Abstract
Bakgrunn
Nylig, flere og flere studier undersøkt sammenhengen av betennelse parametere som Platelet lymfocyttkontroll Ratio (PLR) og prognosen for ulike kreftformer. Men den prognostiske rolle PLR i kreft fortsatt kontroversielt.
Metoder
Vi gjennomførte en meta-analyse av publiserte studier for å evaluere den prognostiske verdien av PLR i ulike kreftformer. For å undersøke sammenhengen mellom PLR og total overlevelse (OS), ble det hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) beregnet.
Resultater
Totalt 13964 pasienter fra 26 studier ble inkludert i analysen. Oppsummerings Resultatene viste at forhøyet PLR var en negativ prediktor for OS med HR på 1,60 (95% KI: 1,35 til 1,90; P
heterogenitet 0,001). Subgruppeanalyse viste at økt PLR var en negativ prognostisk markør hos pasienter med magekreft (HR = 1,35, 95% KI: 0,80 til 2,25, P
heterogenitet = 0,011), tykktarmskreft (HR = 1,65, 95% KI: 1,33 -2,05, p
heterogenitet = 0,995), leverkreft (HR = 3,07, 95% KI: 2,04 til 4,62, P
heterogenitet = 0,133), kreft i eggstokkene (HR = 1,57, 95% KI: 01.07 til 02.31 P
heterogenitet = 0,641) og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (HR = 1,85, 95% KI: 1,42 til 2,41, P
heterogenitet = 0,451) med unntak for kreft i bukspyttkjertelen (HR = 1,00, 95 % KI:.. 0,92 til 1,09, P
heterogenitet = 0,388)
Konklusjon
den meta-analyse viste at PLR kunne fungere som en betydelig biomarkør i prognosen for ulike kreftformer
Citation: Zhou X, Du Y, Huang Z, Xu J, Qiu T, Wang J et al. (2014) prognostisk verdi av PLR i ulike kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e101119. doi: 10,1371 /journal.pone.0101119
Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 12. desember 2013, Godkjent: 03.06.2014; Publisert: 26 juni 2014
Copyright: © 2014 Zhou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i lang tid, er en av kreft viktigste årsakene til dødsfall og et stort folkehelseproblem i verden [1]. Til tross for den økte overlevelse av kreftpasienter i løpet av de siste tiårene, nyere diagnostiske metoder med forbedret sensitivitet og spesifisitet er nødvendig for riktig deteksjon og prognose av kreft [2]. Så både klinikere og forskere har gjort omfattende arbeidet med å identifisere biomarkører som forutsier progresjon av sykdommen, behandlingsrespons, og overlevelse. Likevel, i dag er det ingen egnede prediktorer som kan bli mye brukt i kliniske settinger, og derfor bedre prediktive biomarkører, spesielt serum biomarkører for å forutsi prognosen for ulike kreftformer er sterkt behov.
Nylig, mer og mer bevis viste at en systemisk inflammatorisk respons kan spille en viktig rolle i utvikling og progresjon av kreft [3] – [6]. Det er velkjent at betennelse er nært knyttet til ulike stadier av svulst utvikling, herunder initiering, markedsføring, ondartet konvertering, invasjon og metastasering. Videre er inflammasjon også påvirker immunovervåkning og respons på behandling [7]. Perifere blodprøver ved diagnosetidspunktet eller før behandlingen kan gjenspeile betennelsestilstander i svulsten. Heldigvis kan systemisk inflammasjon bli vurdert ved hjelp av allment tilgjengelige markører som C-reaktivt protein (CRP), albumin, nøytrofile lymfocytter Ratio (NLR) og blodplater lymfocyttkontroll Ratio (PLR) [8]. Blant disse markørene, PLR, en kombinasjon av sirkulerende blodplater og lymfocytter, er en representativ indeks av systemisk inflammasjon. Dens prognostisk verdi hadde blitt studert i mange typer av kreft inkludert eggstokkreft [9], kolorektal kreft [10] og så videre. Og nå, en rekke studier har undersøkt sammenhengen mellom PLR og prognose for ulike kreftformer. Men i henhold til deres resultater, er dagens oppfatning om prognostisk rolle PLR i kreft fortsatt kontroversielt. Vi gjennomførte derfor denne meta-analyse for å avsløre den prognostiske verdien av PLR i ulike kreftformer.
