Abstract
immunitet og inflammatoriske stier er viktige i dannelsen av ikke-melanom hudkreft (NMSC). Funksjonell genetisk variasjon i immunmodulatorer har potensialet til å påvirke sykdom etiologi. Vi undersøkte sammenhenger mellom vanligste variantene i to viktige regulatorer,
MIR146A Hotell og
RNAseL
, og deres forhold til NMSCs. Ved hjelp av en stor populasjonsbasert case-control studie av basalcelle (BCC) og plateepitelkarsinom (SCC), undersøkte vi effekten av
MIR146A
SNP rs2910164 om kreftrisiko, og interaksjon med en SNP i en av dets antatte mål (
RNAseL
, rs486907). For å undersøke sammenhenger mellom genotype og BCC og SCC, ble forekomst odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) beregnet med ubetinget logistisk regresjon, sto for flere konfunderende faktorer. Vi observerte ikke en generell endring i odds ratio for SCC eller BCC blant personer som bærer ett av
RNAseL
eller
MIR146A
varianter sammenlignet med de som var villtype på disse loci. Men det var en sex-spesifikk sammenheng mellom BCC og
MIR146A
hos kvinner (OR
GC = 0,73 [95% CI = 0,52 til 1,03]; OR
CC = 0,29, [95 % CI = 0,14 til 0,61], p-trend 0,001), og en reduksjon i risiko, om enn ikke statistisk signifikant, assosiert med
RNAseL Hotell og SCC hos menn (OR
AG = 0,88, [95 % CI = 0,65 til 1,19]; OR
AA = 0,68 [95% CI = 0,43 til 1,08], p-trend = 0,10). Mest slående var sterk interaksjon mellom de to genene. Blant personer som frakter variant alleler av både rs2910164 og rs486907, observerte vi inverse relasjoner med SCC (OR
SCC = 0,56 [95% CI = 0,38 til 0,81], p-interaksjon = 0,012) og BCC (OR
BCC = 0,57 [95% CI = 0,40-0,80], p-interaksjon = 0,005). Våre resultater tyder på at genetisk variasjon i immunsystemet og inflammatorisk regulatorer kan påvirke mottakelighet for NMSC, og romanen SNP-SNP interaksjon for en mikroRNA og sitt mål. Disse dataene antyder at RNAseL, et enzym som er involvert i RNA omsetning, er kontrollert av MIR-146a og kan være viktig i NMSC etiologi
Citation. Farzan SF, Karagas MR, Christensen BC, Li Z, Kuriger JK, Nelson HH et al. (2014)
RNAseL Hotell og
MIR146A
SNP-SNP Interaksjon som Følsomhet Factor for ikke-melanom hudkreft. PLoS ONE 9 (4): e93602. doi: 10,1371 /journal.pone.0093602
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 07.11.2013; Godkjent: 06.03.2014; Publisert: 03.04.2014
Copyright: © 2014 Farzan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av NIH R01 CA82354, NIH R01 CA057494, NIH R25 CA134286, og NCI R21 CA175553. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-melanom hudkreft (NMSC) er den mest utbredte kreftform i USA, over alle andre kreftformer kombinert med anslagsvis 2 millioner nye diagnoser hvert år [1], [2]. Forekomst av NMSC, som inkluderer basal cell (BCC) og plateepitelkarsinom (SCC), har fortsatt å stige. Både BCC og SCC er relativt behandle, og har lave dødelighet, men NMSCs kan ha høy forekomst av tilbakefall og kan forårsake betydelig disfiguration, spesielt på hode og nakke regioner hvor de forekommer vanligvis [2] – [4]. Mens BCC og SCC både oppstå fra keratinocytter eller deres forløpere, det er viktige forskjeller i forekomst og etiologi. BCC har en tendens til å være mer vanlig og er tenkt oppstå
de novo
, mens SCC utvikler seg i en flertrinns progresjon fra forstadier til forstadier til mer aggressiv hudkreft over tid [2] – [4]. SCC synes også å være sterkere knyttet til kumulativ levetid soleksponering og har en større evne til å metastasere [5]. NMSCs er vanligvis ikke inkludert i kreftregistre, noe som gjør store epidemiologiske studier utfordrende.
