Abstract
Survivin /BIRC5 er en potensielt interessant prognostisk markør og terapeutisk mål i tykk- og endetarmskreft (CRC). Men de tilgjengelige data om survivin uttrykk i CRC er heterogene. Derfor, for å klargjøre den prognostiske betydningen av survivin hos pasienter med CRC og sin tilknytning til clinicopathological parametre vi utførte en meta-analyse. Vi skjermet PubMed og EMBASE for de studier som undersøkte den prognostiske verdien av survivin og sin tilknytning til clinicopathological parametre i CRC. Data fra utvalgte studier ble trukket ut og inkludert i meta-analyser ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell. Elektronisk litteratursøk identifiserte 15 studier som inkluderte 1934 pasienter med CRC hovedsakelig påvise survivin ved immunhistokjemi (IHC). Samlede hazard ratio av 11 studier som er utført overlevelsesanalyse viste en positiv sammenheng mellom Survivin uttrykk og dårlig prognose (HR 1,93, 95% KI: 1,55 til 2,42;
P
0,00001, jeg
2 = 23 %). Subgruppeanalyser med hensyn til påvisningsmetoden, HR estimering, global kvalitetspoeng og opprinnelseslandet, hvor undersøkelsen ble gjennomført støttet stabiliteten av denne observasjonen. I tillegg, meta-analyser viste en signifikant sammenheng mellom ekspresjon av Survivin og tilstedeværelsen av lymfeknutemetastaser (OR: 0,37; 95% CI: 0,19 til 0,75; I
2 = 61%) eller blodkar invasjon (OR: 0,50; 95% KI: 0,28 til 0,90; I
2 = 0%). Uttrykk for survivin indikerer dårlig prognose og en pro-metastatisk fenotype, og kan være nyttig for å identifisere en undergruppe av pasienter som kan ha nytte av en målrettet terapi mot survivin i CRC
Citation. Krieg A, Werner TA, Verde PE , Stoecklein NH, Knoefel WT (2013) Prognostic og Clinicopathological Betydningen av survivin i tykktarmskreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e65338. doi: 10,1371 /journal.pone.0065338
Redaktør: Srinivasa M. Srinivasula, IISER-TVM, India
mottatt: 27 februar 2013; Godkjent: 24 april 2013; Publisert: 03.06.2013
Copyright: © 2013 Krieg et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble delvis støttet av Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (KR 3496 /2-1 til AK). Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Som rapportert av International Agency for Research on Cancer, tykktarmskreft (CRC) forårsaker ca 608,000 dødsfall på verdensbasis per år, og er den fjerde største årsaken til kreft-relaterte dødsfall etter lunge, mage og leverkreft [1 ]. Terapi for pasienter med UICC (Union for International Cancer Control) trinn I og II er den primære reseksjon ifølge onkologiske prinsipper. På grunn av de gode resultatene, med en 5-årig kreftspesifikk overlevelse på 90% for stadium I og 80% for stadium II svulster, henholdsvis, er det ingen bevis for fordel for administrasjon av alle adjuvant kjemoterapi i stadium I og II pasienter [2], [3]. I motsetning til pasienter med lymfeknute positive stadium III klart tjene på adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk reseksjon av svulsten. Nåværende adjuvant behandling begreper i CRC inkluderer 5-Fluorouracil og Folinsyre i kombinasjon med oksaliplatin i henhold til FOLFOX4 ordningen [4]. Imidlertid gjenstår et stort problem å være en effektiv behandling av tilbakevendende CRC og avanserte kreft etapper med fjernmetastaser (UICC stadium IV). I løpet av de siste årene, nye kjemoterapeutiske konsepter fokusert på utvikling av målrettede terapier, som forbedret total overlevelse hos pasienter med CRC [5]. Et grunnleggende prinsipp for å identifisere egnede molekylære mål er å profilere tumorer for potensielle molekylære biomarkører som er forbundet med prognose og tumorprogresjon [6]. Følgelig har molekylære mål som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), humane epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR) og andre som er identifisert i CRC og er enten allerede anvendt i anticancerterapier eller er under evaluering i kliniske forsøk [5].
