Abstract
Bakgrunn
Nyere epidemiologiske bevis peker mot en sammenheng mellom gallestein eller kolecystektomi og forekomsten risiko av leverkreft, men resultatene er inkonsekvent. Vi presenterer en meta-analyse av observasjonsstudier for å utforske denne foreningen.
Metoder
Vi identifiserte studier ved et litteratursøk i PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, og relevante konferanser frem til mars 2014. En tilfeldig effekt modellen ble brukt til å generere samlede multivariable statistiske sammenhenger (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS). Mellom-studie heterogenitet ble vurdert ved hjelp Cochran Q statistikk og
I
2.
Resultater
Femten studier (fem case-control og 10 kohortstudier) var inkludert i denne analysen. Det var 4,487,662 fag totalt, 17,945 diagnoser av leverkreft, 328420 utsatt for gallestein, og 884 507 utsatt for kolecystektomi. Samlede Resultatene viste en signifikant økt risiko for leverkreft hos pasienter med en historie av gallestein (OR = 2,54; 95% CI, 1,71 til 3,79;
n
= 11 studier), samt kolecystektomi (OR = 1,62 ; 95% CI, 1.29 til 2.2;
n
= 12 studier), men det var betydelig heterogenitet blant disse studiene. Effekter anslagene varierte ikke markert når stratifisert etter kjønn, studiedesign, studere region, og studiekvalitet. Den multivariate meta-regresjonsanalyse antydet at studien regionen og studiekvalitet syntes å forklare heterogenitet observert i kolecystektomi analyse.
Konklusjoner
Våre resultater tyder på at personer med en historie med gallestein og kolecystektomi kan har en økt risiko for leverkreft
Citation. Liu Y, Han Y, Li T, Xie L, Wang J, Qin X, et al. (2014) Risiko for primær leverkreft Associated med gallestein og Kolecystektomi: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (10): e109733. doi: 10,1371 /journal.pone.0109733
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 10 april 2014; Godkjent: 09.09.2014; Publisert: 07.10.2014
Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Primær leverkreft omfatter hovedsakelig leverkreft (HCC), som har utspring i levercellene, og intrahepatisk kolangiokarsinom (ICC), som oppstår fra intrahepatisk gallegang [1]. Den verdensomspennende byrden av primær leverkreft i 2012 ble anslått til 782,000 nye krefttilfeller [2]. Det er rangert som den femte vanligste hendelsen kreft hos menn og den niende i kvinner [2]. På grunn av sin dårlig prognose, er det den nest vanligste årsaken til død av kreft i verden [2]. De ovennevnte data markere betydningen av en bedre forståelse av risikofaktorer knyttet til leverkreft utvikling. Imidlertid etiologi til denne sykdommen forblir stort sett unnvikende, bortsett fra kjente forbindelser med hepatitt B- eller C-infeksjon, alkohol, aflatoksiner, levercirrhose, og diabetes [3], [4].
Det er blitt formodet at gallestein (dvs. cholelithiasis) er og kolecystektomi forbundet med en økt risiko for flere kreftformer, særlig risikoen for kreft i endetarmen [5], kreft i bukspyttkjertelen [6], og tykktarmskreft [7], [8]. Gallestein er kjent for å indusere biliær betennelse, og cholecystektomi blir vanligvis etterfulgt av utvidelse av de vanlige gallegangene og forhøyet gallekanaltrykk, noe som også resulterer i kronisk inflammasjon [9]. Koblingen mellom kronisk betennelse og kreft er vel etablert [10]. Det er også blitt foreslått at gallestein og cholecystektomi resulterer i oppsamling av galle og sekundære gallesyrer, i særdeleshet, deoksykolsyre [11] – [15], og at gallesyrer kan fungere som kreftfremkallende [16]
Flere epidemiologiske studier har undersøkt sammenhengen mellom gallestein, kolecystektomi og leverkreft [17] – [31]. Men de eksisterende resultatene er kontroversielt. De fleste studier har rapportert en positiv sammenheng mellom gallestein og leverkreft [17] – [19], [21], [22], [24], [26], [27], [29], [30], men en ikke klarte å demonstrere en signifikant sammenheng [23]. Med hensyn til cholecystektomi, flere studier foreslo en betydelig øket risiko for leverkreft [18], [20], [24], [25], [27], [28], [31], mens andre viste en ikke-signifikant negativ virkning [17], [19], [21], [26], [29].
