Abstract
Bakgrunn
Oral leukoplaki (OL) er den mest kjente potensielt ondartet lidelse. Målet med denne studien var å evaluere clinicopathological faktorer som predikerer utfallet i en stor kohort av pasienter med OL, og rapportere vår erfaring i tidlig deteksjon av ondartede hendelser.
Metoder
En totalt 320 pasienter med biopsi-påvist OL ble retrospektivt anmeldt fra studien institusjon som hadde en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 5,1 år. Data om pasienten og lesjonen ved førstegangsdiagnose og pasient gjennomgikk sekvensielle biopsier ble anmeldt. Flere biopsier viser = 3 ganger sekvensielle biopsier. Oral kreft overlevelse rate (OCFS) ble bestemt av Kaplan-Meier metoden og vesentlige faktorer ble identifisert ved Cox regresjonsanalyse.
Resultater
3 år og 5 år OCFS var 86,6% og 82,0%, henholdsvis. Et nytt binært system med gradering oral dysplasi ble utført og Kaplan-Meier analyse indikerte at høygradig dysplasi hadde signifikant høyere ondartet forekomst enn lavgradig dysplasi (5-års OCFS, 90,5% mot 59,0%;
P
0,001), spesielt i løpet av de første 2-3 årene av oppfølging. Multivariat analyse viste at de 4 faktorer, inkludert pasientens alderen 60 år, lesjon lokalisert på lateral /ventral tunge, ikke-homogen lesjon, høygradig dysplasi var uavhengige signifikante indikatorer for OL malign transformasjon. I tillegg ble signifikant positiv korrelasjon mellom flere biopsier og disse 4 faktorene og ondartet utfallet etablert.
Konklusjoner
Eldre pasienter med OL plassert på side /ventral tungen og som hadde ikke-homogene lesjon med høygradig dysplasi korrelert mye høyere risiko for transformasjon. Denne høy-risiko undergruppe ble foreslått å gjennomgå sekvensielle biopsier og histologisk undersøkelse bidrar til tidlig oppdagelse av ondartet hendelsen
Citation. Liu W, Shi LJ, Wu L, Feng JQ, Yang X, Li J et al . (2012) Oral Cancer Development hos pasienter med Leukoplaki – Clinicopathological Faktorer som påvirker utfallet. PLoS ONE 7 (4): e34773. doi: 10,1371 /journal.pone.0034773
Redaktør: Olivier Gires, Ludwig-Maximilians-universitetet, Tyskland
mottatt: 16 desember 2011; Godkjent: 05.03.2012; Publisert: 13 april 2012
Copyright: © 2012 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science and Technology Commission av Shanghai (10DZ1951300, 10DZ1974200, 11DZ1972600, og 08DZ2271100), Shanghai Helse Bureau (ZYSNXD-CC-ZDYJ004), og Shanghai Ledende akademisk disiplin Project (S30206). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Oral kreft er den sjette hyppigste ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis; tidlig deteksjon av ondartede hendelser er en høy prioritet for å redusere dødsfall på grunn av kreft i munnhulen. Oral plateepitelkarsinom (OSCC) er den hyppigste formen ( 90%) av kreft i munnhulen, med 5-års overlevelse fra -50% til tross for ulike forvaltning de siste 3 tiår [1] – [3]. Det er allment akseptert at utviklingen av OSCC i potensielt maligne lesjoner utvikler seg gjennom en flertrinnsprosess etterfulgt av varierende grader av epitel dysplasi og invasiv carcinoma [4] – [6]. Således er biopsi støttes som standard for å detektere dysplasi og carcinoma i orale lesjoner, og histologisk vurdering av oral dysplasi er for tiden gullstandarden for å bestemme risiko for malign transformasjon. Men om karakteren av oral dysplasi er signifikant assosiert med malign transformasjon er fortsatt en betydelig kilde til debatt [6] – [13]. Derfor blir videre studier garantert til å forbedre for histologisk vurdering av dysplasi.