Mens ultrafiolett lys eksponering og følsomhet i huden er kjente risikofaktorer for NMSC utvikling, betennelse og immunitet er også viktige elementer i NMSC etiologi. Immunsupprimerte individer har en tendens til å ha mye høyere NMSC forekomst enn immunkompetente individer, noe som gjenspeiles av 65- til 250 ganger høyere forekomst av SCC og 10- til 16 ganger økt forekomst av BCC i organtransplanterte pasienter som rutinemessig blir behandlet med immunsuppressive agenter for å forhindre avstøtning organ, og en mer beskjeden økning i NMSC forekomst blant personer kronisk behandlet med glukokortikoider [6] – [9]. Videre imiquimod, en aktuell krem som er tenkt å indusere en lokal immunrespons, har vært en vellykket behandling for NMSC og forstadier til hudkreft [10]. Gitt at immunforsvaret har vært nært knyttet til NMSC utvikling, er det sannsynlig at genetisk variasjon i viktige immunreguleringsmekanismer påvirker følsomhet for disse utbredte kreftformer.
MiR-146a er en mikroRNA (miRNA) av særlig interesse i etiologi NMSCs, som det er en viktig modulator av inflammatoriske immunresponser, koordinere myeloid og lymfocytt funksjon å påvirke aspekter av både medfødte og adaptive immunitet [11]. Mirnas er korte, ikke-kodende RNA som undertrykker spesifikke mål mRNA ved å binde ufullkomment til sekvenser ofte lokalisert i 3′-uoversatt regioner (UTR), og har dukket opp som viktige regulatorer av nesten alle cellulære prosesser, både fysiologiske og sykdomsfremkallende. Post-transkripsjonell regulering av mirnas er tenkt å påvirke de fleste av mRNA-transkripter og funksjonell genetisk variasjon i mirnas har potensialet til å påvirke bredt sykdomsprosesser, gitt det store antall gener og trasé målrettet av hver miRNA. Men det er bare noen få eksempler på funksjonelle polymorfismer i miRNAs. Blant dem er rs2910164 inneholdes i den pre-MIR-146a, som reduserer MIR-146a overflod i sin tur å endre den cellulære transcriptome og økende nivåer av målene [12], [13]. rs2910164 kan spille en rolle i visse inflammatoriske tilstander, så som reumatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom, og har vist seg å øke mottakeligheten for leverkreft og kreft i skjoldbruskkjertelen [12], [14] -. [16]
MiR-146a har 224 potensielle mRNA bindende mål, inkludert kreft mottakelighet genet
RNAseL product: [17]. Ribonuklease L (RNAseL) er et interferon-aktivert ribonuklease, noe som forringer cellulære og viral RNA ved aktivering. Denne aktivitet er kritisk for cellulær beskyttelse mot viral infeksjon, ved å begrense viral propagering og indusering av apoptose i infiserte celler, før en fullstendig immunrespons [18]. RNAseL holdes ved meget lave nivåer i cellen og dens regulering er uklar, men kan omfatte miRNA undertrykkelse av dets transkripsjon og målretting av RNAseL ved en miRNA, slik som MIR-146a, ville tjene til å redusere celle RNAseL nivåer [19], [ ,,,0],20].
RNAseL
rs486907 Arg til Gin variant har tre ganger redusert enzymaktivitet, noe som kan forbedre virusresistens, minske kontroll av cellulære RNA-nivåer, svekke den cellulære stressrespons, eller indusere apoptose [21]. Mens under normale forhold RNAseL er tumorundertrykkende og anti-proliferative funksjoner,
RNAseL
varianter, inkludert de vanlige rs486907 variant, har vært forbundet med fare for en rekke kreftformer, dvs. prostata, kolorektal og kreft i bukspyttkjertelen, og samlet risikoen for kreft i individer av afrikansk avstamning [21] – [32]
for å undersøke effekten av genetisk variasjon i viktige immun komponenter på NMSC mottakelighet.. vi undersøkt virkningen av
MIR146A
SNP rs2910164 på NMSC risiko og potensiell interaksjon med en av sine antatte mål
RNAseL plakater (rs486907) som en del av en stor populasjonsbasert, case-control studie av BCC og SCC i New Hampshire.
materialer og metoder
Etikk erklæringen
Alle studieprotokoller og materialer ble godkjent av Dartmouth College Institutional Review Board (føderal forsikring nummer 00003095). Alle deltakere gitt skriftlig, informert samtykke ved innmelding. Alle samtykkeprosedyrer og materialer ble godkjent av Dartmouth College Institutional Review Board i samsvar med Komiteen for beskyttelse av mennesker ved Dartmouth College.