Ingen meta-analyse har tidligere vært publisert på forholdet mellom gallestein eller kolecystektomi og forekomsten risiko for leverkreft. Målet med denne detaljerte meta-analysen var å oppsummere sammenhengen mellom cholecystectomy, gallestein, og risikoen for å utvikle leverkreft i observasjonsstudier. En bedre forståelse av disse sammenhengene kan fremheve behovet for å vurdere ytterligere intervensjonsmetoder i dette området.
Metoder
Denne studien er i samsvar med retningslinjene i de PRISMA (Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta -Analyses) sjekkliste og flytdiagram [32] (sjekkliste S1).
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP og søkestrategi
Vi søkte PubMed, EMBASE og Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) i Cochrane Library for alle relevante artikler om risikoen for leverkreft hos pasienter med tidligere gallestein eller kolecystektomi. Søket ble utført i hver database fra tidspunktet for oppstarten til den 12 mars 2014 av to uavhengige etterforskere (Y.L. og S.L.). Medisinsk lagt overskriften vilkår og søkeordene som brukes i søket inkludert «kolecystektomi», «galleblæreoperasjon», «gallestein», «gallestein», «gallestein», «cholecystolithiasis», «choledocholithiasis» kombinert med «HCC», «leverkreft», «leveren kreft», «leversvulster», «lever svulster», «leverkreft». Ingen språk restriksjonene ble innført. Vi har også gjennomgått abstracts legges store gastroenterologi og hepatologi konferanser (årsmøtet i
American College of Gastroenterology
,
American Association for Study of Liver Diseases
,
Digestive Diseases uke
;
World Congress of International lever og Pancreato-galle~~POS=TRUNC Association
) mellom 2009 og 2013. de referanselister i alle identifiserte artiklene ble sjekket for ytterligere relevante artikler
kriterier og studier. utvalg
studier vurderes i denne meta-analysen møtte alle de følgende inklusjonskriterier: (1) kohort eller case-kontroll; (2) Fokus for studien var en historie med gallestein eller kolecystektomi; (3) endepunkt var leveren kreftforekomst; (4) gitt multivariate justert relativ risiko, med tilhørende 95% konfidensintervall (CIS) for hendelser assosiert med gallestein eller kolecystektomi vs. kontroller, minst justert for tre av åtte faktorer (hepatitt B eller C virus infeksjon, røyking, alkohol, skrumplever, diabetes, body mass index, alder, kjønn). Primære eksklusjonskriteriene var tverrsnittsstudier, litteratur anmeldelser, kommentarer, ledere og kasuistikker. Studiene ble også ekskludert hvor justert relativ risiko og /eller konfigurasjons ikke hadde blitt gitt, eller de ikke oppfylte inklusjonskriteriene. Når det var flere studier av samme populasjon, ble kun data fra den siste omfattende rapport inkludert. To forfattere (Y.L. og Y.H.) uavhengig evaluert alle rekorder etter tittel og abstrakt og senere hentet og vurdert, i detalj, de fullstendige potensielt relevante artikler ved hjelp av de ovennevnte kriteriene. Uenighet om valgbarhet ble løst gjennom diskusjon og ved å referere til den opprinnelige rapporten.
Data abstraksjon og kvalitetsvurdering
Data ble uavhengig abstrahert på en standardisert form av to etterforskere (T.L. og L.X.). Uenighet ble løst ved konsensus, med henvisning tilbake til den opprinnelige artikkelen. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, landet av befolkningen studerte, gjennomsnittsalder, studievarighet, antall pasienter med gallestein eller kolecystektomi studert, antall hendelsen tilfeller av leverkreft, justeringsfaktorer, og multivariable justert relativ risikoestimater og deres 95% CI’er (relativ risiko [RR] for kohortstudier, odds ratio [OR] for kasus-kontrollstudier, eller standardiserte forekomst [SIR] for studier som sammenligner priser av observerte til forventet tilfeller). Fordi leveren kreft forekomsten er lav (≤10%) og de estimerte effektene er små, odds ratio (ORS) kan betraktes nære tilnærmelser av risikoforhold [33].