Materialer og metoder
Søkestrategi og studievalg
En systematisk gjennomgang av studier om PLR forutsi prognosen av ulike kreftformer ble utført. Studier ble identifisert ved søk i PubMed, Embase og Web of Science databaser ved hjelp av følgende søkeord: PLR, plate-til-lymfocytter forhold, plate lymfocytt ratio eller blodplate lymfocytt forhold med kreft, svulster eller svulst og prognose eller utfall. Både fritekst og MeSH søk etter nøkkelord ble brukt. Den siste søk ble oppdatert i 12. mars 2014. «tilhørende informasjon» funksjonen ble brukt til å utvide søket og alle abstracts, ble fulle tekster og referanser anmeldt. Studien ble gjennomført i henhold til den foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) uttalelse [11].
Søket ble utført av to forfattere (Huang og du). Vi leser titler og sammendrag av alle kandidat artikler. Artikler som ikke kunne bli kategorisert basert på tittel og abstrakt alene ble hentet for fulltekst gjennomgang. Artikler ble uavhengig lest og sjekket for inklusjonskriterier av artiklene i denne studien. Eventuelle uenigheter ble løst gjennom konsensus med en tredje etterforsker (Zhou)
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier ble ansett som kvalifisert hvis de oppfylte følgende kriterier:. (A) studerte pasienter med alle typer kreft; (B) undersøkte sammenhengen av forbehandling PLR og total overlevelse (OS); (C) publisert som en full papir på engelsk. Studiene ble ekskludert basert på følgende kriterier: (a) bokstaver, anmeldelser, kasuistikker eller laboratoriestudier; (B) studier hadde like data eller gjenta analyse; (C) mangel på viktig informasjon for videre analyse; (D) ikke-menneskelig forskning.
Data utvinning
To etterforskere evaluert og hentet ut data uavhengig i henhold til retningslinjene fra den nederlandske Cochrane Centre foreslått av Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (MOOSE ) [12]. For hver studie, ble følgende opplysninger registreres: første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, totalt antall tilfeller, krefttype, scene, behandlingsstrategi, cut-off verdi, oppfølging og HR av PLR for total overlevelse med sine 95% konfidensintervall og
P
verdi.
Statistisk analyse
Alle overlevelses resultatene ble estimert som hasardratio (HR) for hver undersøkelse. Hvis det er mulig, ble HR og 95% konfidensintervall (95% KI) hentet direkte fra hver studie publikasjon. Når dataene ikke var direkte rapportert, var en matematisk estimering gjøres ved å beregne de nødvendige data i henhold til metodene publisert av Parmer et al [13]. Cochran Q test og Higgins I-squared statistikken ble gjennomført for å evaluere heterogenitet av samlede resultater. En p 0,10 for Q-test foreslått betydelig heterogenitet blant studier og tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird-metoden) ble utført for å beregne de samlede timer [14]. Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) anvendt [15]. For å utforske potensiell kilde til heterogenitet mellom studiene ble meta-regresjon utført utnytte variabler som utgivelsesår, etnisitet, krefttype, analysemetode og cutoff verdi. For å validere troverdigheten av resultatene i denne meta-analysen, ble sensitivitetsanalyse utført ved sekvensiell unnlatelse av hver enkelt undersøkelse ved hjelp av «metaninf» Stata kommandoen. Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble gjennomført for å undersøke publikasjonsskjevhet av litteratur og en p 0,05 ble betraktet som signifikant. Alle statistiske analyser ble utført med STATA programvareversjon 12,0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Og alle
P
verdiene var tosidig.