Studiepopulasjon
forsøkspersonene inkludert de som er beskrevet i vår tidligere rapporter [33] – [36]. Kort fortalt, for å identifisere tilfeller vi vervet i samarbeid med hudleger og patologi laboratorier over hele New Hampshire og grenser regioner [34]. Nydiagnostiserte tilfeller av histologisk bekreftet BCC og SCC i New Hampshire ble identifisert fra 1 juli 1993 til 30. juni 1995 i den innledende innmelding fase og 1 juli 1997 til 30 mars 2000 i andre innmelding fase. Kvalifiserte deltakere inkludert New Hampshire beboere som på diagnosetidspunktet, 1) var mellom 25 og 74 år, 2) hadde et børsnotert telefonnummer og 3) snakket engelsk. BCC tilfeller ble tilfeldig samplet for å sikre representativitet av alder, kjønn, og anatomisk sted for alle hendelses BCC i New Hampshire. Vi identifiserte 1084 potensielle deltakere. Av disse caess, vi kontaktet og bekreftet berettigelse på 1036 (96%), hvorav 80% ble enige om å delta. Personer med lesjoner på kjønns steder ble ekskludert på grunn av sannsynlige forskjeller i etiologi.
Controls i alderen 25-64 år ble identifisert fra New Hampshire State Department of Transportation filer og de i alderen 65-74 år ble innhentet fra innmelding lister fra Center for Medicaid og Medicare Services. Potensielle kontroller var frekvens-matchet på alder (25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69 og 70-74 år) og kjønn til den kombinerte fordelingen av saks grupper (omtrent en to til én-forhold til tilfeller i første fase og én til én-forhold i den andre fase) [33], [34]. Som med tilfeller ble kontrollene som kreves for å snakke engelsk og å ha et børsnotert telefonnummer. For intervjue formål, ble kontroller randomisert referanse datoer tilsvarer de tilfeller «diagnose datoer. Av de 1527 potensielle kontrollene, ble 1462 (96%) kontaktet og bekreftet som kvalifisert, og 1066 (73%) av de som ble intervjuet.
Personlig Intervju
Studier deltakere fullførte en strukturert personlig intervju , vanligvis på sine hjem. For å minimere rapportering bias, gjorde vi ikke avsløre spesifikke hypoteser av interesse for enten intervjueren eller deltaker, og ikke informere intervjuerne i saken kontroll status for deltakerne. Intervjuet inkludert sosiodemografiske opplysninger (utdanning), bruk av tobakk, langvarig bruk av glukokortikoid legemidler (for en måned eller lenger) og grunner for bruk, vurdering av pigment egenskaper og nevi, og spørsmål knyttet til hud følsomhet for sol og soleksponering ved hjelp av en standardisert instrument utviklet for en case-control studie gjennomført i Australia [37], [38].
Genotyping
Vi har samlet en venøs blodprøve (20-30 ml) i hepariniserte rør og separert plasma, hvite blodceller og røde blodlegemer ved sentrifugering ved 3000 rpm i 20 minutter ved 4 ° C. Celler ble vasket to ganger i saltvann, alikvotert og lagret ved -80 ° C inntil analyse. Hver prøve ble merket og gitt en unik identifikator som ikke avslører fagets case-control status. DNA ble ekstrahert ved hjelp av Qiagen Genomisk DNA-ekstraksjon kits (Valencia, California). For kvalitetssikring, ble 10% av blod- og kinnprøver brukes som integrert duplikater. Genotyping for
MIR146A
SNP (rs2910164) ble gjort ved hjelp av en allel diskriminering assay.
RNAseL
SNP (rs486907) ble genotypet ved University of Minnesota Biomedical Genomics Center ved hjelp av Sequenom plattformen.
Statistical Analysis
Vi klassifisert tilfeller i henhold til deres status som av datoen for sin første hudkreft diagnostisert i løpet av studietiden, eller for kontroller, som av deres referansedato. Dette emnet klassifisering plan resulterer i relative risikoestimater av forholdstall forekomst tetthet [39]. Vi undersøkte risikoen for både BCC og SCC i henhold til
MIR146A Hotell og
RNAseL
genotyper, sammenlignet med kontrollpersoner. Vi undersøkte de viktigste effektene for hver genotype, samt statistisk interaksjon mellom genotyper, beregne justert odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) av SCC og BCC forbundet med
MIR146A Hotell og
RNAseL
genotyper. I hver av disse analysene, brukte vi ubetinget logistisk regresjon, hensyntatt flere konfunderende faktorer [40]. Disse kovariater inkluderte alder ved diagnose, kjønn (unntatt i analyser stratifisert etter kjønn), utdanningsnivå, hud følsomhet for solen, og levetiden rekke smertefulle solbrenthet. Analyser av SCC i tillegg inkluderte justering for røyking status ett år før referansen dato, som røyking er funnet å øke risikoen for SCC, men ikke BCC [41]. Statistiske analyser ble utført med SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
verdier er tosidig.