Endret ekspresjon av proteiner med anti-apoptotisk potensial er kjent for å modulere tumorcellelevedyktigheten og motstandsevne mot programmert celledød. I tillegg er overekspresjon av anti-apoptotiske proteiner som fører til resistens mot konvensjonell kjemoterapi. I denne sammenheng, ble nylig inhibitoren av apoptose protein (IAP) familien funnet ikke bare å være overuttrykt i maligne tumorer, men også å være assosiert med en dårlig prognose [7]. Uten tvil, en av de mest omfattende studert medlemmer av IAP familien er survivin som inneholder bare ett eksemplar av et konservert domene som heter baculoviral IAP repeat (BIR) [8]. Funksjonelt, Survivin ikke bare virker som antagonist av apoptotisk celledød ved inhibering av kaspaser i et kompleks med X-bundet hemmer av apoptose protein (XIAP), men også som en regulator av mitose [9], [10]. Interessant, fremmer en survivin-XIAP kompleks via TGF-beta aktivert kinase en bindende protein 1 (TAB1) /TGF-beta aktivert kinase 1 (TAK1) og påfølgende Nuclear Factor kappaB (NF-kB) aktivering svulst celle invasjon og metastasering ved aktivering av celle motilitet kinaser FAK (fokal adhesjonskinase) og Src (sarkom) [11].
Under fysiologiske betingelser er survivin uttrykt i prolifererende fostervev, men ikke i de fleste differensierte voksent vev [8]. Analyser av humane transcriptomes identifisert Survivin å være en av de 40 gener som ble uttrykt ved høye nivåer i kreftvev, men ikke i normale celler [12]. I samsvar med disse undersøkelsene, i løpet av de siste tiårene mange studier rapporterte ikke bare en økt uttrykk av survivin i de mest vanlige menneskelige svulster som ikke-småcellet lungekreft, magekreft, tykktarmskreft og leverkreft, men også en sammenheng med dårlig prognose [ ,,,0],13], [14], [15], [16].
Tidligere studier har antydet at overekspresjon av survivin i CRC kan tjene som en prognostisk faktor, men den direkte sammenhengen av survivin uttrykk nivåer til clinicopathological variabler og pasienter «survival fortsatt å være kontroversiell. Derfor har vi foretatt en systematisk gjennomgang av litteraturen og analysert rolle Survivin som prognostisk og clinicopathological markør av meta-analyse i CRC.
Materialer og Metoder
Litteratur Søk
En litteratursøk via PubMed og EMBASE databaser ble gjennomført 21. november
st, 2012 for å finne artikler som vurderes rolle survivin i CRC ved hjelp av følgende søkeord og tekst ord: (1) colon eller colonic eller kolorektal eller rektal, og (2) kreft eller carcinoma eller svulst eller svulst, og (3) survivin eller BIRC5.
utvalgskriterier
Alle kvalifiserte artikler som undersøkte forholdet mellom uttrykket av survivin og clinicopathological variabler og total overlevelse ble hentet. Derfor først det abstrakte og tittelen på publikasjonene, som vi fikk fra vår første database analyse, ble analysert ved A.K. å finne akkurat de artiklene som undersøkte sammenhengen mellom survivin og clinicopathological parametre og /eller total overlevelse i CRC. Etter sammendragene som oppfylte disse kriterier ble nøye lest, Hele teksten ble analysert og tatt opp i meta-analyse i henhold til de følgende kriterier: (1) ekspresjon av Survivin ble evaluert i CRC ved immunhistokjemi eller revers transkripsjon og polymerase kjedereaksjon ( RT-PCR) -analyse; (2) uttrykk nivåer av survivin ble sammenlignet med pasienter clinicopathological egenskaper og /eller total overlevelse; (3) papirer ble skrevet som fullt papir på engelsk; (4) Hazard ratio (HR) for total overlevelse ble gitt eller kan beregnes ut fra de data som presenteres; (5) artikler som ga tilstrekkelige data sammenligne uttrykket av survivin med clinicopathological data og som gjorde det mulig for oss å beregne Odds Ratio (OR); (6) Hvis en forfatter publisert data på den samme gruppen av pasienter i mer enn én journal, ble den mest komplette studien valgt for vår meta-analyse; (7) studier som tilbys kun til informasjon om cytoplasma og /eller kjernefysisk uttrykk for survivin ble ekskludert.
