i unresectable levermetastaser [7]. Postoperativ HAI alene etter leverreseksjon reduserer lever tilbakefall, men viser ingen overlevelsesgevinst [8]. HAI er antatt å være mindre effektive for ekstra-hepatiske tumorer fordi 5-FU er deaktivert i leveren omløp [9].
Som ingen systemisk kjemoterapi eller HAI alene synes å være effektive i å forbedre overlevelse etter lever reseksjon kombinasjonen av HAI og systemisk kjemoterapi til å kontrollere intrahepatisk residiv og ekstra lever tilbakefall, spesielt lungemetastaser, blir en viktig tilnærming [10, 11].
Antineoplastons er naturlig forekommende peptider og aminosyre derivater funnet i humant blod og urin, først beskrevet av Burzynski i 1976 [12]. Antineoplaston A10 (3-phenylacetylamino-2, 6-piperidindion) var den første kjemisk identifisert antineoplaston. Når administrert per oralt det gir delvis fenylacetylglutamin (PG) og phenylacetylisoglutamine (isoPG) ved hydrolyse i bukspyttkjertelen juice. PG og isoPG er videre metaboliseres til fenylacetat (PA) i leveren. Blandingen av PG og isoPG (forhold 4: 1) blir formulert som antineoplaston A10 innsprøytning (A10-I). Blandingen av PG og PA (forholdet 1: 4) er utformet som antineoplaston AS2-1. Antineoplaston A10 og AS2-1 har blitt funnet å kontrollere neoplastisk vekst i vevkultur studie med leverkreft cellelinjer [13,14], og i en dyrestudie med transplantert human brystcancer [15]. Vår fase I klinisk toksikologisk studie [16] viste minimale negative effektene av disse legemidlene. Således er det postulert at kombinere disse antineoplastons med 5-FU HAI ville ha potensiale til å øke antitumor virkning uten å redusere pasientens livskvalitet. Anti-tumoreffekten av antineoplastons om mikrometastaser når den anvendes som en adjuvans i den eksperimentelle lungemetastase modell av orthotopically implantert tykktarmskreft i nakne rotter ble bekreftet i vårt studium [17].
I denne randomiserte fase II klinisk studie vi undersøkte antitumor effekter og toksisitet av antineoplastons (A10 Injection og AS2-1) i tillegg til 5-FU HAI etter hepatectomy i kolorektale metastaser til leveren.
Pasienter og metoder
protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se S1 CONSORT Sjekkliste og S1-protokollen. Kvalifiserte pasienter hadde histologisk bekreftet metastatisk kolorektal adenokarsinom til leveren. Pasientene ble behandlet med R0 reseksjon av levermetastaser og /eller fullstendig ablasjon av radiofrekvens interstitiell ablasjon terapi mellom april 1998 og august 2004 i Kurume universitetssykehus. Inklusjonskriteriene var alder ≤ 75 år, ingen alvorlig store organdysfunksjon, ingen tidligere kreftbehandling til leveren, ingen ekstra-levermetastaser ved studiestart, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus ≤2, ingen andre malignitet (innenfor 5 år før studiestart), hvite blodceller ≥3000 /ul, antall nøytrofile granulocytter ≥1500 /ul, trombocytter ≥75,000 /ul, hemoglobin ≥ 10 g /dl, ASAT /ALAT ≤ 100 IE, kreatinin ≤ 1,5 mg /dL og total bilirubin ≤ 2,0 mg /dL. Computertomografi (CT) skanner i brystet, magen og bekkenet ble pålagt å ha blitt utført i løpet av de 6 uker før protokollen registrering. Alle pasienter forutsatt signert informert samtykke etter hepatectomy; protokollen og informert samtykke ble godkjent av Kurume University School of Medicine Institutional Review Board og registrert med studie nummer 9717. Studien ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen, med lokale etikkutvalg godkjenning. Denne kliniske studien ble registrert med ID-nummeret UMIN000012099 på dato for 22 oktober 2013. Det ble ikke registrert tidligere fordi registrering for denne studien ferdig i 2003 før starten av obligatorisk tinglysing for kliniske studier i Japan (UMIN- CTR) i 2006 . forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for dette stoffet er registrert. Denne studien ble startet i 1998 og resultatene ble bekreftet ved å sammenligne kreftspesifikk overlevelse (CSS) [18], tilbakefall overlevelse (RFS) og berging kirurgi rente i 10 år.