Resultater
Ved det første søket ble 630 potensielt relevante artikler identifisert. Deretter 519 artikler ble ekskludert på grunn av åpenbar mangel på relevans. Etter nøye lest artiklene, 95 ble ekskludert (repetisjon, brev, ikke-engelskstudier og studier mangel på enkelte data eller nøkkelinformasjon). Til slutt, 26 artikler [9], [10], [16] – [39] ble inkludert i denne meta-analyse (figur 1). Forfattere identifisert 26 potensielle studier for fulltekst gjennomgang, med utmerket avtale mellom forfattere. Hovedtrekkene i utvalgte studier er oppsummert i tabell 1. Blant dem, deltakere i ti studiene var asiatiske og i de andre tolv kaukasiere. En rekke kreftformer ble registrert i vår studie, inkludert fordøyelseskanalen kreft, leverkreft, bukspyttkjertelkreft, kvinnelige reproduktive system kreft og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). De grenseverdier som benyttes i studiene var ikke konsekvent som strekker seg fra 100 til 300. Ni studier hadde en PLR grenseverdi på 160 eller mindre, mens ti studier brukt en PLR større enn 160. De resterende syv studiene hadde trippel undergrupper av PLR cutoff seks brukt 150/300 og en brukt 100/200. HRS med sine 95% CI’er ble hentet fra de grafiske overlevelses tomter i 4 studier og rapporterte direkte i 22 studier, hvorav 16 er beregnet timer med den multivariate analysen og 10 via univariable analyse.
de viktigste resultatene av denne meta-analysen er oppført i tabell 2. det er funnet at forhøyet PLR spådd et verre utfall for OS med den kombinerte HR på 1,60 (95% KI: 1,35 til 1,90, P
heterogenitet 0,001; Figur 2). Subgruppeanalyser av etnisitet viste at negativ prediktor for PLR for OS ble funnet både i asiatiske tilfeller (HR = 1,68, 95% CI: 1.28-2.21, P
heterogenitet 0,001) og i kaukasiske populasjoner (HR = 1,55, 95 % KI: 1,24 til 1,95, P
heterogenitet 0,001). Når ulike krefttyper ble vurdert, PLR var en negativ prognostisk markør for pasienter diagnostisert med magekreft (HR = 1,35, 95% KI: 0,80 til 2,25, P
heterogenitet = 0,011), tykktarmskreft (HR = 1,65, 95% KI: 1,33 til 2,05, P
heterogenitet = 0,995), leverkreft (HR = 3,07, 95% KI: 2,04 til 4,62, P
heterogenitet = 0,133), kreft i eggstokkene (HR = 1,57, 95% KI: 01.07 til 02.31, p
heterogenitet = 0,641) og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (HR = 1,85, 95% KI: 1,42 til 2,41, P
heterogenitet = 0,451) med unntak for kreft i bukspyttkjertelen (HR = 1,00, 95% KI: 0,92 til 1,09, P
heterogenitet = 0,388). Når du utfører subgruppeanalyser stratifisert ved analysemetoden, fant vi at økt PLR var en negativ prediktor for OS både ved univariable analyse (HR = 1,49, 95% KI: 1,19 til 1,87, P
heterogenitet 0,001) og multivariat analyse ( HR = 1,88, 95% KI: 1,59 til 2,23, P
heterogenitet = 0,845). Vurderer ulike cutoff-verdier, PLR var en negativ prognostisk markør for dataene som gjelder eller = 160 (HR = 1,55, 95% KI: 1,25 til 1,92, P
heterogenitet = 0,194) og dataene som gjelder 160 (HR = 1,76, 95% KI: 1,53 til 2,02, P
heterogenitet = 0,439). Disse studiene brukte trippel undergrupper av PLR cutoff avdekket lignende resultater. (HR = 1,65, 95% CI: 1.18 til 2.31, P
heterogenitet 0,001)
Resultatene viste som utgivelsesår (p = 0,431), etnisitet (p = 0,782), krefttype (p = 0,208), analysemetode (p = 0,200) og cutoff (p = 0,721) bidro ikke til kilden av heterogenitet.
Vi brukte leave-one-sensitivitetsanalyser ved å fjerne en studie per tid til å sjekke om selvstudium påvirket resultatene. Resultatet mønsteret ble ikke åpenbart påvirket av en hvilken som helst enkelt studie (figur 3). Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Figuren av trakten tomten ikke viser noen tegn på åpenbar asymmetri (p = 0,826; figur 4). Deretter ble Egger test utført for å statistisk test og publikasjonsskjevhet ble ikke oppdaget enten (p = 0,576).