Resultater
Vår studie inkluderte 920 BCC tilfeller, 682 SCC tilfeller og 824 kontroller, med menn som utgjør majoriteten av alle grupper ( tabell 1). Gjennomsnittsalderen på våre studiepopulasjonen var 61,4 år. Mer enn to tredjedeler av deltakerne var nåværende eller tidligere røykere (n = 1524), med BCC tilfeller mer sannsynlig å være aldri røykte (p = 0,002) enn kontrollene. Omtrent halvparten av alle deltakerne (n = 1164) indikerte som har tre eller flere alvorlige solbrenthet i sin levetid, med større antall levetid solbrenthet rapportert blant både BCC og SCC tilfeller, sammenlignet med kontroller (BCC: p 0,001, SCC: p 0,001). Greater hud følsomhet, som indikert av tendensen til å brenne, ble også rapportert hyppigere for både BCC (p 0,001) og SCC (p 0,001)., Sammenlignet med kontroller
viktigste effektene
Vi testet først de uavhengige sammenslutninger av
RNAseL plakater (rs486907) og
MIR146A plakater (rs2910164) med risiko for SCC eller BCC (tabell 2). Mer enn halvparten av alle deltakerne gjennomført minst ett eksemplar av
RNAseL
variant A-allelet, mens
MIR146A
variant C-allelet var mindre vanlig og presentere i omtrent en tredjedel av deltakerne . Vi observerte ikke en generell økning eller reduksjon i ORS for SCC eller BCC blant personer som bærer ett av
RNAseL
eller
MIR146A
varianter sammenlignet med de som var villtype på disse loci. I en analyse av hovedeffektene stratifisert etter kjønn, kvinner som bar
MIR146A
variant C-allelet hadde redusert odds ratio for BCC (OR
GC = 0,73 [95% KI = 0.52- 1,03]; OR
CC = 0,29 [95% CI = 0,14 til 0,61], p for trend 0,001), men foreningen ble ikke observert hos menn (tabell 3). I tillegg observerte vi lavere, men ikke statistisk signifikant, odds ratio for SCC for menn bærer
RNAseL
variant A- allele (OR
AG = 0,88 [95% CI = 0,65 til 1,19]; OR
AA = 0,68 [95% CI = 0,43 til 1,08], p for trend = 0,10) sammenlignet med menn som var vill type; men dette ble ikke observert hos kvinner (tabell 3).
Gene-genet samspilleffekter
Vi deretter vurdert om tilstedeværelse av begge variantene påvirket risikoen for BCC eller SCC (tabell 4). Blant de villtype for
MIR146A
vi ikke observere en endring i risiko for personer som gjennomførte en
RNAseL
variant A-allelet (OR
BCC = 1,07 [95% KI = 0,82 til 1,41]; OR
SCC = 1,02 [95% CI = 0,75 til 1,39]), sammenlignet med de som var vill type, mens blant dem som bar en
MIR146A
variant C -allele, de med en variant allel av i
RNAseL
hadde redusert odds for både BCC (OR = 0,57, [95% CI = 0,40-0,80], p for interaksjon = 0,005) og SCC (OR = 0,56 [95% CI = 0,38 til 0,81], p for interaksjon = 0,012), sammenlignet med de som var villtype for
RNAseL
.
