Abstract
Bakgrunn
Kadmium er et stoff med flere negative helseeffekter: nedsatt nyrefunksjon, osteoporose og frakturer, kreft og sannsynligvis kardiovaskulær sykdom. Noen studier har rapportert sammenhenger mellom kadmium og nedsatt fastende glukose og diabetes. Men dette forholdet kontroversielt, og det er en mangel på longitudinelle studier.
Mål
For å undersøke prospektivt om kadmium i blodet er assosiert med forekomst av diabetes mellitus.
Metoder
studie~~POS=TRUNC består av 4585 individer uten historie med diabetes (i alderen 46 til 67 år, 60% kvinner), som deltok i Malmö kosthold og kreft studien i løpet av 1991-1994. Blod kadmium nivåer ble estimert fra hematokrit og kadmiumkonsentrasjoner i erytrocytter. Incident tilfeller av diabetes ble identifisert fra nasjonale og lokale diabetesregistre.
Resultater
Cadmium konsentrasjoner i blodet var ikke forbundet med blodsukker og insulin nivåer ved baseline eksamen. Men kadmium var positivt assosiert med HbA1c i tidligere røykere og nåværende røykere. I løpet av en gjennomsnittlig oppfølging av 15,2 ± 4,2 år, ble 622 (299 menn og 323 kvinner) diagnostisert med nye tilfeller av diabetes. Forekomsten av diabetes var ikke signifikant assosiert med blod kadmium-nivå ved baseline, verken hos menn eller kvinner. Hazard ratio (4
th vs 1
st kvartil) ble 1,11 (95% konfidensintervall 0,82 til 1,49), justert for potensielle confounders.
Konklusjoner
Forhøyet blod kadmium nivåer er ikke forbundet med økt forekomst av diabetes. Den positive sammenhengen mellom HbA1c og blod kadmiumnivåer har en sannsynlig forklaring på mekanismene knyttet til erytrocytt omsetning og røyking
Citation. Borne Y, Fagerberg B, Persson M, Sallsten G, Forsgard N, Hedblad B, et al . (2014) Kadmium Eksponering og forekomsten av diabetes – Resultater fra Malmö kosthold og kreft Study. PLoS ONE 9 (11): e112277. doi: 10,1371 /journal.pone.0112277
Redaktør: Victor Sanchez-Margalet, Virgen Macarena universitetssykehus, School of Medicine, University of Sevilla, Spania
mottatt: 26 juni 2014; Godkjent: 05.10.2014; Publisert: 13.11.2014
Copyright: © 2014 Borne et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Dataene som ligger til grunn resultatene av denne studien er tilgjengelig etter søknad til styringsgruppen for Malmö kosthold og kreft studien. https://snd.gu.se/en/catalogue/study/610. E-post: [email protected]
Finansiering: Denne studien ble støttet av Vetenskapsrådet (2011-3891), den svenske Hjerte-Lunge Foundation (20130249, 20120364); Svenske Rådet for arbeidsliv og velferdsforskning (FAS), og den regionale avtalen om medisinsk opplæring og klinisk forskning (ALF) mellom Region Västra Götaland og Sahlgrenska universitetssykehus og ALF mellom Region Skåne og Universitetet i Lund. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kadmium er en ikke-essensiell giftig metall som forekommer i miljøet naturlig og som en industriell og landbruks forurensende. Kadmium tas opp gjennom luftveiene og fordøyelseskanalen via røyking, kosthold og yrkesmessig eksponering i enkelte bransjer [1]. Røyking er forbundet med flere gangers økninger i blod kadmium [1]. I det siste meget høye konsentrasjoner har vært forårsaket av ulike yrkesmessig eksponering, men på grunn av dette til høy eksponering er nå sjelden i Sverige [2] .Whole blod og urinkonsentrasjoner av kadmium er gyldige biomarkører for eksponering, uavhengig av kilde. Mesteparten av legemet byrden av kadmium har en meget lang biologisk halveringstid (10-30 år). Blood kadmium påvirkes av kroppen byrden samt nyere eksponering [1]. Kadmium eksponering har vært forbundet med flere negative helseeffekter, inkludert renal dysfunksjon [3], [4], [5], osteoporose og benbrudd [6], [7], [8], [9], kreft [1], [ ,,,0],10], [11], [12], [13], utvikling av aterosklerotisk plakk [14] og kardiovaskulær sykdom (CVD) [15], [16].
