Abstract
Bakgrunn
I
ALK
-positivt avansert NSCLC, har crizotinib en høy svarprosent og øker livskvalitet og overlevelse effektivt. CT måling av svulsten kan utilstrekkelig gjenspeile de faktiske svulst lastendringer i løpet av målrettet terapi med crizotinib. Vi utforsket om
18F-FDG PET målt metabolske forandringer er forskjellig fra CT basert endringer og studert virkningen av disse endringene på sykdomsprogresjon.
Metoder
18F-FDG PET /CT ble utført før og etter 6 uker med crizotinib behandling. Tumorrespons på CT ble klassifisert med RECIST 1,1, mens
18F-FDG PET respons ble vurdert i henhold til 1999 EORTC anbefalinger og PERCIST kriterier. Avtalen ble vurdert ved hjelp McNemars test. Under oppfølging, pasienter fikk ekstra PET /CT i løpet av crizotinib behandling og andre generasjon
ALK
hemming. Vi vurderte om PET var i stand til å oppdage progresjon tidligere da CT.
Resultater
I denne eksplorerende studie 15 pasienter ble analysert som ble behandlet med crizotinib. Det var en god avtale i anvendelsen av CT og
18F-FDG PET /CT ved hjelp av EORTC anbefalinger. I løpet av første linje crizotinib og påfølgende andre linje
ALK
hemmere, PET var i stand til å oppdage progresjon tidligere enn CT i 10/22 (45%) begivenheter av progresjon og i andre sykdomsprogresjon ble oppdaget samtidig.
Konklusjon
i avansert
ALK
positiv NSCLC PET var i stand til å oppdage progressiv sykdom tidligere enn med CT i nesten halvparten av de vurderinger mens både imaging tester utført lik i de andre.
Citation: Kerner GSMA, Koole MJB, BONGAERTS AHH, Pruim J, Groen HJM, CTMM Air Force Consortium (2016) Total Body Metabolsk tumorrespons i ALK positiv ikke-småcellet lungekreft hos pasienter behandlet med ALK Hemming. PLoS ONE 11 (5): e0149955. doi: 10,1371 /journal.pone.0149955
Redaktør: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALIA
mottatt: 19 oktober 2015; Godkjent: 15 januar 2016; Publisert: 03.05.2016
Copyright: © 2016 Kerner et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er tilgjengelig via Figshare (https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.3189766.v1)
Finansiering:. Denne forskningen ble utført innenfor rammen av CTMM, Senter for translasjonell Molecular medisin, prosjekt Airforce (tilskudd 030-103) (https://www.ctmm.nl). CTMM betalt for GK lønn og hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen andre eksterne finansieringskilder for denne studien
Konkurrerende interesser:. Den CTMM Air Force Consortium er en privat /offentlig konsortium med involvering av akademia, private selskaper og regjeringen. Det er ikke en kommersiell finansieringskilde. Gerald Kerner ble finansiert av CTMM konsortium for å utføre forskningsprosjektet (translasjonsforskning og bildebehandling forskning på lungekreft) som er en del av sin avhandling. Forfatterne har rett til å publisere alt sitt arbeid og dele alle sine data offentlig. Ingen konsulenttjenester, patenter eller produkter i utvikling er involvert. Til sammen har dette ingen innvirkning på forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Alle forfattere erklært ikke å ha noen konkurrerende interesser.
Innledning
I klinisk praksis er tumor responsmålinger utført ved hjelp av de anatomiske CT basert RECIST kriteriene [1]. I dag har det blitt erkjent at metabolske tumor forandringer som målt med
18F-FDG PET kan også brukes som en indikator på effektiviteten (EORTC anbefalinger [2], PERCIST [3]). Eksempler på dette prinsippet omfatter imatinib behandlet gastrointestinal stromal tumor og EGFR-TKI behandling for EGFR muterte avansert NSCLC [4-7]. Under målrettet terapi, tidlige metabolske endringer i tumoraktivitet forut ofte anatomiske tumorlesjon størrelse endringer.
ALK
positiv avansert NSCLC er behandlet med ulike
ALK
hemmere som crizotinib, ceritinib og alectinib [8-11]. Enten målrettet behandling som crizotinib induserer raske metabolske forandringer, og hvorvidt disse metabolske endringene er knyttet til lesjoner størrelse endringer er foreløpig ukjent.