Oral leukoplaki (OL) er definert som «En hvit plakett av tvilsom risiko å ha ekskludert (andre) kjente sykdommer eller lidelser som bærer ingen økt risiko for kreft «[14]. det er den vanligste oral potensielt maligne lesjoner, med en høyere tendens til malign transformasjon økt med oppfølgings år [15]. Dessverre er risikoen for OL transformasjon vanskelig å vurdere. Napier og Speight [16 .] nylig anmeldt kliniske risikofaktorer for OL transformasjon, for eksempel kjønn, alder, lesjon type og plassering, men resultatene fra ulike studiepopulasjoner variere rollen av tobakk og alkohol som kreftfremkallende i forbindelse med OL malign transformasjon fortsatt kontroversielt [17] – [ ,,,0],20]. Derfor vurdering av disse potensielle risikofaktorer for kreft i munnhulen utvikling hos pasienter med OL er fortsatt nødvendig.
litteraturen fokuserer på lengdeobservasjonsstudie av en omfattende analyse av clinicopathological faktorer som predikerer utfallet hos pasienter med OL er ikke robust [19] – [21], mens stor kohort av pasienter som er nødvendig for å frembringe meningsfylte data som støttes av robust statistisk analyse. Derfor målet med denne studien var å fastslå clinicopathological faktorer som predikerer utfallet i en stor kohort av pasienter med OL som fikk langsiktig oppfølging (gjennomsnitt, 5,1 år, range, 1-20 år), og å rapportere vår erfaring i tidlig deteksjon av ondartede hendelser i en sykehusbasert studie av en etnisk kinesiske befolkningen.
Metoder
pasient
Alle 320 pasienter med biopsi-påvist OL i denne studien ble retrospektivt anmeldt blant de arkiverte filene på Institutt for munnslimhinnen Sykdommer og Oral patologi, Shanghai Ninth Folkets Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (SJTU-SM) fra 1990 til 2010. Alle klinisk informasjon og oppfølgingsdata ble oppnådd fra filene. I vår klinikk, ble periodiske oppfølgingsundersøkelser med intervaller på hver 6. måned eller færre anbefales for pasienter med OL. Data om kjønn, alder, lesjon nettsted, lesjon type, røyking og alkoholinntak ved første diagnose av OL ble alle anmeldt. Klinisk OL ble oppdelt i en homogen type (flat, tynn, og uniform), og en ikke-homogen type (verrucous, flekkete eller nodulær). For alle fag, ble behandlingene gruppert i medisin (vitamin A /kinesisk urt, n = 261) og kirurgi (n = 59). Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) definisjon av OL [14], eksklusjonskriteriene var som følger: (i) Enhver pasient med diagnosen OL samtidig OSCC ved første besøk. (Ii) Enhver pasient uten innledende histologisk undersøkelse av OL og diagnostisering av utviklingen av OSCC under oppfølging på stedet fjernt plassert fra stedet av den første biopsi; (Iii) Enhver pasient med en oppfølgingsperiode på mindre enn 12 måneder etter først å ha blitt diagnostisert med OL. (Iv) Alle pasienter med kliniske apparence og histologiske trekk ved oral hvit eller overveiende hvite godartede sykdommer, f.eks leukoedema, linea alba, leukokeratosis; og andre potensielt ondartede sykdommer, f.eks lichen planus, discoid lupus erythematosus. Alle pasientene ga skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer og denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Ninth Folkets sykehus, SJTU-SM.
Histologisk undersøkelse
Alle deltagerne gikk biopsi. Den biopsi ble fiksert i formalin, innstøpt i parafin, og behandlet for rutinemessig histologisk undersøkelse. Den histologisk undersøkelse av alle fag ble fastsatt i henhold til WHOs kriterier [22] av muntlig patolog fra Institutt for oral patologi, niende Folkets sykehus, SJTU-SM. Ifølge det binære system for gradering oral dysplasi nylig foreslått av WHO [7], reexamination av alle tilfeller bekreftet diagnose og grad av muntlig epitelial dysplasi. Den cytologi (totalt 9) og arkitektur (totalt 7) kriterier for oral dysplasi ble som tidligere beskrevet i litteraturen [23]. Vi reklassifisert alle saker som lavgradig dysplasi og høygradig dysplasi i den aktuelle studien. Klassifisering av en lesjon som lavgradig var basert på observasjon av færre enn 5 cytologiske endringer eller færre enn 4 arkitekturendringer. Klassifisering av en lesjon som høyverdig var basert på observasjon av minst 5 cytologiske endringer og 4 arkitekturendringer.