Randomisering og studiedesign
Kvalifiserte pasienter ble randomisert til å få systemiske antineoplastons pluss 5-FU HAI (AN arm) eller 5-FU HAI alene (kontroll arm) med en minimalisering metode med antall metastaser (1-3
vs
≥4) og tilstedeværelse eller fravær av tidligere utenomlevermetastaser som ble fjernet helt (R0 reseksjon) på tidspunktet for kirurgi. Randomisering brukes 50:50 vekting til de to armene og ble etablert av beregnet makro program i Microsoft Excel 97 (Microsoft Samarbeid, Redmond, USA).
Undersøkelsen var en åpen, ikke-blindet randomisert fase II screening design. Hovedmålet var å fastslå effekten og toksisitet av systemisk administrasjon av antineoplastons som en adjuvant lagt til 5-FU HAI etter leverreseksjon. Det primære endepunktet var CSS og sekundære endepunktene var evaluering av RFS, status og grad av tilbakefall, berging kirurgi (rate) og toksisitet.
Effekten av antineoplastons skal demonstreres i RFS, antall sider og omfanget av tilbakefall , berging kirurgi hastighet og CSS siden bare pasienter med R0 reseksjon (ingen synlig tumor kjent) ble immatrikulert ved starten av studien. Sammenligning med en randomisert kontrollgruppe ville være mer overbevisende enn historiske sammenligninger fordi rapportert overlevelse varierer mye mellom institutter, studier og timing av prøvelser.
Behandlingsplan
Pasientene fikk HAI med 5-FU (Kyowa Hakko Kirin, Tokyo, Japan) ved en dose på 1000 mg /m
2 i 4 timer ukentlig inntil den kumulative dosen nådde opp til 15000 mg. HAI med 2 ukers intervall ble sjelden lov, skal på anmodning fra pasientene. Antineoplastons, A10-I og AS2-1, levert av Dr SR Burzynski (patent innehaveren av antineoplaston A10 og AS2-1, Burzynski Institute, Houston, TX, USA) ble administrert fra dag 15 etter leverkirurgi. I en arm, en startdose på 30 g /dag av A10-I ble administrert intravenøst (i.v.) ved hjelp av et pumpesystem med maksimal dose på 100 g /dag for mer enn 3 dager. Etter fullførelse av i.v. administrering av A10-I i en uke, ble 10 g /dag av AS2-1 administrert oralt i 1 år. Pasientene ble pålagt å ha et absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 /mL (HAI) og 1000 /mikroliter (antineoplastons), trombocytter ≥75,000 /mL, total bilirubin 2,0 mg /dL og kreatinin ≤1.8 mg /dL for påfølgende sykluser 5-FU HAI og antineoplastons (A10-i, AS2-1) som skal administreres. Hvis teller var under disse nivåene på den planlagte dagen, ble HAI forsinket og antineoplaston terapi ble avbrutt for en uke.
Vurdering av toksisitet
Alle toksisitet ble gradert ifølge National Cancer Institute Common Toxicity kriterier 2,0 (CTC 2.0). Leverfunksjonen blodprøver (LFT) ble evaluert hver 2. uke i løpet av HAI. Endringer i doser på 5-FU ble beregnet i henhold til endringene i LFT. Fordi pasientene inn i studiet med ulike grader av leverenzym abnormaliteter, levertoksisitet på grunn av 5-FU behandling ble definert som en betydelig økning over individuelle utgangsverdier (to ganger eller større for alkalisk fosfatase, tre ganger eller større for aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase, og en 1,5-ganger eller større økning i bilirubin. Doser av 5-FU ble senket til 750 mg /m
2 da ble observert levertoksisitet eller større enn klasse 3 ikke-hematologiske bivirkninger. Epigastric smerte eller alvorlig magesmerter under HAI behandling resulterte i tømming av stoffet fra pumpen og evaluering av kilden til smerte (inkludert en gjentakelse flyt scan for å utelukke ekstra lever perfusjon).