Den metodiske kvaliteten på case-control og kohortstudier ble først vurdert uavhengig av to forfattere som bruker Newcastle-Ottawa skala (NOS) [34] (XQ og SL). Uenighet ble løst ved diskusjon med en ekstra dommer (J.W.) som var helt blindet til studiet til en enighet ble nådd. Observasjonsstudier ble scoret i tre kategorier, og tildeles maksimalt 9 poeng: utvalg (opp til 4 poeng), sammenlignbarhet (inntil 2 poeng), og utfallet (opp til 3 poeng). Den generelle studiekvaliteten ble vilkårlig definert som fattige (skår 0-3), fair (skår 4-6), eller god (skår 7-9).
Utfall vurderes
Den primære analysen fokusert på å vurdere risikoen for leverkreft hos pasienter med en historie av gallestein, og risikoen for leverkreft hos pasienter med tidligere kolecystektomi. I tillegg basert på tilgjengelig informasjon fra individuelle studier, vurdert vi kjønnsspesifikke forskjeller i risikoestimater.
Data syntese og statistisk analyse
Vi brukte tilfeldig effekt modellen beskrevet av DerSimonian og Laird [ ,,,0],35] for å beregne sammendrags ORS og 95% CIS. Heterogenitet ble først testet av Cochran Q test, og en
P
-verdi 0,10 ble betraktet som tyder på betydelig heterogenitet [36]. For å beregne hvor stor andel av total variasjon på tvers av studiene som var grunn til å studere relaterte faktorer snarere enn en tilfeldighet,
I
2
statistikk ble beregnet [37]. En
I
2
mindre enn 30% ble ansett som lav, 30% -60% som moderat, 60% -75% som betydelig, og mer enn 75% som betydelig [38].
for å utforske kilder til heterogenitet mellom de sammenslåtte studiene, vi utført subgruppeanalyser basert på studiedesign (case-control vs. kohort), studiested (asiatisk, Europa og USA), og studiekvalitet (god vs. rettferdig, og dårlig). I tillegg ble en begrenset maximum likelihood-baserte tilfeldig effekt meta-regresjonsanalyse utført for å vurdere heterogenitet i forbindelse med de nevnte faktorene [39].
Sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere robustheten av resultatene ved sekvensiell unnlatelse av enkeltstudier [40]. Publikasjonsskjevhet ble vurdert grafisk ved hjelp av en trakt tomt og kvantitativt ved hjelp Egger er regresjon asymmetri tester [41]. En 2-tailed
P
-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant for alle analyser unntatt for Cochran Q test. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata, versjon 12.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).
Resultater
Study utvalg, studieegenskaper og kvalitet
Fig. 1 oppsummerer prosessen med studien identifikasjon, utestenging, og inkludering. Tabell S1 viser listen over ekskluderte studier fra hele tekststudier gjennomgang. Minst 15 studier oppfylte alle inklusjonskriteriene og ble inkludert i meta-analyse [17] – [31]. Fjorten artiklene ble publisert i sin helhet [17], [18], [20] – [31], og en var i abstrakt form [19]. Det var fem tilfelle kontroll studier [18], [22], [23], [26], [27] og 10 kohortstudier [17], [19] – [21], [24], [25], [ ,,,0],28] – [31]. Enkelte studie egenskaper er beskrevet i tabell 1. Inkludert artiklene ble publisert i perioden 1993-2014. Det var en total studie befolkning på 4,487,662 individer, 17945 av dem hadde blitt diagnostisert med leverkreft, med 328 420 utsatt for gallestein og 884 507 utsatt for kolecystektomi. De fleste studiene (
n
= 8) ble utført i de europeiske populasjoner [23] – [26], [28] – [31]. Tre studier ble utført i en nordamerikansk befolkning [18], [19], [27], og fire studier ble utført i en asiatisk befolkning [17], [20] – [22]. Tretten studier ble populasjonsbasert [17] – [22], [24] – [27], [29] – [31], og to ble sykehus baserte [23], [28]. Av de inkluderte studiene, 11 rapporterte en assosiasjon mellom gallestein og risikoen for leverkreft [17] – [19], [21] – [24], [26], [27], [29], [30]. Tolv studier har rapportert en sammenheng mellom kolecystektomi og risiko for leverkreft [17] – [21], [24] -. [29], [31]
Tabell 1 oppsummerer metodiske kvaliteten av alle studiene, og ytterligere data er gitt i Tabell S2. Ifølge Newcastle-Ottawa skala, de fleste studiene var rettferdig (skala fra 4-6) til god (skala fra 7-9) kvalitet, bortsett fra det abstrakte identifisert fra konferansefolderen [19].