Diskusjoner
Til dags dato, et utvalg av prediktorer har blitt funnet og anvendt i den prognose av forskjellige karsinomer, slik som TNM stadium, genetiske faktorer, og betennelsesfaktorer. Mange inflammatoriske markører nå kan påvises i perifert blod før behandling. Således er inflammatorisk markør en forholdsvis billig og praktisk prediktor. Nylig, en autoritativ artikkel indikerte at betennelse med samspillet mellom ulike inflammatoriske celler og ekstracellulære matrise spilte en avgjørende rolle i tumormikromiljøet til tumorigenesis [40]. En annen studie rapporterte at betennelsesceller kan frigi kjemikalier, spesielt reaktive oksygenforbindelser, som var aktivt mutagene for nærliggende kreftcellene, akselererer deres genetiske evolusjon mot statene økt malignitet [7]. I tillegg betennelse var tydelig på de tidligste stadiene av neoplastisk progresjon og var beviselig i stand til å fremme utviklingen av begynnende neoplasier i full blåst kreft i noen tilfeller [41], [42]. Basert på disse ovennevnte studiene, i dag mange studier undersøkte prognostisk verdi av ulike betennelsesbaserte faktorer, blant annet Glasgow Prognostic Score (MGPS) [43], blodplater lymfocytter Ratio (PLR), nøytrofile lymfocytter Ratio (NLR) [44], prognostisk indeks (PI ), og prognostisk Nærings Index (PNI) [45] hos kreftpasienter. Men den prognostiske verdien av disse markørene forble mangelfulle. Vår nåværende studie i hovedsak forsøkte å vurdere rollen til PLR i kreft. Så vidt vi vet, er det den første meta-analyse for å undersøke den prognostiske rolle PLR i kreft.
Analysen kombinert utfallet av 13946 kreftpasienter fra 26 individuelle studier, noe som indikerer at forhøyet PLR betydelig spådd dårlig OS. Subgruppeanalyser avdekket at verre OS med høy PLR kunne finnes både i asiatiske populasjoner og kaukasiske tilfeller. I tillegg forhøyet PLR var en betydelig negativ prognostisk markør for ulike krefttyper. Når annerledes analyse strategier ble vurdert, PLR hadde prognostisk verdi for dårlig resultat ved univariable analyse eller multivariabel analyse. Avskåret verdier av PLR brukes i de registrerte studiene var ulike. Som vist i tabell 1, til sammen 7 studier benyttet trippel undergrupper av PLR, og de andre 19 studier oppdeles dataene i to grupper. For å evaluere effekten av ulike cut off verdier på den prognostiske verdien av PLR, utførte vi subgruppeanalyser av kuttet av verdier og fant at pasienter med forhøyet PLR lidd verre total overlevelse sammenlignet med de med lav PLR uavhengig av de ulike cut off verdier. Resultatene kan styrke muligheten for at PLR kunne fungere som en pålitelig biomarkør forutsi kliniske resultater i fremtiden. Men på grunn av ulike typer og lite antall pasienter, ulike cut off verdier hentet fra hver undersøkelse kan redusere sensitivitet og spesifisitet av den prognostiske verdien av PLR. Dermed fremtidig forskning inkludert flere krefttyper og flere pasienter for å identifisere allment akseptert kuttet av verdier for ulike kreftformer er berettiget. Meta-regresjon ble utført for å undersøke årsaken til heterogenitet. Imidlertid har ingen av variablene som er oppført ovenfor bidratt til heterogenitet i vår meta-analyse. Faktisk kan nærværet av heterogeniteten skyldes mange faktorer, inkludert alder fordeling, kjønn, tumorstørrelse og så videre. Mye mer detaljerte data var nødvendig for å vurdere heterogenitet i fremtiden meta-regresjon.