Oppfølging
CT av brystet, magen og bekkenet, carcinoembryonic antigen nivåer, og LFT ble utført hver 3. måned for de første 2 årene, hver 6. måned for de neste 3 år, og årlig etter 5 år.
Statistisk analyse
på tidspunktet for studiens design, publiserte data antydet at 70% av pasientene som gjennomgår reseksjon av levermetastaser har et tilbakefall innen to år (50% av disse tilbakefall er i leveren) og at de 2-årige og 5-års overlevelse for disse pasientene er ca 65% og 35%, henholdsvis [3]. Hypoteser basert på en 5-års CSS etter leverreseksjon i HAI kontrollgruppe med 35%, ble en utvalgsstørrelse på 57 pasienter anslått å screene en additiv 20% i 5 år CSS i en arm med feilnivåer alpha = 20% og P = 20%. Beslutningen om å sette i gang en studie vil avhenge av flere faktorer, inkludert toleransen av regimet. CSS ble definert som tiden fra leverreseksjon til kreftdød eller siste oppfølging. Pasienter i live eller døde uten tilbakefall ble sensurert ved siste oppfølging. RFS ble definert som tiden fra leverreseksjon til noen tilbakefall eller død, avhengig av hva som skjedde først. Overlevelseskurver ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med Breslow-Gehan-Wilcoxson test, der teste mer vekt kan plasseres på senere hendelser etter tilbakefall av sykdommen, særlig i CSS. Sammenhenger mellom kategoriske variabler ble vurdert ved hjelp av khikvadrattest eller Fishers eksakte test.
behandling og vurdering av utfallet hadde blitt utført av samme undersøkelses gjennom rettssaken med ansvar for rektor etterforsker KS. YO hadde ansvaret for Melde deltakere inn i rettssaken som en koordinator for denne studien etter berettigelse ble diskutert av teamet. Det var ingen endringer eller avvik fra protokollen i behandling, intervensjon, resultater og analyser.
Resultater
Pasient demografi
Sekstifem pasienter som gjennomgikk leverreseksjon ifølge studien inklusjonskriteriene ble inngått i studien. Pasientene skulle randomisert til HAI med 5-FU med systemisk antineoplaston terapi (32 pasienter) eller 5-FU HAI terapi alene (33 pasienter) (Fig. 1). Pasientkarakteristika er oppført i Tabell 1. Etablert dårlige prognostiske indikatorer [19] i AN og kontrollere armene henholdsvis inkludert spredning til lymfeknuter på den primære kolorektal tumorer hotellet (72%
vs
61%), flere metastaselesjoner (56%
vs
55%), gjennomsnittlig antall metastaser (2,7
vs
2,7), lesjon størrelse 5 cm (13%
vs
15%), 12-måneders intervall fra primær reseksjon (78%
vs
67%), behandling med samtidig radiofrekvens interstitiell ablasjon terapi (34%
vs
33%), og ekstra levermetastaser (16%
vs
18%). Den Fong poengsum var 2,2 ± 0,8 i en arm og 2,0 ± 1,2 i kontrollarmen. Den type kirurgi var lik i begge armene med anatomisk reseksjon 16/32, 16/33; non-anatomisk reseksjon 14/32, 13/33; og ablasjon alene 2/32, 4/33; i AN og kontrollgruppene, henholdsvis.