Data Extraction
For data utvinning, artikler ble gjennomgått av to uavhengige etterforskere (AK og TAW) . Ekstraherte data ble registrert av både etterforskere uavhengig i egne databaser ved å inkludere første forfatternavn, utgivelsesår, studiested, antall pasienter, kjønn, alder, laboratoriemetodikk, tumor egenskaper, informasjon om neoadjuvant terapi, cut-off verdi og HR med konfidensintervall (CI). Fullførte databaser ble sammenlignet og diskutert av både etterforskere for å finne om nødvendig en konsensus.
Quality Assessment
Metodekvaliteten ble vurdert av 2 uavhengige etterforskere (AK og TAW) ved å lese og utføre hver publikasjon i henhold å kvalitetsskalaen for biologiske prognostiske faktorer som er fastsatt av European Lung Cancer Working Party (ELCWP) [17]. Denne skalaen evaluerer vitenskapelig design, laboratoriemetodikk, generalizability og resultater analyse. Hver kategori kan nå maksimalt 10 poeng, noe som teoretisk resulterer i en samlet poengsum på 40. Begge forskerne sammenlignet sine beregnede score og, om nødvendig, oppnådd en enighet poengsum for hver kategori under et møte. De endelige Stillingen representerer prosentandelen av den maksimale oppnåelige poengsum, som strekker seg fra 0 til 100%. Dermed høyere verdier gjenspeiler et bedre metodisk kvalitet.
Siden kategorien «resultater analyse» bare tillater evalueringen av artikler som utførte overlevelse analyser i denne delen er det umulig å vurdere studier som kun har undersøkt sammenhengen av survivin med clinicopathological variabler. I følge analyser studier uten overlevelse var preget av lavere global poengsum.
Statistical Analysis
Styrken i sammenhengen mellom Survivin positivitet og clinicopathological parametere ble uttrykt som OR. Clinicopathological variabler inkludert kjønn, dybden av invasjonen, differensiering, lymfeknutemetastaser, lymfekar invasjon, blodkar invasjon og UICC scene eller Duke klassifisering. I noen analyser av data ble kombinert, inkludert T1 og T2
versus
T3 og T4, UICC trinn I og II (ekvivalent med Dukes A og B)
versus
III og IV (ekvivalent med Dukes C og D), eller godt og moderat differensiering
versus
dårlig differensiering. For dette formål, ble antallet Survivin positive tilfeller i forhold til det totale antallet tilfeller i hver undergruppe utsettes for analysen av hver variabel.
HRS ble anvendt for å beskrive intensiteten av sammenhengen mellom Survivin ekspresjonsnivåer og total overlevelse. En HR en angitt dårligere prognose hos pasienter med Survivin overekspresjon. Hvis HR og 95% CI ble angitt i artiklene, ble disse dataene trukket ut og brukt til å beregne oppsummert HR. Ellers ble HR og 95% KI beregnet ved å lese Kaplan-Meier overlevelseskurver ved hjelp av programvaren Engauge Digitizer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Deretter ble hentet data brukt til å rekonstruere HR og dens varians ved å utføre overlevelsesanalyse (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA), hvor vi måtte anta at antall sensurerte tilfeller var konstant i løpet av føl- . opp
Statistiske heterogenitet ble testet av Cochrane Q test (Chi-squared test, Chi
2) og ved å måle inkonsekvens (I
2) [18], [19]. Siden vi hadde å anta at dataene blir analysert består av forskjellige populasjoner, ORS og HRS med 95% KI ble slått sammen med DerSimonian og Laird metoden (tilfeldig effekt-modell) [20]. Stabilitet av meta-analysen ble testet ved å undergruppen og enveis følsomhetsanalyser. Gjennomgang Behandling 5,0 (https://ims.cochrane.org/revman) ble brukt til å utføre meta-analyse og for å fremstille grafiske resultater. Trakt blotter ble utformet for å vurdere risikoen for publikasjonsskjevhet. Ikke-parametriske tester sammenlignet kvalitetspoeng mellom forskjellige undergrupper. En
P
-verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
Ifølge våre definerte kriterier, elektronisk databasesøk via PubMed og EMBASE hentet 374 og 135 artikler, henholdsvis (figur 1). Ved å nøye lese sammendragene vi identifisert 53 studier som fokuserte på uttrykk for survivin i tykktarmskreft prøven og dermed var inkludert i vår full-tekst evalueringsprosess. Etter å ha lest i fulltekst artikler av de resterende 53 artikler, 38 artikler måtte bli ekskludert fordi de differensieres mellom survivin uttrykk i cytoplasma og cellekjernen (n = 7), data var ikke utvinnbar (n = 9) eller ikke gi informasjon om total overlevelse eller clinicopathological parametere (n = 22). Til slutt, for å evaluere den prognostiske og clinicopathological betydningen av survivin som en potensiell biomarkør i CRC vi registrert 15 kvalifiserte studier i vår meta-analyse som ble publisert mellom 1998 og 2012 [14], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34].