Eksperimentelle studier har indikert at kadmium kan har diabetogenic effekter på bukspyttkjertel, lever, fettvev og binyrene modeller [17]. Imidlertid eksperimentelle data er motstridende, og det har vist seg at kadmium kan også øke forholdet mellom glukosestimulert insulinfrigjøring [18]. Den tredje National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes 1988-1994) i USA observert en sammenheng mellom kadmium eksponering og kreft i bukspyttkjertelen og funnet støtte for en hypotese om at kadmium kan være assosiert med økt risiko for diabetes [19]. Forfatterne fant at urin kadmium nivået ble assosiert med svekket fastende glukose (IFG) og diabetes i et tverrsnittsstudie [19]. En tankevekkende mekanisme var at kadmium kan svekke bukspyttkjertelen produksjon av insulin. Forholdet mellom kadmium og diabetes i nhanes studien [19] har ikke blitt kopiert i tre populasjonsbasert tverrsnittsstudier fra Korea [20], Thailand [21] og Sverige [22]. Men til dags dato har det ikke vært noen representant, tilstrekkelig stor populasjonsbasert studie som har undersøkt prospektivt hvis kadmium eksponering er ledsaget av økt risiko for diabetes. Siden diabetes regnes som et stort folkehelseproblem, er det viktig å identifisere mulige risikofaktorer. Derfor er hensikten med denne studien var å undersøke om forhøyede blod kadmium nivåer er assosiert med økt forekomst av diabetes hos middelaldrende menn og kvinner fra den generelle befolkningen.
Metoder
Study befolkningen
Malmö kosthold og kreft (MDC) er en prospektiv kohortstudie fra byen Malmö i Sør-Sverige [23], [24], [25]. Under mars 1991 til september 1996, 28 449 menn (N = 11 246, født 1923-1945) og kvinner (N = 17 203, født 1923-1950) deltok på en baseline undersøkelse. Deltakerne gjennomgikk klinisk undersøkelse, prøvetaking av perifer venøs blod, og fylte ut et spørreskjema. Et tilfeldig utvalg av MDC årsklasse, MDC hjerte kohort (MDC-CV) (N = 6 103), ble undersøkt mellom oktober 1991 og februar 1994 med det formål å studere epidemiologi av carotisar sykdom [26]. Av de 6 103 deltakerne i MDC-CV, 5 533 donert blod etter en natts faste, herunder målinger av fastende hele blodsukker, plasma insulin og hemoglobin A1c (HbA1c). Kadmium i blodet kunne analyseres i 4 952 pasienter (i alderen 46-67 år, 60% kvinner). Etter eksklusjon av pasienter med historie med diabetes (n = 204) og manglende verdier på livvidde, røykestatus, HbA1c eller glukose, studiepopulasjonen inkludert 4 585 fag. Informasjon om homeostasemodellberegningen (HOMA) indeks og insulin var tilgjengelig i 4 435 av deltakerne. Mulig yrkesmessig eksponering ble evaluert fra fagenes jobbhistorier.
Studiet er i samsvar med Helsinkideklarasjonen. Alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke, og studien ble godkjent av Universitetet i Lund Etikk Review Committee.
Målinger og definisjoner
Informasjon om historie av anti-diabetiker medisiner og røykevaner ble hentet fra en selvadministrert spørreskjema [23]. Livvidde (i cm) ble målt midtveis mellom laveste rib margin og hoftekam. Personene ble kategorisert i nåværende røykere, tidligere røykere eller aldri-røykere
Laboratoriemålinger
Kadmium ble analysert i erytrocytter.; hele blod kadmiumkonsentrasjoner ble beregnet ved hjelp av erytrocytt konsentrasjoner justert for hematokrit. Erytrocyttantigener konsentrasjoner av kadmium ble analysert ved hjelp av induktivt koplet plasma massespektrometri med en octopole reaksjonssystem (Agilent 7700x ICP-MS, Agilent Technologies). Alle prøver ble analysert i tre ulike runder med to ytre kvalitetskontroll (QC) prøver inkludert. Resultatene fra alle runder kontra anbefalte grenser var 0,34 ± 0,02 ug /l (n = 70) sammenlignet med 0,32 til 0,40 ug /l og 5,7 ± 0,18 ug /l (n = 70) sammenlignet med 5,4 til 6,2 ug /l. Resultatene var lik for de tre forskjellige runder. En sammenligning inkludert 20 erytrocyttantigener prøver (range 0,2 til 0,96 ug /L) ble gjort med et annet laboratorium (Occupational and Environmental Medicine, Lund, Sverige). Resultatene viste god overensstemmelse med en Pearson korrelasjonskoeffisient på 0,99 og en helning på 1,04 (standardavvik 0,04).