Diskusjoner
i vår populasjonsbasert, case-control studie av BCC og SCC, fant vi bevis for i samspill effekter av vanligste variantene i to gener som er involvert i aspekter av betennelse og immunitet,
RNAseL Hotell og
MIR146A
, på risikoen for NMSCs. Mens ingen av disse variantene så ut til å påvirke risikoen for BCC eller SCC da vurderes enkeltvis i hele befolkningen, ble kjønnsspesifikke foreninger observert, dvs. betydelig reduksjon i risikoen for BCC i kvinner som bar
MIR146A
variant C- allel, og en border reduksjon i risikoen for SCC hos menn som bar
RNAseL
variant A-allelet. Dette er i tråd med vår tidligere arbeids indikerer kjønnsspesifikke immunogenetic risiko effekter for NMSCs, som rapporterte at mens hudtype og levetiden antall solbrenthet var viktige risikofaktorer for SCC og BCC i både menn og kvinner, den relative bidraget av genetiske varianter som er involvert i UV-indusert immunsuppresjon til risiko for SCC og BCC varierer etter kjønn [42], [43].
rs486907
RNAseL
variant har vært assosiert med økt risiko for flere kreftformer [21], [25] – [32]. Dette Arg å Gln variant har vist seg å hemme dimerisering av RNAseL til den aktive formen, noe som resulterer i en tre gangers reduksjon i enzymaktivitet som sterkt påvirker dens endonuklease kapasitet og dermed dets pro-apoptotiske aktivitet [21]. Men det er uoverensstemmelser over studier med hensyn til risiko retning for rs486907. Studier av sporadiske prostatakreft har vist at varianten Et allel av rs486907 kan være forbundet med lavere grad av svulster, som bedømt ved Gleason ballen [28], [44]. Det er mulig at reduksjonen i aktivitet forbundet med rs486907 kan ha forskjellige effekter på forskjellige vev sammenhenger, inkludert tumortyper, og når den blir funnet i kombinasjon med andre genetiske varianter, for eksempel
MIR146A
rs2910164.
RNAseL spiller en betydelig rolle i viral klaring, og det har blitt foreslått at variasjonen i
RNAseL
kan endre risikoen for virus-assosiert kreft, for eksempel hode og hals plateepitelkarsinom og livmorhalskreft, samt ikke- virale cancertyper slik som brystcancer [45], [46]. Avvik mellom store studier av arvelig prostatakreft tyder på at miljøfaktorer, som for eksempel virusinfeksjon, kan modulere effekten av
RNAseL
variant av kreftutvikling [18]. Faktisk har virusinfeksjon med xenotropisk murine leukemi virus-relatert virus (XMRV) blitt observert å være mer vanlig i prostata kreft individer homozygote for
RNAseL
rs486907 variant [47]. Mens
RNAseL
kan være en mer generell markør for kreftrisiko, er det mulig at
RNAseL
varianter kan også påvirke viral følsomhet, og dermed øke risikoen for å utvikle en vedvarende infeksjon med potensielt onkogene virus slike som humant papillomavirus (HPV). Som kutane HPV tidligere har blitt assosiert med forekomst av SCC, vil en fremtidig område for undersøkelse være å undersøke dette forholdet i henhold til
RNAseL
genotyper i vår studie befolkningen [48] -. [51]
immun~~POS=TRUNC systemet~~POS=HEADCOMP stiller sterkt regulerte multi-level kontroller på sine reaksjoner på patogen og MIR-146a spiller en sentral rolle i moduler disse funksjonene. Mens den inflammatoriske respons er nødvendig for å fjerne patogene infeksjoner, må det være strengt regulert-en rolle som er delvis oppfylt av MIR-146a som respons på aktivering TLR4 [52]. Som vist i
MIR146A
knockout mus, MIR-146a konsekvenser både medfødte og adaptive immunitet, med tap av MIR-146a fører til hyper-respons til LPS utfordring, en aktivert T-celle fenotype, en overflod av pro- inflammatoriske cytokiner, og til slutt til hematopoietisk malignitet [53]. Interessant, økt immunrespons karakteristisk for MIR-146a knockout mus gjør dem mer motstandsdyktige mot bakterieinfeksjon enn vill type dyr [54].
MIR146A
transkripsjon er indusert av pro-inflammatorisk immunrespons og NF-kB aktivering og i sin tur, mål MIR-146a NF-kB signale komponent IRAK-1 og TRAF, og skaper en negativ feedback loop for å nedregulere immun respons og forebygge inflammatorisk skade [55]. Med andre ord, ineffektiv binding av MIR-146a til dets mål i NF-kB signalveien, for eksempel IRAK-1, eller redusert endogene nivåer av MIR-146a kan både fremme immunoveraktivering og inflammasjon [11], [56], [57]. Slike effekter er blitt vist å forekomme i nærvær av rs2910164, noe som fører til redusert nivå av modne MIR-146a, som igjen avlaster inhibering av dets mål i cellen, [12], [13]. Derfor
MIR146A
rs2910164 variant ville bli antatt å påvirke immunsystemet ved å øke immun hyper-respons.