Toxicity
Alle unormale verdier i testing og klager (symptomer) i løpet av behandlingen ble ansett som giftighet uavhengig av den unormale grunnlinjen verdi ved studiestart. Toksisitet er oppført i Tabell 2. Bivirkninger som nøytropeni, trombocytopeni, anemi, ASAT /ALAT abnormitet, hyperbilirubinemi, økt kreatinin, anoreksi, kvalme /oppkast, epigastralgia, fylt av magen, stivhet i fingeren og flebitt ble observert under behandling. Det var ingen forskjell mellom armene i forekomsten av disse uønskede bivirkninger, bortsett fylt av magen og flebitt. Åtte (25%) sammenlignet med to (6%) av pasientene utviklet fylde i magesekken (p = 0,044), og seks (19%) sammenlignet med null utviklet flebitt på fartøy som benyttes for A10 infusjon (p 0,024) i AN og styre armer, henholdsvis. Disse uønskede bivirkninger så ut til å være spesifikk for antineoplaston terapi. Det var ingen forskjell i grad av alvorlighetsgraden av hver skadevirkning mellom armene. Flertallet av pasientene fullførte den planlagte HAI terapi: 26 av 32 og 28 av 33 i AN og kontrollere armer, henholdsvis. Årsakene til ikke å fullføre HAI var svikt i kateteriseringen (tre og to pasienter), utvikling av metastaser (én og én pasient), og komplikasjoner som epigastralgia og kateteret obstruksjon (to og to pasienter), i AN og kontrollere armer, henholdsvis. Ingen andre bivirkninger ble funnet i en arm, sammenlignet med kontrollarmen. Totalt ti pasienter fullførte ikke den planlagte antineoplaston terapi. Årsakene til ikke å fullføre antineoplaston terapi var utviklingen av metastaser i seks pasienter, epigastralgia i ett, flebitt i ett, og fylde i magen i to pasienter, henholdsvis (Fig. 1).
Survival
median oppfølgingstid var 43 måneder for alle pasienter og 120 måneder for overlevende.
median CSS tid i en arm var betydelig lengre enn i kontrollgruppen (67 måneder ( 95% KI 43-ikke beregnet) versus 39 måneder (95% KI 28-47) (p = 0,037) (fig. 2). De to-års, 5-års og 10-års CSS priser var 84%, 60% og 35% i en arm og 73%, 32% og 29% i kontrollarmen. OS var også lengre i en arm enn i kontrollgruppen med median OS tid 64,5 måneder (95% CI 38-92)
vs
39 måneder (95% KI 28-47), men ble ikke observert noen signifikant forskjell (p = 0,105) (fig. 3). Tre pasienter døde i en arm av andre årsaker, lungebetennelse, akutt hjerteinfarkt , annet kreft, og det var en dødsulykker i kontrollarmen. Men det var ingen signifikant forskjell i RFS mellom AN og kontrollarmer med median RFS 18 måneder versus 16 måneder, henholdsvis (Fig. 4).
Post-operative gjentakelse og berge kirurgiske behandlinger
Post-operative gjentakelse skjedde i 23 pasienter (72%) i en arm versus 26 pasienter (78%) i kontrollgruppen. Prosentene for tilbakefall med nettstedet var leveren; 44%, lunge; 28% og andre organer; 31%, i en arm, og i 55%, 42% og på 48% i kontrollarmen, henholdsvis. Gjentagelseshyppigheten i hvert organ i en arm tendens til å være lavere enn de i kontrollarmen, selv om ingen signifikant forskjell ble observert (tabell 3). Av interesse, var det tallmessig flere pasienter som har sykdommen hadde tilbakefall i flere organer i kontrollarmen sammenlignet med en arm (tabell 4). Salvage kirurgi, inkludert ablasjon terapi for tilbakefall ved hvert organ område, kan gjennomføres oftere i en arm i forhold til kontrollarmen (leveren: 71%
vs
44%, lunge: 56%
vs
21%;. andre organer 40%
vs
31%), henholdsvis (Tabell 3)
Diskusjoner
Reseksjon av lever metastaser øker overlevelse i tykktarmskreft, men tilbakefall er høy og forekommer oftest i leveren. En fersk Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) publikasjon rapporterte en analyse av dårlige prognostiske faktorer og deres innvirkning på langsiktig overlevelse og kur. Interessant nok var bruken av adjuvant HAI kjemoterapi forbundet med en høyere 10-års overlevelse sammenlignet med resten av pasientene [2]. Kemeny et al [10] rapporterte at HAI og systemisk terapi versus systemisk behandling alene resulterte i en to-års overlevelse (primært endepunkt) på 86%
vs
72%, henholdsvis (p = 0,03). De oppdaterte analyser viste en 10-års overlevelse på 41% og 27% og en median PFS på 31 og 17 måneder (p = 0,02), henholdsvis [20].