Målet med denne artikkelen er å beskrive metabolske responser på crizotinib i
ALK
positive NSCLC pasienter og sammenligne PET- og CT-vurderinger med forskjellige tumorresponskriteriene. Videre har vi også vurdert under følger opp med
ALK
hemming om PET er i stand til å oppdage progresjon av sykdommen på et tidligere tidspunkt enn vanlig CT.
Materiale og metode
Pasienter
Pasienter med fremskreden
EML4 /ALK
positiv NSCLC behandlet med crizotinib ble studert med
18F-FDG PET /CT ved baseline og etter seks uker med behandling. Under og etter behandling pasienter gjennomgikk PET /CT inntil progresjon av sykdommen ble bestemt. Hvis de var kvalifisert for ytterligere behandling (lokalbehandling eller systemisk behandling med en andre generasjon
ALK
hemmer), PET /CT ble gjentatt for å vurdere tumorrespons igjen før sykdomsprogresjon ble bestemt.
Informert samtykke og etikk
Denne studien ble utført ved hjelp av kliniske data fra tidligere studier som informert samtykke ble innhentet. For denne studien alle data ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Under den nederlandske loven medisinsk forskning som omfatter mennesker Act (WMO), ingen (ekstra) informert samtykke var nødvendig fra Institutional Review Board.
Patologi
tumorprøver ble oppnådd enten ved bronkoskopi, transtorakal lunge biopsi, eller fra stasjonsberegninger. Prøvene ble undersøkt i henhold til 2011 IASLC /ATS /ERS NSCLC klassifisering [12]. ALK status ble bestemt ved FISH og /eller ved immunhistokjemi.
For å detektere ALK fusjonsgenet, den Vysis ALK bryte fra hverandre FISH-probe (Abbott 06N43-020) ble anvendt. En score på minst 50 kreftceller i et område på parafin coupe var preget av patologen og scoret av to forskjellige observatører. For å oppnå FISH mønstre, ble kriteriene brukt som beskrevet av Thunnissen et al [13].
For å oppdage ALK uttrykk ved hjelp av immunhistokjemi, ble en helautomatisk immunohistochemic analysen brukes på Ventana Benchmark Ultra med anti-ALK ( D5F3) kanin monoklonalt primært antistoff (Ventana Cat. No. 790-4794 /06679072001). Denne analysen ble utført ved hjelp av Optiview DAB IHC Detection Kit og Optiview Amplification Kit. For vurdering Ventana ALK scoring tolkning guide ble brukt (https://www.uclad.com/newsletters/ALK-LUNG-IHC-INTERPRETATION-GUIDE.pdf).
CT
diagnostiske CT-bildene ble gjort på en Siemens Biograph /SOMATOM MCT scanner (Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland). CT ble utført i 8 sekunder, (effektive MAS 80, 120 kV med forsiktighet dose innstillingen aktiv) i en craniocaudal retning ved full inspirasjon. Skive tykkelse var 0,5 mm, tonehøyde var 14 med en rotasjon på 0,5 sekunder. Pasientene ble injisert med 55 ml Iomeron kontrast 350 mg /ml (Bracco Imaging Deutschland GmbH, Konstanz, Tyskland) med en hastighet på 2,5 ml /sek 30 sekunder før du skanner.
Tumor respons ble målt på CT henhold til RECIST 1.1 kriterier etter en erfaren radiolog [1].
18F-FDG PET /CT
18F-FDG PET /CT-bilder ble tatt på samme Siemens Biograph /SOMATOM MCT time-of-flight skanner ifølge EANM retningslinjer. [14, 15] voxel størrelse EANM rekonstruksjoner er fire av fire med 2,4 mm (38,4 mm
3). Før sporstoffinjeksjons, ble en blodprøve trukket for å bekrefte fastende blodglukosenivå ( 11 mmol /l) etter en 6 timers fasteperiode. Pasientene ble dosert 3 MBq /kg kroppsvekt intravenøst. Seksti minutter etter injeksjon, ble pasientene skannet fra det øvre benet til hjernen. Scan ganger per seng posisjon var avhengig av pasientens vekt, 1 minutt hvis mindre enn 60 kg, 2 minutter hvis mellom 60-90 kg og 3 minutter hvis over 90 kg per seng posisjon [16].