Som en viktig regulator av betennelse, er det ikke overraskende at
MIR146A
variant har også vært implisert i onkogenese og vaskulær endotel-aktivering, samt andre inflammatoriske og autoimmune sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, psoriatisk artritt og systemisk lupus erythematosus (SLE) [52], [56] – [59]. Nærmere bestemt har rs2910164 blitt assosiert med øket forekomst av skjoldbruskkjertelen tumorer [12], [13], [16]. En fersk studie i en ungarsk befolkning funnet en sammenheng mellom rs2910164 og økt mottakelighet for hode og nakke plateepitelkarsinom [60]. Andre har rapportert lignende assosiasjoner mellom rs2910164 og kreft i prostata, cervix, bryst og fordøyelseskanalen [15], [61] – [64]. Imidlertid har en liten kropp arbeid begynt å vise at rs2910164 kan være beskyttende i enkelte befolkningsgrupper og i bestemte krefttyper. En case-control studie fant at rs2910164 variant faktisk redusert risiko for tykktarmskreft i en kinesisk befolkning [65]. En meta-analyse av 29 studier viste signifikant lavere kreftrisiko blant asiater forbundet med rs2910164, mens en tumor-type subgruppeanalyse viste at rs2910164 C allelet assosiert med redusert risiko for leverkreft og livmorhals plateepitelkarsinom [66]. En annen meta-analyse rapportert at rs2910164 var assosiert med redusert risiko for kreft i kaukasiere, men med økt risiko i visse undergrupper som asiater, menn og røykere [67]. Tilsvarende er det mulig at den underliggende molekylære fenotype og årsak til SCC og BCC kan påvirke aktivitet av disse immun regulatoriske SNPs, potensielt regnskap for risikoreduksjon som vi observerte for disse krefttypene i vår studie. Videre arbeid er nødvendig for å belyse de spesifikke faktorer som kan i tillegg påvirke sykdomsrisiko i forbindelse med rs2910164 genetisk variasjon.
I denne studien ble det observert en reduksjon i risiko for hudkreft bare når begge variantene, rs486907
RNAseL Hotell og
MIR146A
rs2910164, var til stede. RNAseL er en anslått mål av MIR-146a [17], men i dag, til vår kunnskap, direkte bevis for MIR-146a som en transcriptional regulator av
RNAseL
mRNA mangler. Videre arbeid er nødvendig for å ytterligere å klargjøre den regulatoriske forhold mellom MIR-146a og
RNAseL.
Hvis RNAseL er faktisk målrettet av MIR-146a, ville de reduserte nivåer av MIR-146a på grunn av rs2910164 variant allel sannsynlig resultere i fremstilling av mer av RNAseL, om enn i en mindre aktiv form i nærvær av rs486907, da denne varianten frembringer en avkortet form av RNAseL med redusert funksjonalitet. I dette scenariet, kan man forutsi et redusert eller uendret risiko for kreft. Imidlertid, i lys av våre resultater som viser at de to variantene sammen redusere NMSC risiko, er det mer sannsynlig at disse to immunmodulatorer kan virke på hverandre på en mindre direkte måte, og at den observerte reduksjonen i huden kreftrisiko i vårt studium kan resultere fra uavhengige endringer som er anslått fra hver av disse variantene (dvs. endret immunfunksjon eller nedsatt apoptose). I denne alternative scenario av et indirekte forhold, samspillet mellom MIR-146a og
RNAseL
kan ikke bare være avhengig av deres uttrykk nivåer, men også på uttrykket nivåer av andre MIR-146a mål transkripsjoner. En reduksjon i RNAseL aktivitet i nærvær av rs486907 ville forutsies for å øke følsomheten til virus og svekke apoptose, og til slutt øke cellulært stress og målretting av immunsystemet. Samtidig,
MIR146A
rs2910164 variant endrer trolig generelle immunforsvaret og øker immun hyper-respons. Lite er kjent om hvordan disse to immun meklere kan påvirke hverandre i sammenheng med NMSC, men det er mulig at samspillet mellom RNAseL og MIR-146a kan reflektere samspillet mellom viktige celletyper i kutan epitel, for eksempel mellom T- celler, der MIR-146a er kritisk til suppressor funksjon, og keratinocytter, hvor RNAseL kan spille en rolle i viral forsvar eller regulerer den cellulære stressrespons. Et individs immunrespons eller overvåking kan bli forsterket i nærvær av
MIR146A
rs2910164 og bedre kan målrette celler som er stresset på grunn av endrede RNA-nivåer eller som er infisert med en kutan virus, på grunn av redusert RNAseL aktivitet.