Statistical Analysis
I denne studien, malign transformasjon versus nontransformation av OL var ansett for å være surrogat for klinisk resultat av pasientene. Oppfølgingsperiode ble definert som intervallet fra den tiden da pasienten gjennomgikk først biopsi til nontransformation av siste konsultasjon (for sensurerte observasjoner) eller ondartet transformasjon (for usensurerte observasjoner). Hvis motivet hadde noen forverres endringer i kliniske funksjoner bemerket under oppfølging, ble sekvensiell biopsi utføres og biopsi med karakteren av dysplasi ble tatt for koding. Fagene som gjennomgikk en gang biopsi, 2 ganger biopsier, og flere ( = 3) ganger biopsier ble delt inn i tilsvarende i 3 grupper. Forskjellen mellom gruppene og forhold ble sammenlignet ved å benytte Kruskal-Wallis test og deres forhold ble bestemt ved hjelp av Pearsons korrelasjonsanalyse. Oral kreft overlevelse (OCFS) ble bestemt ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og log-rank test. For å identifisere risikofaktorer for å forutsi risikoen for OL transformasjon, ble Cox-modeller utnyttet. Hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) og
P
verdi ble rapportert. Alle testene var tosidig, og
P
verdier av 0,05 ble akseptert for statistisk signifikans. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av programvarepakkene SPSS versjon 16.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, Ill).
Resultater
Pasient Kjennetegn
Totalt 320 pasienter med OL ble identifisert i denne studien for hvem en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 5,1 år (fra 1-20 år) var tilgjengelig. Av disse 57 (17,8%) av pasientene utviklet tidlig fase I /II OSCC, med en midlere intervall for å utvikle OSCC på 4,5 år. Gjennomsnittlig intervall på 27 tilfeller av lavgradig dysplasi var 5,8 år sammenlignet med 3,3 år med 30 tilfeller av høygradig dysplasi (t-test,
P
= 0.018). Disse pasientene var 175 kvinner og 145 menn (ratio F:M = 1.2:1) med gjennomsnittlig (SD) alder ved førstegangsdiagnose var 54,1 (11,6) år (range 21-83). Den laterale /ventrale tunge ble påvirket på 121 (37,8%) pasienter, etterfulgt av munnslimhinnen (29,1%), dorsal tunge (19,4%), gingiva (8,1%), gane (3,8%). Som OL ble hovedsakelig plassert på den laterale /ventral tungen, ble lesjon områder gruppert som lateral /ventral tungen og andre for en analyse av transformasjon risiko. Å analysere transformasjon risikoen for alder, ble den kohort av pasienter klassifisert som eldre ( 60 år) og ikke-eldre ( = 60 år) i denne studien. Vi fant at 91 (28,4%) lesjoner var høy grad av dysplasi og bare 19 (5,9%) lesjoner var ikke-homogene type i denne serien (fig. 1).
Ondartet fremgangsmåten (A) en sak av en homogen leukoplaki og (B) et tilfelle av en ikke-homogen verrucous leukoplaki.
Oral kreft overlevelse analyse av risikofaktorer i OL transformasjon
for å undersøke deg tid til å ondartet eventuell OL, ble oral cancer overlevelse (OCFS) av Kaplan-Meier metoden bruker clinicopathological faktorer utføres og OCFS hastigheten år 3, fem ble bestemt (tabell 1). Age, lesjon nettsted, lesjon type, og dysplasi var signifikante risikofaktorer ved log-rank test (fig. 2). For alle de 320 forsøkspersoner, var tre år og fem år OCFS var 86,6% og 82,0%, henholdsvis. For pasientens alder, eldre pasient (5-års OCFS rente, 72,6%) hadde en høyere ondartet forekomst enn ikke-eldre pasient (5-års OCFS rente, 84,9%) (
P
= 0,021, log rank test). For anatomiske området, er det åpenbart at lesjonen ved lateral /ventral tungen (5-års OCFS rente, 73,5%) hadde en mye høyere ondartet forekomst enn det som på andre steder (5-års OCFS rente, 88,0%) (
P
0,001, log-rank test). I tillegg, ikke-homogen OL (5-års OCFS rente, 54,2%) hadde en mye høyere ondartet forekomst enn homogen OL (5-års OCFS rente, 84,2%) (
P
= 0,001, log-rank test). Viktigere, observerte vi at høyverdig dysplastisk lesjon (5-års OCFS rente, 59,0%) var assosiert med en åpenbart økt ondartet forekomst sammenlignet med lavgradig dysplastisk lesjon (5-års OCFS rente, 90,5%) (
P
0,001, log-rank test). Av interesse er at OCFS kurven viste mye høy forekomst av ondartet hendelser for pasienter med høygradig dysplasi oppstod i løpet av de første 2-3 årene av oppfølging av Kaplan-Meier analyse (Fig. 2E).
(A) ved kohort av samlede pasienter; (B) av pasientens alderen 60 år og = 60 år; (C) ved lateral /ventral tungen og andre orale områder; (D) av ikke-homogen og ensartet lesjon; (E) ved lavgradig og høygradig dysplasi.