18F-FDG PET /responsmåling
Alle PET basert analysene ble utført ved hjelp av IMALYTICS forskningsarbeidet stasjon (Philips Technologie Gmbh Innovative Technologies Aachen, Tyskland). Ved hjelp av den maksimale intensitet fremspring (MIP) ble hver separat metastase visuelt valgt, og en adaptiv algoritme for terskel ble brukt til å beregne volumet av interesse. Terskelen ble satt til 41%, basert på studiet av Cheebsumon et al [17]. Dette ble utført med følgende innstillinger: 20 mm avstand til bakgrunnen skallet fra 70% peak /kontur og 2,5 terskel for voxel å bli ekskludert
To ulike metoder for metabolsk respons måling ble brukt.. Bruke tidligere definert VOI, fem lesjoner med høyest SUV
maks ble valgt, og SUV
max gjennomsnitt. Av responsen skanningen ble de samme 5 lesjoner valgt og fordelt på nytt. Forskjellen i prosent mellom disse to målingene ble anvendt for reaksjon. Vurderingen ble utført i henhold til de 1999 EORTC anbefalinger [2].
Tumor respons vurdering i henhold til de PERCIST kriteriene [3] ble utført separat ved hjelp av MIM versjon 6.0.2 (MIM programvare, Cleveland, Ohio, USA ) for å vurdere SUV
peak.
Følg opp
Oppfølging ble utført hos alle pasienter. Pasientene ble vurdert til faste tider hver 6-12 uker. Etter sykdomsprogresjon pasientene fikk en ny behandling og en påfølgende progresjon hendelsen ble registrert.
statistikker
Alle SUV, med unntak av SUV
topp i samsvar med PERCIST kriteriene [3], var korrigert for glukose nivå. Tiltaket av enighet i anvendelig mellom CT respons med EORTC anbefalinger og PERCIST kriterier, henholdsvis, ble vurdert ved hjelp av McNemar test. Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble definert fra diagnosedato inntil dato for tumorprogresjon på CT eller død. Hvis en enslig ny lesjon ble funnet og ble fullstendig behandlet med en lokal behandling som stereotaktisk strålebehandling, kirurgi eller radiofrekvens ablasjon og ingen gjenvekst ble bestemt i minst 3 måneder, var dette enkelt hendelse ikke ansett som progressiv sykdom.
All statistikk ble utført ved hjelp av SPSS 22.0 (International Business Machines Corp, Armonk, NY, USA).
Resultater
Femten pasienter ble behandlet med crizotinib som førstelinje
ALK
hemming og ble fulgt med
18F-FDG PET /CT, tretten hadde baseline bildebehandling, alle hadde oppfølging bildebehandling. Median varighet av oppfølging var 11 (2-39) måneder. Median alder for pasientene var 57 (21-68) år med 12 kvinner og 3 menn. Pasientkarakteristika er gitt i Tabell 1. Histologi resultater og ALK status enten ved FISH og /eller immunhistokjemi er gitt i tabell 2.
Baseline og 6 uker CT og
18F-FDG PET /CT målte responser
I 13 pasienter PET /CT ble utført i løpet av crizotinib behandling. Med CT henhold til RECIST kriterier, var det 9 pasienter med delvis respons, en med stabil sykdom og 3 pasienter hadde progressiv sykdom etter 6 ukers behandling. Median PFS var 6,9 (range 0.9-26.1) måneder.
Med PET målinger i henhold til 1999 EORTC anbefalinger, var det 10 delvis metabolske respondere, en stabil metabolsk sykdom og to progressive metabolsk sykdom. Ved hjelp av PERCIST kriteriene i 10 pasienter, 8 hadde en delvis metabolsk reaksjon, en stabil metabolsk sykdom og en progressiv metabolsk sykdom (tabell 2). Det var 2 uharmoniske respons mellom PET og CT, med en mer positiv respons på PET (dvs. PMR med SD, eller SMD med PD). Den per pasient endring i prosent av SUV
max var mer uttalt enn målt med SUV
peak (figur 1). Selv om den gjennomsnittlige utfallet ved bruk av EORTC anbefalinger eller PERCIST kriteriene var ikke imponerende, alle 10 pasienter hadde en klinisk dramatisk reaksjon på 6 ukers PET /CT med visuell vurdering (fig 2).