Vi observerte noen kjønnsspesifikke forskjeller i mottakelighet, inkludert en betydelig reduksjon i risikoen for BCC i kvinner som bar
MIR146A
variant C-allelet, og en border reduksjon i risikoen for SCC hos menn som bar
RNAseL
variant A-allelet. Vi klarte ikke å undersøke SNP-SNP samhandling for menn og kvinner hver for seg, på grunn av prøvestørrelsesbegrensninger. I tidligere arbeid, observerte vi kjønnsforskjeller i mottakelighet for SCC og BCC, i forhold til andre immun-relaterte genetiske varianter [42], [43]. Nærmere bestemt, mens vanlige risikofaktorer for SCC og BCC, som for eksempel hudtype og levetiden antall solbrenthet, var viktig i både menn og kvinner, fant vi kjønnsspesifikke forskjeller i det relative bidraget av genetiske varianter som er involvert i UV-indusert immunsuppresjon å risikere av SCC og BCC [42], [43]. Det er mulig at østrogen eller annen måte kunne spille en rolle i disse observerte forskjellene i NMSC risiko. Østrogenreseptorer, spesielt østrogen-reseptor-β, er uttrykt i humane keratinocytter, og østrogen kan påvirke proliferasjon av keratinocytter, sårheling og vaskularisering av hud [68]. Interessant, interferon-stimulerte eksonuklease gen 20 kDa (ISG20), som er medlem av 3 «til 5» eksonuklease familie som også inkluderer RNAseL kan bli indusert av både interferonet og østrogen [69], [70]. Selv om svært spekulativ, kan man se for seg en mekanisme der det er mulig at RNAseL kan også bli dually-regulert av interferon og østrogen signalering, som gir en kobling mellom kjønn og RNAseL SNP.
Styrken av våre lære løgner i sin populasjonsbasert, case-control design, et stort antall histologisk bekreftet tilfeller av SCC og BCC identifisert gjennom en overvåking nettverk av hudleger, dermopathologists og patologer, samt tilgjengeligheten av kovarianteffekter data om livsstilsfaktorer og hud egenskaper, for eksempel som soleksponering og følsom hud. Selv om dette populasjonsbasert design er representative for befolkningen generelt og mindre utsatt for seleksjonsskjevhet enn sykehus og klinikkbaserte undersøkelser, kan vi ikke utelukke muligheten for at ikke-deltakelse introdusert utvalgsskjevhet eller rest confounding kan eksistere. Videre har vår studie potensialet for manglende generalizability grunn av det faktum at det er plassert på høyere breddegrad i forhold til andre utsatte befolkningsgrupper.
Så vidt vi vet, er det første å undersøke effekten av vår studie
RNAseL Hotell og
MIR146A
genetiske varianter på ikke-melanom hudkreft mottakelighet. Våre funn tyder på at polymorfismer i disse immun og inflammatoriske regulatorer kan påvirke mottakelighet for non-melanom hudkreft. Videre er vårt arbeid blant de første til å foreslå en SNP-SNP interaksjon for en miRNA og målet genet. Disse dataene antyder at RNAseL, et enzym som er involvert i cellulære og viral RNA omsetning, er kontrollert av MIR-146a og at denne prosessen kan være viktig i hudkreft etiologi.
Takk
Forfatterne er gjeld til hudleger som utgjør New Hampshire Skin Cancer Study Group. Følgende leger er medlemmer: Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce A Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Guidice, MD; Robert L Dimond, MD; James G.H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve A Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael A Mittleman, MD; Jose Peraza, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Mark Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Chester Reynolds, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD; Margaret I. Stewart, MD; Susan Sullivan, MD; N. Hakan Thyresson, MD; Andrew P Truhan, MD; Mauray J Tye, MD; John Watson, MD, K. William Waterson, MD; Robert Willer, MD; Kathryn Zug, MD
Bidragsytere
Følgende leger er medlemmer:. Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce A Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Guidice, MD; Robert L Dimond, MD; James G.H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve A Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael A Mittleman, MD; Jose Peraza, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Mark Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Chester Reynolds, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD;