Cox regresjonsanalyse av risikofaktorer i OL transformasjon
For å vurdere risikoen for OL malign transformasjon, clinicopathological faktorer ble analysert ved Cox-modellen (tabell 2). På univariat analyse, alder, lesjon nettsted, lesjon type og dysplasi, men ikke kjønn, ble røyking og alkoholinntak funnet å være signifikant korrelert med OL transformasjon. For å vurdere påvirkning av hver betydelig faktor lenger, så gjorde vi multivariat analyse og alle 4 faktorer beholdt statistisk signifikans. På multivariat analyse ble eldre pasient i forbindelse med 2,17 ganger (95% KI, 1,18 til 4,00;
P
= 0,013) økte risikoen for transformasjon sammenlignet med ikke-eldre pasient. Lesjonen ligger på lateral /ventral tungen var assosiert med 2,84 ganger (95% KI, 1,55 til 5,18;
P
= 0,001) økte risikoen for transformasjon sammenlignet med andre orale nettsteder. I tillegg justert OR for transformasjon var 2,55 for ikke-homogent OL (95% KI, 1,15 til 5,68;
P
= 0,022) og 2,88 for høygradig dysplasi (95% KI, 1,64 til 5,07;
P
0,001), henholdsvis
Association mellom flere ganger biopsier og faktorer
for å analysere flere ganger muntlige biopsier bidrar til tidlig oppdagelse av ondartet hendelsen. , sammenheng mellom antall biopsi ganger og faktorer og utfall ble utført ved hjelp av Kruskal-Wallis test og Pearson korrelasjonsanalyse. Fordelingen av antall biopsi tider av forsøkspersonene i Tabell 3. Betydelig forskjell i alder, lesjon nettsted, lesjon type, dysplasi og utfallet ble funnet (alle
P
0,05, Kruskal-Wallis test ), mens forskjeller i kjønn, røyking og alkoholinntak ble ikke observert (alle
P
0,05, Kruskal-Wallis test) mellom 3 grupper av varierende ganger biopsier (tabell 4). Konsekvent, positiv korrelasjon mellom 3 grupper og alder, lesjon språk, lesjon type, dysplasi og utfallet var signifikant (alle
P
0,05, Pearsons korrelasjon test; Tabell 4).
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er denne studien den største kohort av pasienter med OL som fikk langsiktig oppfølging med fokus på å bestemme clinicopathological faktorer som predikerer utfallet, og dette er den første til å identifisere hvilke undergruppe av høyrisikopasienter med OL ble foreslått til å gjennomgå mange biopsier og histologisk undersøkelse for å oppdage tidlige maligne arrangementer for mer aggressiv behandling. For alle de 320 forsøkspersoner, var tre år og fem år OCFS var 86,6% og 82,0%, henholdsvis. Multivariat analyse viste at alder, lesjon nettsted, lesjon type dysplasi var uavhengige risikofaktorer for OL malign transformasjon. Sammen eldre pasienter med OL plassert på side /ventral tungen og som hadde ikke-homogen lesjon med høygradig dysplasi korrelert mye høyere risiko for transformasjon. Det viser viktigheten av å utnytte sekvensielle biopsier og histologisk undersøkelse for å bekrefte den kliniske diagnose for eventuelle mistenkelige disse høyrisiko-lesjoner for tidlig deteksjon av ondartet hendelsen.
I den nåværende serien, vurderte vi det ondartet intervallet gått fra første diagnosen av OL til kreftutvikling. I denne sammenheng utelukkes vi alle pasienter med diagnosen OL ved samtidig med oral cancer ved første besøk, samt disse med en oppfølging av mindre enn 12 måneder etter diagnose først med OL. En kort intervall fra diagnostisering av OL til at kreft kan føre til overestimering av den sanne forekomsten av OL malign transformasjon og potensielt foreslå disse 2 sykdommer var synkron. En frekvens (17,8%) av transformasjon av OL inn i munnhulen ble notert i denne studien, innenfor området rapportert i litteraturen for OL [15]. Heri forskjeller i behandlinger som pasienter med OL ble ikke observert, og
Cochrane Database of Systematic omtale
demonstrere ingen bevis for effektiv ledelse i å forebygge transformasjon av OL til kreft [24] -. [28]
Selv om sammenhengen mellom OL malign transformasjon og kliniske faktorer og muntlige vaner har vist i tidligere rapporter, resultatene fra de ulike studiepopulasjoner variere. På grunn av det store kohort av pasienter med OL, var det mulig å utføre robust statistisk analyse for å identifisere prediktor for utfallet. Vi fant at pasientens alder er en viktig risikofaktor som påvirker ondartet utfall, noe som kan være korrelert med genetisk disposisjon som bidrar til fenotypen [18]. Risikoen for transformasjon var høyere hos eldre pasienter enn i de ikke-eldre pasienter i denne studien. Risikoen for transformasjon av lateral /ventral tunge OL og ikke-homogent OL var høyere enn på andre nettsteder og homogen OL, henholdsvis. Disse funnene var i samsvar med risiko for oral plassering og klinisk type ondartet transformasjon i de tidligere rapportene [16], [29], [30].