Scale er fra 0-15 SUV. Disse bildene illustrerer klinisk dramatisk nedgang i
18F-FDG opptak, med både pasienter å ha en PMR ifølge både PERCIST kriterier og EORTC anbefalinger.
Totalt var det en god avtale i anvendbarhet mellom CT og FDG-PET /CT vurderes med EORTC anbefalinger (N = 13, P = 0,37) på 6 uker.
Oppfølging med CT og
18F-FDG PET /CT
Femten pasienter ble inkludert for oppfølging, der ytterligere PET /CT-skanning ble utført. Totalt 78 PET /CT var tilgjengelig for evaluering. I åtte av 15 pasienter, ble lokal progresjon oppdaget. Lokal oligometastatic progresjon ble behandlet med radiofrekvens ablasjon (RFA) i en pasient, med kirurgi i 3 pasienter, og med (stereo) stråling i 5 pasienter. I 6 pasienter med systemisk progresjon, fire ble behandlet med ceritinib, en med alectinib, og en ble behandlet med pemetrexed før du mottar ceritinib behandling.
PET /CT ble brukt til å påvise en økning i metabolsk aktivitet på steder med tidligere solide svulster på CT eller nye lesjoner som var svært liten eller ikke ennå synlig på CT. Sammenligning av PET og CT i henhold til EORTC kriterier på første, andre, tredje linje av
ALK
målrettet behandling (enten systemisk eller lokal behandling) viste i 5/12, 3/7, 2/3 pasienter som progressiv sykdom Det ble oppdaget tidligere på PET sammenlignet med CT. Under første og fjerde linje behandling ett og to pasienter, henholdsvis, viste ingen sykdomsprogresjon. Dette betyr at i 10/22 (45%) hendelsene i progressiv sykdom PET var overlegen i forhold til CT. Sammenlignet med alle vurderinger, i 10 ut av 78 PET /CT, PET alene gitt bevis for progresjon, mens i 12 ut av 78, PET /CT og CT begge gitt bevis for progresjon på samme tidspunkt.
diskusjon
i denne eksplorerende studie metabolsk aktivitet i primærtumor og metastaser sunket dramatisk like etter starten crizotinib. Det var en god avtale anvendelig mellom CT og PET basert respons vurdering på 6 uker. Men den metabolske aktiviteten redusert til en større utstrekning enn den tilsvarende størrelsen på tumoren CT. Dette resultatet er i tråd med god overensstemmelse mellom målingene i henhold til EORTC anbefalinger og de som er målt med PERCIST kriterier. SUV
max endringer viste den største absolutte nedgangen i aktiviteten. Så langt vi kjenner til, er dette også den første studien som
18F-FDG PET /CT messige konsekvensen med ALK immunhistokjemi.
Tidligere en studie med en muse
ALK
positiv NSCLC modell der
ALK
kinase inhibitor TAE684 ble gitt, en vesentlig redusert svulst metabolsk aktivitet ble registrert i løpet av 24 timer etter oppstart av behandling [18]. En klinisk undersøkelse viste at
ALK
positive NSCLC pasienter hadde en høyere SUV
max enn
ALK
negative NSCLC pasienter, men denne forskjellen forsvant i større svulster [19].
Crizotinib behandling er klart bedre enn cellegift i behandling av ALK positiv NSCLC pasienter, med en PFS på 7,7 måneder [9], men dessverre, behandling med målrettet terapi vanligvis fører til ervervet resistens. For å overvinne crizotinib motstand, har ulike terapeutiske strategier er utviklet [20]. Identifisere resistens mot behandlingen på et tidlig tidspunkt i den enkelte pasient er viktig, fordi i ensomme eller oligometastases lokalisert behandlingstilbud som stereotaktisk strålebehandling, video-assistert resections eller radiofrekvensablasjon kan brukes. Response vurdering med
18F-FDG PET /CT kunne representere en metode med evnen til å identifisere tidlig motstand mot behandling og for å identifisere pasienter med enslig, oligo eller «systemiske» metastaser. Fremtidig forskning bør fokusere på om en slik strategi vil forbedre overlevelse, livskvalitet og kostnadseffektivitet. Hva tidspunkt er det best å vurdere en tidlig tumorrespons? Vi utførte de vurderinger på 6 uker, men at tidspunktet kan være for sent. På den tiden var det ingen forskjell i testprestasjoner mellom PET og CT. I andre målrettede behandlingsmetoder med avansert NSCLC, tidlige reaksjoner på PET innledes anatomiske svulst størrelse endringer [4, 6]. En fersk studie med kirurgiske reseksjoner viste at responsovervåking med
18F-FDG PET innen 1 uke etter oppstart av behandling med erlotinib i en uselektert NSCLC befolkningen identifisert 64% av histopatologiske respondere [21]. Den samme studien viste også at en reduksjon i
18F-FDG aktivitet sett etter en uke med terapi er trolig fortsette etter 3 uker.