HbA1c og hele blodglukose ble målt i henhold til standard fremgangsmåter ved Institutt for klinisk kjemi, Malmø universitetssykehuset . HbA1c ble målt ved ionebytter-kromatografi; Referanseverdiene var 3.9 til 5.3% i ikke-diabetiske individer. Insulin ble målt ved radioimmunoassay i mlU /L og HOMA indeksen ble beregnet som fastende insulin x glukose /22,5 [26]. Diabetes mellitus ved baseline ble definert som selv rapportert diabetes (i henhold til spørreskjemaet), en fastende helblodsglukose ≥6.1 mmol /L [27], bruk av antidiabetika eller en hvilken som helst opptak i registrene til diabetes før grunnlinjen undersøkelse .
Forekomst av diabetes
Alle forsøkspersonene ble fulgt fra baseline undersøkelse før første diagnosen diabetes, død, emigrasjon fra Sverige eller 31 desember
st, 2009, avhengig av hva som kom først. Nyoppstått tilfeller av diabetes i MDC-kullet ble hentet fra flere kilder og har blitt beskrevet i detalj tidligere. Kort sagt, ble hendelsen diabetes identifisert i Malmö HbA1c register (MHR), Sveriges Diabetes Register (NDR), den svenske innleggelse register, den svenske poliklinisk register, den landsdekkende svenske narkotika resept register og regional Diabetes 2000 register Skåne region [28], [29]. Den diabetes diagnose i NDR og Diabetes 2000 registeret var basert på etablerte diagnostiske kriterier (fastende plasmaglukosekonsentrasjon av ≥7.0 mmol /l, målt på 2 forskjellige anledninger). Incident diabetes tilfeller i MHR ble definert som personer som hadde minst to HbA1c innspillinger ≥6.0% med den svenske Mono-S standardisering system (tilsvarende 7,0% i henhold til US National glycohemoglobin Standardization Program) etter baseline undersøkelse.
Statistisk analyse
Blood kadmium, insulin, og HOMA indeksen viste høyre skjeve fordelinger og ble logaritmisk transformert. Kadmium ble kategorisert i kjønnsspesifikke kvartil å justere for forskjellen mellom menn og kvinner. Tverrsnittsforhold kadmium iler mot risikofaktorer ble vurdert ved hjelp av enveis ANOVA for kontinuerlige variabler og logistisk regresjon for dikotome variabler. Multippel lineær regresjon ble brukt for å vurdere forholdet mellom kadmium og HbA1c (avhengig variabel). Cox regresjon ble brukt for å undersøke sammenhengen mellom kadmium (i kjønnsspesifikke kvartiler) og forekomst av diabetes. Potensielle confounders inkludert alder, livvidde og røykestatus. Hazard ratio (HR), med 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet. Tilpasning av proporsjonale farer modellen ble kontrollert visuelt ved å plotte insidensen over tid og ved å legge inn tidsavhengige variabler i modellen. En undergruppe analyse ble utført for pasienter med nedsatt fastende glukose (IFG) ved baseline undersøkelse (dvs. fastende hele blodsukker 05.06 til 06.01 mmol L
1). Alle analyser ble utført ved hjelp av IBM SPSS versjon 20 (IBM Corp.).