Som oppsummert i tabell 1, 10 studier inkluderte pasienter fra Asia, tre fra Europa og en fra henholdsvis Australia og Egypt,. Ekspresjon av Survivin ble enten detektert ved revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) metode (n = 2) eller ved immunhistokjemi (IHC; n = 13), mens det i 3-studier et vev microarray (TMA) ble konstruert. Elleve studier inkluderte pasienter med CRC av UICC stadier I-IV, en studie undersøkte survivin uttrykk bare i UICC stadium III CRC og de resterende 3 studiene ikke gir noen informasjon om UICC scenen. To studier inkluderte kun pasienter med endetarmskreft, og de fleste av disse pasientene fikk neoadjuvant radioterapi (RT) eller en kombinert radio-kjemoterapi (RCT). En studie rapporterte bare inkludering av pasienter med kolonkreft. I tillegg til de to ovennevnte publikasjoner, ingen av de andre studiene rapporterte bruk av neoadjuvant behandling konsepter
Totalt 1934 pasienter ble inkludert i de 15 studiene (gjennomsnitt. 129; Område: 41 til 620), mens 11 studier inkludert 1528 pasienter (gjennomsnitts: 139; rekkevidde: 41 til 620) undersøkt den prognostiske verdien av survivin i CRC. I løpet av 4 studier ble data som sammenligner clinicopathological parametere i sammenheng med Survivin uttrykk ikke rapportert eller ekstraherbar. Seks studier evaluert sammenhengen mellom Survivin uttrykk nivåer og total overlevelse ved multivariat analyse, de resterende 5 presenteres overlevelseskurver.
Study Quality
For å anslå kvaliteten på studiene inkludert i vår meta-analyse, vi vurdert studie design, laboratoriemetodikk, generalizability, resultater analyse og beregnet en global kvalitetspoeng for hver studie. Deretter ble den endelige globale kvalitetspoeng uttrykt som prosent av maksimal oppnåelig total poengsum. Derfor var den gjennomsnittlige globale kvalitetspoeng av de inkluderte studiene var 53,8% (fra 37,5 til 72,5%) (tabell 2). Imidlertid må det tas i betraktning at poengsummen evaluerer under avsnittet «resultater analyse» bare studier der en overlevelsesanalyse ble utført. Følgelig, siden 4 studier ikke gi overlevelsesdata, kunne de ikke scoret i denne kategorien resulterer i en lav global kvalitetspoeng. Viktigere, når man sammenligner de kvalitetspoeng for design, laboratoriemetodikk og generalizability publikasjoner presentere overlevelsesdata med disse analyse bare clinicopathological parametere, ble ingen statistisk signifikant forskjell åpenbar. Studier som er utført en multivariat analyse oppnådd, som forventet, en betydelig høyere verdi for «resultater analyse» så vel som for den globale kvalitetspoeng. Men ingen signifikant forskjell i kvaliteten på studier fra Asia eller andre land ble tydelig.
Studier Resultater og Meta-analyse
Først vi analysert hvorvidt survivin uttrykk nivåer var assosiert med den total overlevelse hos pasienter med CRC. For dette formål kan 11 studier med et totalt antall på 1528 pasienter som inkluderes. De fleste av disse studiene har analysert sammenhengen mellom survivin og total overlevelse i alle CRC-etapper. Sarela og kolleger [14] ekskluderte stadium IV svulster for overlevelsesanalyse, og andre undersøkte bare stadium III CRC [25] eller gitt noe informasjon om tumorstadium [30]. Ut av disse 11 studiene, Kawasaki [21] og Kalliakmanis [31] fant ingen signifikant sammenheng mellom Survivin uttrykk og total overlevelse. I tillegg, når du bruker HR og
P
-verdi rapportert av Xiaoyuan [30], Review manager 5.0 beregnes ulike IT-systemer enn de som ble publisert.