Fare for gallestein i forekomsten av leverkreft
Elleve studier [17] – [19], [21] – [24], [26], [27], [29], [30] rapporterte 7453 leverkreft hendelser i 328,420 pasienter med gallestein. De multivariate justert ORS for hendelsen leverkreft med gallestein vs kontroller for hver studie og alle studiene samlet er presentert i Fig. 2. Leveren kreftforekomst var økt hos pasienter med gallestein, med en OR på 2,54 (95% KI, 1,71 til 3,79), men med betydelig heterogenitet (
I
2
= 97,8%;
P
. 0,001)
Noen studier [17], [22], [24] følger separate beregninger av OR for leverkreft hos mannlige og kvinnelige gallestein pasienter. En økt risiko for leverkreft hos pasienter med gallestein ble sett hos kvinner (tre studier, justert OR, 3,29; 95% CI, 1,02 til 10,62), så vel som hos menn (tre studier, justert OR, 2,84; 95% CI, 1,44 til 5,61), med betydelig bevis for heterogenitet i begge undergrupper (tabell 2).
Vi så gjennomført ytterligere undergruppe meta-analyse ifølge studere design, studiested, og studiekvalitet (tabell 2) . Ingen vesentlige forskjeller i sammendraget ORS ble funnet mellom case-control og kohortstudier, gode og rettferdige /dårlig kvalitet studier, samt studier gjennomført i Asia og vestlige land. Alle disse analysene var med betydelig heterogenitet.
Vi gjennomførte også en meta-regresjonsanalyse for å undersøke effekten av heterogene faktorer på OR estimater. Studien design, studiested, og studiekvalitet ble valgt som de potensielle heterogene faktorer. I multivariat meta-regresjonsanalyse, ingen av disse faktorene var signifikant (
P
= 0,200 for studien design;
P
= 0,892 for studiested;
P
= 0,905 for studiekvalitet). Den meta-regresjonsanalyse indikerte at studiedesign, studiested, og studiekvalitet ikke kan være viktige kilder som bidrar til heterogenitet presentert i de samlede analysene.
Vi observerte ingen bevis for altfor innflytelsesrike studier i sensitivitetsanalyser basert på gjentatte ganger å beregne de samlede ORS, utelate en studie om gangen. De samlede ORS varierte fra 2,13 (1,68 til 2,70) da studien av Welzel et al. [27] ble ekskludert, til 2,75 (1,81 til 4,16) da studien av Tavani et al. [23] ble ekskludert.
I publikasjonsskjevhet vurdering, omvendt trakt tomten ut til å være symmetrisk (Fig. 3A).
P
verdi for Egger testen var 0,847, noe som tyder på en svært lav sannsynlighet for publikasjonsskjevhet
En trakt tomt for studier som evaluerte sammenhengen mellom gallestein og leverkreft risiko.; B trakt tomt for studier som evaluerte sammenhengen mellom kolecystektomi og leverkreft risiko
Fare for kolecystektomi i forekomst av leverkreft
Tolv utvalgte studier [17] -. [21], [24] – [29], [31] ble inkludert i analysen av den potensielle rolle av cholecystektomi i risikoen for leverkreft. Disse inkluderte 884,507 pasienter med tidligere kolecystektomi og 3,687 leverkreft utfallet hendelser. Meta-analyse av disse 12 studiene viste at i forhold til enkeltpersoner uten tidligere kolecystektomi, de som hadde sine galleblæren fjernet hadde en 62% større risiko for leverkreft (OR = 1,62, 95% CI, 1.29 til 2.2), med betydelig heterogenitet blant studier; test for heterogenitet (
P
0,001,
I
2
= 91,0%). (Fig. 4)
Fire studier rapporterte sex- spesifikke risikoestimater av leverkreft [17], [20], [24], [25]. Ingen forskjell ble observert i risikoen for leverkreft mellom menn (OR = 1,70; 95% CI, 1,05 til 2,75) og kvinner (OR = 1,68; 95% CI, 1,00 til 2,82) med en historie med kolecystektomi. Det var betydelig heterogenitet observert i begge analysene (tabell 2).