Resultater
Baseline karakteristika
Baseline egenskaper i forhold til kjønnsspesifikke kvartil av kadmium presenteres i tabell 1. HbA1c og nåværende røyking var assosiert med blod nivå av kadmium hos menn og kvinner. Bare to individer rapporterte yrker med mulig eksponering for kadmium. Begge hadde blod kadmiumnivåer i andre kvartil.
kadmium og baseline HbA1c
Baseline HbA1c var positivt assosiert med kadmium (4,7% vs 4,9% for menn og 4,7% vs 5,0% for kvinner i første sammenlignet med fjerde kvartil, p 0,001), tabell 1. signifikante resultater (p 0,001) forble etter justering for alder, livvidde og røykestatus, både hos menn (p = 0,033) og kvinner (p 0,001). Og tidligere røykere (p = 0,001), men ikke hos ikke-røykere (p = 0,953)
Forekomst av diabetes i forhold til kadmium
i alt 622 personer (299 menn og 323 kvinner) hadde diabetes i løpet av en gjennomsnittlig oppfølging av 15,2 ± 4,2 år (fra 0-18.2 år). Forekomsten av diabetes var 11,2 per 1000 personår hos menn og 7,6 per 1000 kvinner. Hos dem som utviklet diabetes under oppfølging, mellomtiden mellom baseline undersøkelse og diabetes diagnose var 9,5 ± 5,5 år. Forekomsten av diabetes var ikke signifikant høyere hos pasienter i fire
th forhold til en
st kvartil av kadmium (HR: 1,14, 95% KI: 0,91 til 1,41) i grov modell. Resultatene var lik i egne analyser av menn og kvinner. Resultatene vedvarte etter flere justeringer for alder, livvidde og røykestatus, tabell 2. I den justerte modellen, alder (HR per år: 1,02; KI: 01.01 til 01.04, p = 0,003) og livvidde (HR per cm 1,06; . CI: 01.05 til 01.06 p 0,001) var signifikant assosiert med hendelsen diabetes
Under analyser av aldri-røykere, tidligere røykere og nåværende røykere ble utført.. I aldri-røykere, HR for diabetes var 1,05 (KI: 0,55 til 2,01) for 4
th vs 1
st kvartil av kadmium i den justerte modellen. I tidligere røykere, tilsvarende HR var 1,24 (KI: 0,75 til 2,04), og HR var 0,71 (KI: 0,36 til 1,39). Hos nåværende røykere
Nedsatt fastende glukose og kadmium
totalt 390 personer hadde IFG ved baseline. Mean kadmium var 0,51 mg /L hos pasienter med IFG og 0,46 mg /L i de med normale blodsukker (p = 0,09). Totalt 154 (39,5%) personer med IFG utviklet diabetes i løpet av oppfølgingen. HR-diabetes i IFG fag i 4
th (vs 1
st) kvartil av kadmium var 0,80 (KI: 0,51 til 1,24). Etter justering for alder, livvidde og røykestatus
diskusjon
i denne prospektive studien observerte vi ingen signifikant sammenheng mellom kadmium eksponering og hendelsen diabetes, verken hos menn eller kvinner. Kadmium var også relatert til forekomsten av diabetes i egne analyser av Strøm-, former- og aldri-røykere. I tillegg ble kadmiuminnholdet i blodet ikke er forbundet med insulin, HOMA eller glukose. Resultatene forble ikke-signifikant etter justering for konfunderende faktorer, og vi konkludere med at forhøyet blodkadmiumnivåer ikke er assosiert med økt forekomst av diabetes. Resultatene er i samsvar med de fra to tidligere små prospektive studier, en fra Sverige utført i 64-år gamle kvinner [22], og en fra Thailand gjennomført hos personer som hadde vært utsatt for høyere nivåer av kadmium [30]. Resultatene er også i samsvar med tidligere funn fra flere tverrsnittstudier [15], [18], [20], [21], [22].