Den sammenslåtte HR av alle studiene viste at høy survivin uttrykk nivåer var assosiert med en reduksjon i total overlevelse i CRC (HR 1,93, 95% KI: 1,55 til 2,42;
P
0,00001) (figur 2 A). Viktigere, Cochrane Q test (Chi
2 = 13,03;
P
= 0,22) og test av inkonsekvens (I
2 = 23%) kunne utelukke en betydelig heterogenitet. Dessuten, når visuelt inspisere trakten tomten en publikasjonsskjevhet ble ikke opplagt (figur 2 B). I tillegg, utførte vi en enveis sensitivitetsanalyse ved trinnvis med unntak av en enkelt undersøkelse, og beregne igjen oppsummert HR for de resterende studier (data ikke vist). Ved denne analysen, understreket vi at stabiliteten til våre resultater støtter Survivin som en prognostisk markør i CRC ikke var påvirket av noen bestemt studium.
(A) Forest blot reflekterer den enkelte og slått sammen med HR CI. Heterogenitet ble beregnet ved Cochrane Q-test (Chi-kvadrat-test; Chi
2) og ved måling av inkonsistens (I
2). (B) Trakt blot er designet for å visualisere en potensiell publikasjonsskjevhet.
Deretter utførte vi subgruppeanalyser å undersøke om det var forskjeller i resultatene med hensyn til påvisningsmetoden, HR estimering, global kvalitetspoeng og opprinnelseslandet, hvor undersøkelsen ble gjennomført (Tabell 3). Til tross for begrenset antall studier som var kvalifisert for denne meta-analysen, påvisningsmetoden for survivin hadde ingen innvirkning på den prognostiske verdien av survivin i CRC, selv om studier ved hjelp av RT-PCR-analyser viste en mer uttalt prognostisk effekt. Begge studier utfører multivariate eller univariate analyser funnet survivin å være en prognostisk markør i CRC, selv om sistnevnte var preget av en høyere sammenslått HR. Etter beregning av gjennomsnittlig global kvalitetspoeng og kategorisere studier i en gruppe, som var preget av en kvalitetsscore som var høyere eller lavere enn middelverdien, var en påfallende forskjell mellom de to gruppene ikke oppdaget. Subgruppeanalyser om opprinnelseslandet av studien viste at studier utenfor fra Asia viste en sterkere prognostisk verdi for survivin i CRC. Viktigere, alle disse subgruppeanalyser viste ingen heterogenitet. Selv om vi ikke kunne utføre en subgruppeanalyse på definisjonen av tumorstadium, beregnet vi sammendraget HR for studier som inkluderte pasienter med alle sykdomsstadier I-IV (n = 8) og ekskluderte studier som enten ikke angir tumorstadier, eller at inkluderte bare visse kreft etapper. Men den samlede HR for studier som inkluderte alle kreft etapper igjen støttet survivin som en prognostisk markør (HR: 1,85; 95% KI: 1,39 til 2,46;
P
0,0001, jeg
2 = 37 %). Det samme prognostisk verdi ble klart da vi analyserte studier hvor teksten dukket opp at ingen begreper om neoadjuvant behandling ble brukt (n = 8; HR 1,80; 95% KI: 1,40 til 2,31;
P
0,00001 ; I
2 = 29%). Når unntatt studier som undersøkte bare kreft som ligger enten i endetarmen (n = 1) eller kolon (uten endetarmen, n = 1), den samlede HR understreket nok en gang hvor robust resultater våre (HR: 1,98; 95% CI: 1.51- 2,58;
P
0,00001;. jeg
2 = 28%)
for å få ytterligere innsikt i rollen som survivin som biologisk markør, vi neste undersøkt assosiasjonen av survivin overekspresjon med clinicopathological parametre (Tabell 4). Til tross for det begrensede antall studier, en vilkårlig effekt modell viste en sammenheng mellom ekspresjon av Survivin og tilstedeværelsen av lymfeknutemetastaser eller invasjon blodkaret (figur 3 A og B). Dermed blir antall pasienter med positiv lymfeknute status (OR: 0,37; 95% KI: 0,19 til 0,75;
P
= 0,006, jeg
2 = 61%) eller invasjon av blodkar av svulst celler (OR: 0,50; 95% CI: 0.28-0.90;
P
= 0,02, jeg
2 = 0%) ble høyere i gruppen av survivin positive svulster. Imidlertid meta-analyse av studier som undersøker forholdet mellom Survivin og lymfeknutemetastase viste en svak heterogenitet.