Når stratifisering dataene i undergrupper basert på studiedesign, studiested og studiekvalitet (tabell 2), fant vi en signifikant sammenheng mellom kolecystektomi og risiko leverkreft blant kohortstudier (OR = 1,47) og studier gjennomført i Europa (OR = 1,30). På begrense analysen til høykvalitets studier (≥ 7 score), observerte vi en tilsvarende sammenheng mellom kolecystektomi og risiko for leverkreft (OR = 1,29; 95% CI, 1,21 til 1,37). Imidlertid ble en ikke-signifikant økt risiko for leverkreft hos pasienter med kolecystektomi observert i kasus-kontrollstudier (OR = 2,23; 95% CI, 0,73 til 6,79), studier utført i USA (OR = 2,14; 95% CI, 0,78 -5,88) og i Asia (OR = 1,76;. 95% KI, 0,86 til 3,57)
Vi gjennomførte en meta-regresjonsanalyse for å undersøke virkningen av studiedesign, studiested, og studiekvalitet på estimerte ORS. I multivariat meta-regresjonsanalyse, studere region og studiekvalitet var viktige faktorer (
P
= 0,039 og
P
= 0,008, henholdsvis), med disse to variablene som forklarer de fleste mellom-studie variabilitet.
i sensitivitetsanalyser, den samlede OR forble signifikant økt når studiene ble ekskludert en om gangen, med samlet OR varierer fra 1,44 (1,22 til 1,70) da studien av Welzel et al. [26] ble ekskludert, til 1,67 (01.31 til 02.12) da studien av Chen et al. [21] ble ekskludert.
Formen på trakt tomter for studier av sammenhengen mellom kolecystektomi og leverkreft risiko virket litt asymmetrisk. Men
P
-verdi av Egger er regresjon test (
P
= 0,581) var mer enn 0,05, noe som indikerer ingen statistisk bevis for publikasjonsskjevhet (Fig. 3B).
diskusjon
Så langt vi kjenner til, er dette den første omfattende meta-analyse av observasjonsstudier for å undersøke risikoen for leverkreft i gallestein pasienter og Kolecystektomifrekvens pasienter. Resultatene av den nåværende meta-analyse av 15 studier peker på betydelige bevis for en økt risiko for leverkreft blant gallestein pasienter i forhold til de uten gallestein (OR = 2,54). I denne studien ble kolecystektomi assosiert med en 62% økt risiko for leverkreft. Foreningen vedvarte over et bredt spekter av sensitivitetsanalyser. Videre ble signifikant sammenheng observert hos både kvinner og menn. Men det var betydelig heterogenitet blant de fleste analyser.
Det er en langvarig debatt om risikoen for kreft hos pasienter som har gallestein og gjennomgå kolecystektomi. Flere oversikts studier har beskrevet den potensielle risikoen for gallestein eller cholecystektomi i forskjellige tumorer, slik som kolorektal [42] og colonic adenomer [43], og i flere typer kreft, slik som kolorektal [5], [7], [8] , bukspyttkjertel [6], øsofageal, gastrisk og [44]. I 1993 Giovannucci et al. fant en 34% økt risiko for tykktarmskreft etter kolecystektomi basert på kombinerte resultater fra 33 kasus-kontrollstudier [8]. I tillegg kan en analyse av Lin et al. av 18 studier fant at kolecystektomi var assosiert med en 23% økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen [6]. I motsetning til andre studier fant ingen effekt av kolecystektomi på risikoen for tykktarms adenom [42], esophageal og magekreft [44], endetarmskreft [7] og colonic adenom [43]. Imidlertid Chiong et al. rapporterte en statistisk signifikant risiko for kreft i endetarmen (OR = 1,33) [5] og colonic adenom (OR = 2,26) [43] hvis gallestein var til stede. Hittil har flere epidemiologiske studier har undersøkt sammenhengen mellom gallestein, kolecystektomi, og risikoen for leverkreft, men ingen definitive konklusjoner er trukket. Resultatene fra vår omfattende meta-analyse av 15 studier, som omfattet 4,487,662 deltakere og 17,945 leverkreft, tyder på at gallestein og kolecystektomi kan være viktige bidragsytere til risiko for leverkreft. En forståelse av clinicopathological utvikling av leverkreft er avgjørende for effektiv screening.