Konsentrasjonene av blod kadmium var lav i denne studere; median var 0,24 mg /L for menn og 0,27 mg /L for kvinner. Forsøksvis kadmiumnivåer i denne studien kan ha vært for lav til å forårsake noen diabetogenic effekter. Dette blir tilbakevist av resultatene fra tidligere studier i høye eksponerings land viser at kadmiumnivåer som er 3-26 ganger høyere [18], [20], [21], [30] enn for en typisk svensk eksponeringsnivå [22] ikke er assosiert med forekomsten eller forekomst av diabetes. På den annen side er det kadmium eksponeringsnivået i Sverige tilstrekkelig høy til å være forbundet med beinskade [7], [8], kreft [12], [13], og utvikling av aterosklerotiske plakk [14]. Derfor vi ikke anser de moderate nivåer av kadmium nivåer i denne studien å være en forklaring på våre negative funn.
Blood kadmium var assosiert med HbA1c, men det var ingen signifikant sammenheng mellom kadmium og nivåer av blodsukker, serum insulin og HOMA. Vi og andre har tidligere rapportert at kadmiumkonsentrasjonen i blod eller urin er assosiert med HbA1c, men ikke med plasmainsulin, blodsukker, målinger av insulinresistens og pankreatisk insulin produksjon [20], [22]. Derfor er det disharmoni mellom mangelen på sammenheng mellom kadmiumnivåer og direkte tiltak av glukose og insulin metabolisme og det sterke forholdet mellom kadmium og HbAlc. De underliggende mekanismene ble ikke undersøkt i denne studien. Men tilgjengelige data indikerer at forholdet mellom HbA1c og kadmium er relatert til det faktum at både kadmium og HbA1c akkumuleres i røde blodlegemer, i stedet for glukose metabolisme og diabetes, og at røyking er også involvert i denne prosessen. For det første, er halveringstiden av kadmium i erytrocytter er hovedsakelig relatert til deres levetid [31] og HbA1c nivået øker med erytrocytt levetid [32]. For det andre, selv om gjennomsnittlig levetid på erytrocytter er ca 120 dager, det er betydelig variasjon mellom individer [33]. Observasjonen at blodet kadmium og HbA1c ble bare forbundet i tidligere og nåværende røykere i denne studien kan forklares med høyere gjennomsnittsverdier av kadmium og mye bredere distribusjon av kadmium i ever røykere enn hos ikke-røykere. Samtidig røyking er
per s
e forbundet med økt HbA1c [34], som også hypotetisk kan være relatert til røde blodlegemer levetiden [35]. Derfor er det rimelig å konkludere med at forholdet mellom kadmium og HbA1c har en sannsynlig forklaring på mekanismene knyttet til erytrocytt omsetning og røyking, og at dette ikke kan forklares med økt forekomst av diabetes.
Begrensning
en begrensning med denne studien er det mangel på informasjon om type diabetes. Fordi fagene studien var over 46 år gammel, kan det antas at flertallet av hendelsen tilfeller utviklet type 2-diabetes, ettersom type 1 diabetes har vanligvis tidlig debut [36]. Et annet spørsmål er om studiekohorten var representative for befolkningen generelt. En tidligere studie fra byen Malmö viste ingen vesentlig forskjell i baseline, som røyking og fedme, mellom deltakerne i MDC og en helseundersøkelse fra samme by med 75% deltakelse [37].
Når det gjelder validering av endepunkter, ble nye tilfeller av diabetes identifisert fra flere uavhengige datakilder. Sykehus registre over ut-og in-pasienter dekke sykehusbesøk i hele landet. Stoffet resept registeret dekker alle fylt resepter fra alle apotek i Sverige siden 2005. HbA1c register dekker befolkningen i byen Malmö. Mange saker ble oppdaget under gjentatte undersøkelser av MDC kohort. Imidlertid kan diabetes ofte gå ubemerket i lang tid, og saker som ikke søker medisinsk behandling kan ha vært savnet.
Endringer i eksponeringen er et iboende problem i langsiktige kohortstudier. Det er mulig at kadmiumnivåer endret i løpet av 14 år oppfølging. Imidlertid legemet byrden av kadmium har meget lang biologisk halveringstid (f.eks 10-30 år) [1], [3], [6], [31]. Hvis noe, endringer over tid bør skjevhet estimatene mot null.
Konklusjoner
Forhøyet blod kadmium nivåer er ikke forbundet med økt forekomst av diabetes. Den positive sammenhengen mellom HbA1c og blod kadmiumnivåer har en sannsynlig forklaring på mekanismene knyttet til erytrocytt omsetning og røyking.