Interesse for epigenetisk behandling ved hjelp histondeacetylase hemmere ( HDAi) og DNA metyltransferase hemmere i kreftbehandling har vært økende den siste tiden. Yeo W et al [21] rapporterte at HDAi Belinostat forbedret delvis respons og stabil sykdom rente fra 2,4% til 45,2% hos pasienter med inoperabel leverkreft. Wagner J et al [22] bemerket at epigenetiske endringene er potensielt reversible, og at de er mottagelig for medikamentelle tiltak. Wagner J og Qui T [22,23] påpekte at selv om data fra kliniske studier indikerer at ble observert lite eller ingen klinisk nytte i solide svulster maligniteter med HDAi alene, bemerkelsesverdig, synergieffekter er observert fra kombinasjonsbehandling med HDAi og forskjellige kjemoterapeutika, andre epigenetiske narkotika eller målrettede midler samt med strålebehandling.
Natriumfenylbutyrat (PB) er en HDAi som er godkjent for ureasyklusforstyrrelser og nå blir undersøkt grundig i kreft-feltet [24]. Sung MW et al [25] rapporterte muligheten for å bruke en kombinasjon av 5-FU og PB som cytotoksisk terapi-differensiering i avansert kreft i tykktarmen, viser stabilisering sykdom hos 75% (3/4) av pasientene.
natriumfenylbutyrat omdannes til fenylacetat (PA) og konjugert med glutamin og danner phenylacetylglutammine (PG)
in vivo product: [24]. PB og natrium-PA som er en av hovedingrediensene i antineoplaston AS2-1, induserer cytostase, differensiering og apoptose i tumorcellene av forskjellige hematologiske ondartede sykdommer og faste tumorer, inkludert gliom, neuroblastom, leukemi, og adenokarsinomer i bryst, tykktarm, og lunge, av flere cellulære mekanismene [26-29]. . PB og PA regulere genekspresjon gjennom DNA-hypometylering, hemming av histondeacetylase, hemming av protein isoprenylation, og glutamin utarming [28,30,31]
Antineoplastons A10-I (PG: metabolitt av PA og isoPG ) og AS2-1 (PG og PA) også indusere cytostase, differensiering, apoptose, og G1 celle arrest i ulike tumorcellelinjer
in vitro product: [14,15,27], og antineoplaston AS2-1 induserer DNA -hypomethylation [32].
resultatene som presenteres her viser at CSS raten i gruppen behandlet med antineoplastons var betydelig høyere enn i kontrollgruppen, selv om RFS var lik mellom de to gruppene. Tilbakefall i hvert organ som lever og lunge i en arm også tendens til å være lavere sammenlignet med de i kontrollarmen. RFS etter leverreseksjon kan ikke fullt ut forholde seg til CSS og generelle overlevelse. Noen pasienter som progrediert etter leverreseksjon utstilt enslig tilbakefall i rest levervev eller hadde en liten lungemetastaser som kan resected; Derfor forblir deres overlevelse høy. Av interesse, de fleste av tilbakevendende svulster i en arm tendens til å være kvalifisert for berging kirurgi. Omvendt, i kontrollarmen omfattende og unresectable flere tilbakefall med flere lever og /eller lungemetastaser eller intraabdominale metastaser oppstod som ble assosiert med en redusert overlevelse. Alle pasientene fikk samme standarder for behandling og omsorg i løpet av studien levert av samme medisinske teamet og blir fulgt opp helt. Vi fortsatte å observere CSS opp til 10 år fordi Tomlinson et al rapporterte 10-års overlevelse som kur i 2007 [2]. Den 10-årige CSS rente var 35% i en arm og 29% i kontrollgruppen.