Patofysiologien av tumorigenesis forbundet med gallestein og etter kolecystektomi har ennå ikke klarlagt. En mulig mekanisme kan medføre kronisk betennelse. Gallestein kan indusere biliær inflammasjon, og cholecystektomi blir vanligvis etterfulgt av utvidelse av de vanlige gallegangene og forhøyet gallegang trykk [9], som begge kan forårsake kronisk betennelse. Koblingen mellom kronisk betennelse og kreft er godt etablert. I mikromiljøet, kan kronisk betennelse stimulere frigivelsen av cytokiner, kjemokiner, vekstfaktorer, reaktive oksygenforbindelser, reaktive nitrogen og mellomprodukter, som alle er viktige bestanddeler i det lokale miljøet av tumorer [10]. Inflammatoriske responser også spille avgjørende roller i kreftutviklingen, herunder initiering, markedsføring, invasjon og metastasering [45]. Omvendt, bidrar tumor-relatert inflammasjon til videre produksjon av reaktive oksygenforbindelser, reaktive nitrogenmellomprodukter, og cytokiner [10]. En annen hypotese for patofysiologien til tumorgenese forbundet med gallestein er at fjerning av galleblæren resulterer i akkumulering av galle, og sekundære gallesyrer, spesielt deoksykolsyre [11] – [13], med de gallesyrer som virker som kreftfremkallende [16] . Gallestein er tenkt å blokkere flyten av galle gjennom gallegangs.
Heterogenitet er et potensielt problem ved tolkning av resultatene av alle metaanalyser, og finne kildene til heterogenitet er en av de viktigste målene for en hvilken som helst meta-analyse [46]. I vår meta-analyse, ble betydelig heterogenitet observert i de fleste av analysene. For å undersøke kildene til heterogenitet, utførte vi undergruppe og meta-regresjonsanalyser. I gallestein studier, til tross for stratifisering dataene i undergrupper basert på studiedesign, studiested, studiekvalitet og kjønn, betydelig heterogenitet ble likevel oppdaget. Den multivariate meta-regresjonsanalyse også foreslått at ingen av disse variablene kan forklare heterogenitet observert i den samlede analysen. Med hensyn til kolecystektomi, analyserer undergruppe av studiedesign, studiested, og studiekvalitet indikerte at heterogenitet fortsatt eksisterte i kasus-kontrollstudier, kohortstudier, amerikanske studier, asiatiske studier, med høy kvalitet og partiturstudier. Det var lite bevis for heterogenitet i subgruppeanalyser av studier i Europa (
P
= 0,794,
I
2
= 0,0%) og lav kvalitet studier (
P
= 0,911,
I
2
= 0,0%). For ytterligere å undersøke heterogenitet, ble multivariate meta-regresjon analyser utført. Meta-regresjonsanalyse av dataene viste at undersøkelsen regionen og studium kvalitet kan vesentlig påvirke den opprinnelige heterogene. Når disse to parametrene ble vurdert sammen, resultatene viste at den amerikanske og asiatiske studier kan være en viktig kilde til heterogenitet i Kolecystektomifrekvens data.
Tilstedeværelsen av heterogenitet i studie design, pasientkarakteristika, utvalgsstørrelse, informasjon innkrevingsmetoder (f.eks spørreskjemaer eller journaler), definisjon av eksponering, vurdering av utfallet, periode med observasjon, og varigheten av studien oppfølging er ikke overraskende. For eksempel, i de 15 studiene som inngår i dagens meta-analyse, observasjonsperioden var fra 1963 til 2010. De eldre studier [23], [25], [28] – [30] synes ikke å være tilstrekkelig drevet å oppdage en betydelig forskjell i leveren kreftforekomst følgende gallestein og kolecystektomi, med en lav risiko-forholdet rapportert i disse studiene. Observasjonsperioden av disse studiene var opp til 36 år (fra 1963 til 1999). Som den viktigste etiologien for primær leverkreft er hepatitt B- eller C-infeksjon, har mistanke om vi at den lave risiko forholdet kan være på grunn av utelukkelse av hepatitt C virus-infeksjon i de eldre undersøkelser. Vi tror at den lave risiko-forhold kan skyldes uten utelukkelse av hepatitt C virus-infeksjon. Derfor bør samlede effektestimater basert på heterogene data tolkes med varsomhet.