Røyking og alkohol inntak spiller viktige roller i utviklingen av OL kan bli allment akseptert, men rollene til disse i ondartet transformasjon av OL er fortsatt kontroversielt og som ennå uklart. Studiene av Silverman et al [19] og Schepman et al [20] rapporterte en økt risiko for transformasjon for ikke-røyker, mens studie av Shiu et al [17] og vår nåværende studie viste at røyking ikke var en betydelig risiko faktor i OL transformasjon. Også alkoholinntak var heller ikke en betydelig risikofaktor for OL transformasjon [17], [18]. Videre studier er nødvendig for å undersøke mulige roller disse risikofaktorene i ondartet prosessen med OL.
Som kjent, er den histologiske vurderingen av OL transformasjon ufullkommen, men det har ikke vært mulig å gjøre uten det å date [7]. Egentlig mange klinikere i dag avhengige av den muntlige epitelial dysplasi stede hos pasienter med OL som en viktig indikator for oral kreftrisiko i rutinemessig praksis. Selv om det hadde vist seg at pasienter med oral dysplastiske lesjoner hyppigere utvikle munnhulekreft enn de med ikke-dysplastiske lesjoner, er de ulike graderinger av dysplastiske OL signifikant assosiert med malign transformasjon er i konflikt [10] – [13]. På en workshop koordinert av WHO samarbeidssenter for Oral kreft og forstadier til kreft i Storbritannia problemstillinger knyttet til potensielt ondartede sykdommer i munnslimhinnen, ble et siste forslag anbefalt som de to klasseklassifisering (ingen /tvilsom /mild – lav karakter dysplasi, moderat /alvorlig – høy klasse dysplasi); dette synet ble tatt at å redusere den iboende subjektivitet gradering oral dysplasi kan øke sannsynligheten for avtalen mellom patologer [7]. Kujan et al [23] fastsettes den nye binære system for gradering dysplasi og støttet dette synet.
I denne studien har vi utforsket den biologiske betydningen av dette binære system med gradering oral dysplasi i å forutsi ondartet risikoen for OL transformasjon i en langsgående stor årsklasse, og støtter bruk av høygradig dysplasi som en vesentlig indikator for å forutsi risiko. Dette resultatet var i overensstemmelse med det i våre nyere studier [31], [32]. Det er bemerkelsesverdig at høye ondartede tilfeller for pasienter med høygradig dysplasi oppstod i løpet av de første 2-3 årene av oppfølging, i tilsvarende med funnene viste ved Ho et al [18] og Silverman et al [19]. Dette tyder på at periodisk oppfølging i løpet av de første 2-3 årene for pasienter med høy klasse dysplastiske OL er viktig å oppdage tidlig hendelsene malign transformasjon.
Et annet viktig funn i vår studie var at vi rapporterte vår erfaring i tidlig deteksjon av ondartede hendelser. Vi etablerte signifikant positiv korrelasjon mellom sekvensielle flere biopsier og alder, lesjon språk, lesjon type, dysplasi og utfallet av ondartet transformasjon, og identifisert en undergruppe av høyrisikopasienter med OL ble foreslått til å gjennomgå mange biopsier og histologisk undersøkelse. Dette antydet at bruk av flere biopsier og histologisk undersøkelse for å bekrefte den kliniske diagnose for mistenkelig disse høyrisiko lesjoner bidra til å oppdage tidlig ondartet hendelsen.
I sammendraget, betydningen av den nye binære system med gradering oral dysplasi foreslått av WHO i å forutsi risikoen for OL transformasjon ble evaluert. Eldre pasienter med OL plassert på side /ventral tungen og som hadde ikke-homogen lesjon med høygradig dysplasi korrelert mye høyere risiko for transformasjon. Denne høy-risiko undergruppe ble foreslått til å gjennomgå mange biopsier og histologisk undersøkelse bidrar til tidlig oppdagelse av ondartet hendelsen.