Buckner JC et al [33] rapporterte effekt og toksisitet av antineoplaston A10 og AS2-1, men gjorde ikke bekrefte antitumor effekt med residiverende gliomer. De bemerket de negative virkningene av intermitterende intravenøs injeksjoner av antineoplaston A10 og AS2-1 inkludert reversible somnolens, forvirring og forverring av en underliggende beslag lidelse. Intermittent intravenøst administrasjon av antineoplaston A10 og AS2-1 som Buckner et al rapporterte [33], kan øke raskt plasmakonsentrasjonen av fenylacetylglutamin eller phenylacetate som kan føre til reversible nevrologiske bivirkninger som søvnighet, forvirring, beslag, alt på grunn av den høye osmolariteten av løsningen .
de viktigste negative effektene av antineoplastons i vår studie med kontinuerlig infusjon av antineoplaston A10 etterfulgt av peroral administrasjon av antineoplaston AS2-1 var narkotikarelaterte symptomer som fylde i magen og flebitt.
i denne studien ble det observert 66 bivirkninger (AES) i en arm og 51 i kontrollgruppen. Forskjellen i antall bivirkninger skyldes i hovedsak tre bivirkninger; fylde i magesekken (8 versus 2, p = 0,04), anoreksi (8 versus 4) og flebitt (6 versus 0, p = 0,024) i AN og kontrollere armer, henholdsvis. Den statistiske signifikans bør forsiktighet tolkes fordi multiple tester øker sannsynligheten for falske positive resultater. Disse bivirkninger var ikke alvorlig og andre bivirkninger viste ingen signifikant forskjell i forekomsten og alvorligheten mellom to armer. Vi observerte ikke noen nevrologiske bivirkninger som hypernatremia, eller alvorlig benmargs dysfunksjon i vår studie, men det ville være viktig å huske på at disse potensielle negative effektene kan skje i løpet av behandlingen.
Denne siden -effekt profilen antineoplastons med dosen vi brukt i denne undersøkelsen, som viser et forholdsvis lavt nivå av toksisitet, og har en annen vesentlig fordel ved vurdering av postoperativ adjuvant terapi, som tyder disse resultater på at antineoplastons trygt kan kombineres med konvensjonelle cytotoksiske kjemoterapeutika.
Vi forsinket i utgivelsen av denne studien rett og slett fordi vi ønsket å observere CSS opp til 10 år, og fordi vi har en språklig utfordring i utarbeidelsen av manuskripter på et fremmed språk.
Vi konkluderer med at det i denne studie antineoplastons har vist en lovende grad av effekt mot postoperativ tilbakefall med en median CSS tid på 67 måneder i en arm mot 39 måneder i kontrollarmen, oppnås via hemming av tidlig vekst i metastatiske svulster fra kolorektal kreft. Administrasjonen av antineoplaston AS2-1 kan være klinisk effektivt som en postoperativ adjuvant behandling i levermetastaser fra kolorektal kreft. Resultatene av denne studien har garantert oppstart av en ny randomisert, kontrollert klinisk studie av adjuvant behandling ved hjelp antineoplaston A10 og AS2-1 kombinert med HAI etter hepatectomy hos pasienter med kolorektal metastaser til leveren.
Dette arbeidet var presentert som en abstrakt på 35
th EMSO kongress i 2010 (Abstract nr 697). [34]
Hjelpemiddel Informasjon
S1 CONSORT sjekkliste. Den CONSORT Sjekkliste indikerer den delen som inneholder hvert element inkludert randomisering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0120064.s001 product: (PDF)
S1-protokollen. Beskrivelse av studieprotokollen på engelsk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0120064.s002 product: (PDF)
S2 protokollen. Beskrivelse av studieprotokollen på japansk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0120064.s003 product: (PDF)
S1 Etisk godkjenning. En kopi av etisk godkjenning i japansk ved Kurume University School of Medicine datert 17. mars 1998.
Doi: 10.1371 /journal.pone.0120064.s004
(PDF)
Takk
Vi takker alle pasienter som samtykket til å delta i denne studien og Dr. SR Burzynski gratis levering av antineoplastons for denne studien. Vi setter stor pris på redaksjonell bistand fra Dr. Malcolm Kendrick, Sentral- og Øst-Cheshire Primary Care Trust, UK.