Som vist i tabell 2, kan vi lett lære at PLR er relatert til prognose i mange kreftformer, slik som kolorektal kreft, leverkreft og NSCLC; imidlertid er den spesifikke mekanismen fremdeles ufullstendig forstått. Forholdet av dårlig prognose og heving av plater, lymfocytter eller deres forhold kan forklares gjennom en inflammatorisk prosess forårsaket av kreftceller. Blodplater kan fremme tumorvekst ved å øke angiogenese via cytokin vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) [46]. Wiesner et al. [47] rapporterte at blodplateinnholdet av VEGF-A i kreftpasienter var signifikant økt sammenlignet med friske kontroller. Også noen proinflammatoriske cytokiner slik som IL-1 og IL-6 fremme megakaryocytt proliferasjon hvilket resulterer i trombocytose [48], [49]. Trombocytose har vært betraktet som et negativt prognostisk markør i flere krefttyper [50], [51]. I mellomtiden, blodplateaggregering og degranulering sammen med den derav følgende frigivelse av blodplate-avledet proangiogenic mediatorer i mikrovaskulaturen av tumoren også kunne være en viktig bestemmende faktor for tumorvekst [52]. På den annen side, lymfocytter spiller en stor rolle i kreft immun-overvåkning, som hindrer tumorutvikling [53]. Kreft-relatert betennelse fører til undertrykkelse av antitumor immunitet ved rekruttering av regulatoriske T-celler og aktivering av kjemokiner som resulterer i tumorvekst og metastasering. I brystkreft og føflekkreft, har tumor-infiltrerende lymfocytter blitt rapportert som en viktig prognostisk faktor, med høyere nivåer assosiert med bedre overlevelse [54], [55]. I tillegg har lymfocytopeni blitt rapportert å være assosiert med dårligere overlevelsen resultater hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og andre gastrointestinale maligniteter [56], [57]. Foreningen av klinisk-patologiske faktorer og PLR ble undersøkt i noen studier hentet i vår analyse. Kwon et al. [10] rapportert at pasienter med større PLR viste en økt sannsynlighet for positiv lymfeknute-forholdet i tykktarmskreft. I studiet av Asher et al. [9], PLR kunne reflektere rest sykdom etter kirurgi og status for klinisk stadium i eggstokk-kreft som var i overensstemmelse med resultatene av Raungkaewmanee et al. [27]. Høy PLR ble også signifikant relatert til større størrelsen på svulsten og positiv status i lymfeknuter metastaser i livmorhalskreft [30]. Azab et al. [28] viste at høyere PLR kvartil hadde signifikant høyere forekomst av spredning til lymfeknuter, høyere forekomst av metastaser, høyere AJCC iscenesettelse og lavere hemoglobin hos brystkreftpasienter. Interessant, Lee [34] fant at forhøyet PLR ble ofte observert hos kvinnelige magekreftpasienter som ikke godtar drift tidligere, og adjuvant kjemoterapi. Disse funnene tyder på at PLR kan være en prediktor for tilstanden i noen svulster. Som nevnt ovenfor, trombocytose og lymfocytopeni begge korrelerer med graden av verten systemisk inflammasjon som PLR kan gjenspeile en ny inflammatorisk markør som omfatter de to hematologiske faktorer [58].
Det var flere begrensninger av denne undersøkelse må være nøye betraktet. Denne studien ble begrenset til studier publisert på engelsk språk bare. Så publikasjonsskjevhet kan ikke utelukkes. I tillegg heterogenitet blant disse studiene var forholdsvis store som kan være forårsaket av ulike land, histologisk type kreft og /eller andre faktorer. For å redusere heterogenitet, har ulike cutoff verdier av PLR eller univariate eller multivariat regresjonsmodell er gjennomført i vår studie. Videre, på grunn av mangel på passende data, foreningen av PLR og andre viktige kliniske parametre ble ikke utforsket. Videre er de fleste av pasientene inkludert i denne meta-analyse led av fordøyelsessystemet neoplasmer. I fremtiden er studier med flere typer kreft og større utvalg for å presentere mer pålitelige resultater.
I konklusjonen, for det første viser meta-analyse som en forhøyet PLR er en negativ prediktor for overlevelse for ulike kreftformer .
Hjelpemiddel Informasjon
PRISMA sjekkliste.
Sjekkliste S1
doi:. 10,1371 /journal.pone.0101119.s001 plakater (DOC)