Forest blot reflekterer det enkelte oppsummert OR med CI for forholdet mellom ekspresjonen av Survivin og (A) lymfeknutemetastase eller (B) blodåre invasjon. Heterogenitet ble bekreftet av Cochrane Q test (Chi-squared test, Chi
2). Og inkonsekvens (jeg
2)
Diskusjoner
Siden survivin /BIRC5, den minste medlem av IAP-familien som er strukturelt karakterisert ved bare en enkelt BIR domene, er blitt identifisert og vist å være overuttrykt i kreftvev, det har tiltrukket seg økende interesse [8]. Funksjonelt, viser Survivin forskjellige funksjoner under cellesyklusprogresjon eller som hemmer av programmert celledød sammen med IAP-familiemedlem XIAP, ved å fremme stabilitet i XIAP og synergi hemming av caspase-9 [10]. I tillegg fremmer Survivin ved kompleks XIAP invasjon og migrering av maligne celler via NF-kB trasé, tilsynelatende bidrar til metastase [11]. Som en konsekvens av dette, i løpet av det siste tiår Survivin har vakt stor interesse som terapeutisk mål i kreft som resulterer i mange studier som undersøkte ekspresjonen av Survivin i maligne tumorer, slik som tykktarmskreft, lungekreft, magekreft, nyrecellekreft og mange andre [ ,,,0],13], [15], [21], [35], [36]. Men noen av disse publikasjonene presentere motstridende data, selv om de ble utført i den samme tumor enhet. Derfor er det viktig å kombinere og undersøke disse dataene i meta-analyser for å få en bedre forståelse av en eventuell sammenheng mellom Survivin og clinicopathological parametere samt prognose hos kreftpasienter.
Derfor gjennomførte vi en meta analyse av 15 utvalgte studier for å vurdere sammenhengen mellom uttrykket av survivin og clinicopathological parametere eller total overlevelse hos pasienter med CRC. Interessant, fant vi at survivin uttrykk korrelert med blodåre invasjon og eksistensen av lymfeknutemetastaser. Det lille antallet studier som undersøkte sammenhengen mellom Survivin uttrykk og blodkar invasjon eller lymfeknutemetastase kan forklare heterogeniteten som ble tydelig når man sammenligner lymfeknutestatus med survivin overekspresjon. På den annen side heterogenitet kan også forklares med en variabel utbredelse av lymphadenectomy under operasjonen blant studier eller bruk av ulike klassifiseringssystemer. Således er ingen av studiene ble det rapportert antall lymfeknuter som ble hentet av lymphadenectomy. I denne sammenheng er det blitt foreslått at antallet dissekert lymfeknuter forutsier mer presist overlevelsen i CRC pasienter som førte til anbefalingen for å evaluere minst en minst 12 lymfeknuter [37], [38].
i teorien er den observasjon at overekspresjon av survivin var assosiert med blodkar invasjon og lymfeknutemetastase understøttes av resultatene fra Mehrotra og medarbeidere [11] som syntes survivin å stimulere tumorcelle invasivitet samt dannelsen av metastaser i et kompleks med XIAP. Dermed er det fristende å spekulere i at svulster som uttrykker både survivin og XIAP kan være preget av en markant invasivitet og metastatisk kapasitet.
I tillegg er våre meta-analyse viste at uttrykket av survivin var signifikant assosiert med total overlevelse i CRC pasienter ved analyse av overlevelsesdata fra 11 utvalgte studier inkludert i totalt antall 1528 pasienter. Viktigst, når analysere den prognostiske betydningen av survivin i CRC vi kunne utelukke en alvorlig heterogenitet.
Men kanskje vår meta-analyse har noen begrensninger. En begrensning er at vi utførte et søk i databaser som inkluderer kun studier som har blitt publisert, og som kanskje ikke gjenspeiler representative populasjoner fordi studier med positive resultater er mer sannsynlig å bli publisert enn de som representerer negative data. I tillegg til dette publikasjonsskjevhet, må vi innrømme at en mulig skjevhet kan være det faktum at alle studiene var av retrospektiv karakter, mens til vår beste kunnskap, høy kvalitet randomiserte, kontrollerte studier som undersøker sammenhengen av survivin med clinicopathological parametere eller total overlevelse ikke har blitt publisert så langt. Videre har vi tatt med studier med forskjellige metoder for gjenkjenning ved hjelp av RT-PCR eller immunhistokjemi, karakterisert ved at, for de sistnevnte flere forskjellige antistoffer ble anvendt. Men subgruppeanalyse på definisjonen av IHC
versus
RT-PCR viste bare en sterkere prognostisk verdi i studier som er utført RT-PCR-analyse. En annen kilde for systematiske feil kan skyldes utvinning av data fra overlevelseskurver. De resulterende HRS må anses for å være mindre nøyaktig enn timer fra studier som følger resultatene fra multivariate analyser. Likevel, når vi beregnet den samlede HR bare fra multivariate datasett, forholdet mellom survivin og total overlevelse var fortsatt betydelig. Vi kan ikke utelukke at vi innførte et språk skjevhet ved å inkludere bare engelsk skrevet artikler som kan favoriserer positive resultater [39].