Vår studie har flere sterke sider. Først vår meta-analysen inkluderte 15 studier som involverer 4,487,662 deltakere og 17,945 leverkreft. Den store prøven størrelse gis økt statistisk styrke. Vi var også i stand til å utføre flere subgruppeanalyser og evaluere heterogenitet og tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet. Videre dagens meta-analysen inkluderte et godkjent kvalitetsvurderingssystemet. Dermed minimeres potensiell bias. Videre er sannsynligheten for viktige valg eller publikasjonsskjevhet i vår meta-analyse små.
Du bør imidlertid flere begrensninger bli anerkjent når tolke våre funn. For det første var det betydelig bevis for betydelig heterogenitet blant nesten alle analysene, til tross for stratifisering dataene i undergrupper basert på flere variable. For det andre, alle studiene som inngår i vår analyse var observasjonsstudier, som har iboende begrensninger. Derfor konfunderende faktorer og skjevhet kan ha forvrengt resultatene [47]. Særlig i case-control studier, vi kan ikke utelukke muligheten for recall bias. For det tredje, som vist i tabell 1, antallet og innholdet av de justerte confounders varierte mellom studier. De etablerte risikofaktorer for leverkreft inkluderer hepatitt B /C-infeksjon, forurensning av matvarer med aflatoksiner, røyking, alkohol, levercirrhose, og diabetes [3], [4]. De fleste studier [17], [19] – [31] justert for alder og kjønn ved hjelp av multivariate statistiske modeller. Noen studier [17], [19], [21] – [23] justert for røyking, alkohol, levercirrhose, diabetes, og familiehistorie med leverkreft. Bare noen få studier [21], [22] justert for hepatitt B eller C virus infeksjon. Effektene av gallestein og kolecystektomi på risikoen for leverkreft kan være overvurdert hvis andre risikofaktorer for leverkreft er upresist målt. Men forskerne har ikke alltid vurdere de samme faktorene for å være potensielle confounders. Det er også nesten umulig å få tak i og analysere effekter estimater hentet fra homogene modeller. Vi tror at å velge de mest multivariable justert effekter anslagene i vår meta-analyse minimert effekten av rest forvirrende. Fjerde, er publikasjonsskjevhet et problem når man skal tolke resultatene. Negative studier er mindre sannsynlig å bli publisert i indekserte tidsskrifter, som fører til potensielle publikasjonsskjevhet. Vi så ingen bevis for slike publikasjonsskjevhet i Egger lineære regresjon test, men trakten plottet virket asymmetrisk. Men i henhold til
Cochrane Handbook for systematiske gjennomganger av Intervensjoner
, Egger spener vanligvis har lavt strømforbruk. Dermed, selv når de ikke gir holdepunkter for trakt tomten asymmetri, bias, inkludert publikasjonsskjevhet, kan ikke utelukkes. Dermed forblir publikasjonsskjevhet en mulig alternativ forklaring for vår positive funn av en sammenheng mellom gallestein og kolecystektomi og en økt risiko for leverkreft.
I konklusjonen, selv om dette meta-analyse har noen begrensninger, spesielt heterogenitet studiene, resultatene tyder på at en historie med gallestein og kolecystektomi er assosiert med økt risiko for leverkreft. Dette problemet vil trolig være best håndteres ved hjelp av veldesignede prospektive studier med tilstrekkelig eksponeringsmålinger, nøyaktige definisjonen, og forsiktig justering for store confounders.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Referanser for studier ekskludert fra hele tekststudier gjennomgang
doi: 10,1371 /journal.pone.0109733.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Newcastle-Ottawa skala for vurdering av studiekvaliteten. A case control studier; B kohortstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0109733.s002 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0109733.s003 plakater (DOC)
Takk
Vi takker
Scribendi.com
for sin språklig assistanse under forberedelsen av dette manuskriptet.