Vurdere tumorrespons ved oppfølging var enklere med PET /CT enn med CT. I 10/22 hendelsene i sykdomsutvikling hos 15 pasienter, PET var i stand til å oppdage progresjon tidligere enn CT. En ytterligere fordel med PET er det progresjon er detekterbar utenfor synsfeltet til en CT. Disse fordelene bør tas hensyn til i kostnadseffektivitet studier med
18F-FDG PET /CT i respons vurdering under oppfølging av oligometastasis.
Ett problem vi oppdaget, er det disharmoni mellom dramatiske resultater på visuell klinisk vurdering og mindre dramatiske resultater ved bruk av SUV
max og SUV
peak. Svakheten med den tradisjonelle PET-basert måling vurderingen er basert på lesjonen med enkelt høyeste opptak, eller som vi gjorde, med 5 lesjoner med høyest SUV
maks. Det tar ikke hensyn til noen dramatisk nedgang på alle lesjoner. Videre er det ikke tar hensyn til skader som blir metabolsk inaktive. Både reaksjon vurderingsteknikker bestemme progresjon, enten med utseende av en ny lesjon eller økt opptak av en lesjon i det minste en viss prosentandel sammenlignet med tidligere PET-skanninger. Viktigere, sammenligningen i øket opptak er mellom de to høyeste målbare lesjoner, noe som ikke nødvendigvis trenger å være den samme lesjon. Et eksempel på uoverensstemmelse kan beskrives i dette eksempel: en pasient har 3 lesjoner. Etter 6 ukers behandling hoved svulst har en SUV
maks av 5, leveren lesjon en SUV
maks to og et bein lesjon med en SUV
maks 3. Ved neste respons skanne etter 12 ukers behandling, i hovedtumor SUV
max redusert til 4, leveren lesjon SUV
max økt til 6 og benlesjonen forblir 3. Fordi den høyeste SUV
max av lesjonene er opprinnelig 5 og i siste vurderingen 6, i henhold til EORTC anbefalinger og PERCIST kriterier, er pasienten ikke progressiv, men leveren lesjonen har en klar trefoldig økning i opptak og klinisk pasienten har progressiv sykdom. En slik pasient er kvalifisert for andre former for målrettet terapi og /eller en lokal behandling, så som kirurgi eller RFA. Med ny målrettet terapi, for eksempel crizotinib, vil behovet for å identifisere eksempler som ovenfor fra pasienter med systemisk sykdom blitt mer nødvendig. Det er derfor viktig å revurdere våre responskriteriene som er gjort for immunterapi.
Konklusjon
Denne utforskende studie av
18F-FDG PET /CT i
ALK
positiv NSCLC pasienter behandlet med crizotinib viste en god avtale mellom CT og PET-målinger på 6 uker. Men følger opp med PET øker tidlig deteksjon av metastaser. I 45% av påvisning av progressiv sykdom hendelser på 15 pasienter behandlet med
ALK
hemmere, PET oppdaget progresjon av sykdommen tidligere enn CT gjorde.
Takk
Denne forskningen ble utført innenfor rammen av CTMM, Center for Translasjonell molekylærmedisin, prosjekt Airforce (tilskudd 030-103), prosjektleder prof.dr. G. van Dongen (e [email protected])
Medlemmer: E. Caldenhoven ([email protected]);. V.M.H. Coupé; ([email protected]); A. Fischer ([email protected]); H.J.M. Groen ([email protected]); L. Perk ([email protected]); M. van Herk ([email protected]); P.H. Elsinga ([email protected]); P. Lambin ([email protected]); Relativ fuktighet Brakenhoff ([email protected]); R. Boellaard ([email protected]); C. Uyl ([email protected]); W. van Criekinge ([email protected])
Vi er takknemlige for den hjelpen som tilbys av J.H. van Snick med logistikk og gjennomføring av denne studien.