Videre har vi ekskludert 7 studier som differensiert mellom uttrykk mønstre av survivin i kjernen eller cytoplasma, fordi bare tre av disse studiene gitt overlevelsesdata selv med motstridende resultater. Selv om Survivin er vist å bli uttrykt i cancerceller kjerner og cytoplasma, og resultatene er inkonsistente som kan forklares ved hjelp av vev-prosessbetingelser eller eksistensen av forskjellige spleisevarianter i forskjellige subcellulære kamrene [40]. I denne sammenheng Mahotka et al. demonstrert en fortrinnsvis cytoplasma sted for survivin og survivin-2B, mens en celle-syklus avhengig atom distribusjon ble funnet for survivin-deltaEx3 [41]. Dessuten har det cytoplasmatiske pool av Survivin blitt foreslått å være involvert i undertrykkelse av anoikis i CRC, en prosess fremme kreftcelleoverlevelse i løpet av ekstravasasjon og invasjon i den metastatiske prosess [42]. Selv om vi ekskludert studier som differensiert mellom subcellulære uttrykk nivåer av survivin grunnet lite antall, må det nevnes at Qi og kolleger fant intracellulær lokalisering av survivin å fastslå biologisk atferd i kolorektal kreft [43]. Dermed i fremtiden ytterligere studier bør gjennomføres ta opp betydningen av subcellulære lokalisering av survivin som prognostisk markør i CRC.
Men våre data er konsistente med meta-analyser støtter survivin som en prognostisk markør i spiserøret og ikke-småcellet lungekreft [44], [45], [46]. I motsetning til disse metaanalyser, vi i tillegg analysert foreningen av survivin med clinicopathological parametere. Utvilsomt, i fremtiden disse resultatene må bekreftes av potensielle og randomiserte studier, men de gir ny innsikt som støtter survivin som en potensiell prognostisk biomarkør og biologisk mål for anticancer behandling i CRC.
Rollen Survivin i CRC blir igjen understøttes av den observasjon at survivin har blitt identifisert som et mål av APC /TCF /beta-catenin signalveien ved dette å fremme en dysbalance mellom proliferasjon og apoptose i basal krypter i tumorgenese [47], [48], [ ,,,0],49].
i løpet av de siste tiårene, mange anstrengelser har blitt gjort for å utvikle survivin antagonister som målrettet terapi i kreft. Til dags dato, første fase II-studier ved hjelp av survivin antagonist YM155, et lite molekyl som virker ved å hemme survivin promoter aktivitet, ble godt tolerert av pasienter med prostatakreft og diffuse store B-celle lymfom foreslår denne forbindelsen skal kombineres med andre cytotoksiske legemidler [ ,,,0],50], [51], [52]. I tillegg Idenoue og kolleger rapporterte en potent immunogen kreftvaksine som er rettet mot survivin [53]. Dermed kan svulster med en spesielt høy uttrykk for survivin være et passende mål for anti-Survivin-immunterapi. I fremtiden kan det være nyttig å undersøke survivin uttrykk i CRC eksemplarer, og dermed identifisere pasienter som er preget av en dårlig prognostisk funksjon, og som kan ha nytte av målrettet terapi mot survivin selv uavhengig av deres tumor stadium.
I konklusjon, gir vår meta-analyse som tyder på at uttrykket av survivin er assosiert med total overlevelse og en metastatisk fenotype hos pasienter med CRC. Dermed høy Survivin uttrykk nivåer, ikke bare forutsi prognose, men også kan være nyttig for å identifisere en undergruppe av pasienter som kan ha nytte av en målrettet terapi mot survivin i CRC.
