Abstract
Mål
For å vurdere sammenhengen mellom variant av cytokrom P450 2A6 hele genet sletting (
CYP2A6 * 4
) polymorfisme og risiko for lungekreft.
Metoder
To etterforskere uavhengig søkte på PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI). Samlede odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) for
CYP2A6 * 4 Hotell og lungekreft ble beregnet i en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metoden) og en tilfeldig effekt-modell (den DerSimonian og Laird metode) når det er hensiktsmessig.
Resultater
Denne meta-analysen inkluderte syv utvalgte studier, som omfattet 2524 lunge krefttilfeller og 2258 kontroller (kreftfrie). Overall,
CYP2A6 * 4
var assosiert med risiko for lungekreft (allel * 4 vs allelet ikke- * 4, sammenslåtte OR = 0,826, 95% KI = 0,725 til 0,941, P-verdi = 0,004) . Når stratifisering for befolkningen, ble signifikant sammenheng observert i asiatisk (additiv modell, samlet OR = 0,794, 95% KI = 0,694 til 0,909, P-verdi = 0,001; dominerende modellen, samlet OR = 0,827, 95% KI = 0,709 til 0,965, P-verdi = 0,016; recessive modell (sammenslått OR = 0,444, 95% KI = 0,293 til 0,675, P-verdi 0,0001). i den samlede analysen, en forholdsvis betydelig reduksjon i frekvensen av * 4 /* 4 genotype var oppdaget mellom saker og kontroller i asiatisk mens ingen * 4 /* 4 genotype ble oppdaget i kaukasisk i innsamlede data.
Konklusjon
Denne metaanalyse antyder at
CYP2A6 * 4
polymorfisme er forbundet med følsomhet for lungekreft i asiatisk hele genet sletting av
CYP2A6
kan redusere risikoen for lungekreft i asiatiske prøver
Citation:.. Wang L, Zang W, Liu J, Xie D, Ji W, Pan Y, et al (2013) Association of
CYP2A6 * 4
med Følsomhet for lungekreft.. En meta-analyse PLoS ONE 8 (4). e59556 doi : 10,1371 /journal.pone.0059556
redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 10 desember 2012; Godkjent: 15 februar 2013; Publisert: 09.04.2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. LW, WZ og DX er ansatt i et kommersielt selskap (Fenghe (Shanghai) Information Technology Co, Ltd). Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Lungekreft er den vanligste kreftformen i verden, som representerer ca 12% av alle nye krefttilfeller, med over 1 million dødsfall årlig, som er den største årsaken til kreftdød [1]. Det er velkjent at røyking er en viktig årsak til lungekreft. Det er rapportert at passiv røyking øker risikoen for lungekreft hos røykere med ca 20-50% [2].
Tobakk kreftfremkallende er de viktigste faktorene for å røyke indusert kreft. For å utøve sine effekter, de fleste kreftfremkallende tobakk krever metabolsk aktivering, noe som vanligvis utføres av cytokrom P450 (CYP) enzymer. Kortlivede elektrofil midler produsert i metabolsk aktiveringsprosessen reagerer med DNA, og dermed forårsaker DNA-skade og indusere tumorer. En slik fremgangsmåte, for det meste, kun skje i vev hvor det er generert. Derfor er vev-spesifikke metabolsk aktivering av vital betydning for vev mottakelighet for carcinogen-induserte tumorer. Blant tobakk potente kreftfremkallende, er tobakksspesifikke nitrosaminer (TSNA) og andre nitrosaminer aktiveres ved CYP2A enzymer, er nikotin også metaboliseres av CYP2A enzymer [3] -. [4]
Det er tre CYP2A gener hos mennesker (
CYP2A6
,
CYP2A7 Hotell og
CYP2A13
) og en pseudogen (
CYP2A18
) [5], men det er ingen katalytisk aktivitet vises for
CYP2A7
så langt.
CYP2A6
uttrykk er hovedsakelig funnet i leveren, men dens protein eller mRNA uttrykkes også i andre vev så som nasale epitel, luftrøret, lunge og spiserør [6] – [7]. Det er 31 nummererte CYP2A6 allele varianter er identifisert til nå, men ikke alle har blitt funksjonelt preget. De ulike alleler er beskrevet i Human CYP Allele Nomenclature Committee hjemmeside (www.cypalleles.ki.se/cyp2a6.htm).
CYP2A6 * 4
presenterer et gen sletting som står for majoriteten av fattige metabolizer personer (PM) i asiatiske populasjoner, og ulike alleler har blitt beskrevet [8] – [9]. Foreløpig er tre sletting varianter kjent for
CYP2A6 * 4
. CYP2A6 * 4A mangler 3′-UTR av CYP2A7-genet og hele genet CYP2A6 blir slettet og en ulik crossover knutepunkt befinner seg i 3′-UTR. CYP2A6 * 4B har en normal CYP2A7 gen, mens hele CYP2A6-genet slettet. I CYP2A6 * 4D, er en ulik crossover knutepunkt som ligger ved enden av CYP2A7-genet i enten ekson 8 eller 9, og hele CYP2A6-genet slettet. Tidligere er en CYP2A6 * 4C allelet gjenkjent, men etterfølgende observasjoner viser at dette allelet er den samme som den CYP2A6 * 4A allelet. Fordi alle disse variantene resultere i en hel gen sletting av CYP2A6, de fleste studiene ikke diskriminere mellom varianter og begrepet «
CYP2A6 * 4
«er utpekt til alle slettinger [8] -. [9]
i løpet av dette tiåret, en rekke studier har vurdert sammenhengen mellom
CYP2A6 * 4
polymorfisme og risiko for lungekreft i ulike populasjoner; Men resultatene er inkonsekvent og mangelfulle [[10] – [11]]. Forskjellige metoder har vært brukt, men særlig de fleste studiene bruke en liten prøvestørrelse, og det er derfor ikke overraskende at det har vært en mangel på replikasjon i de forskjellige undersøkelser. Som meta-analyse er en effektiv måte å øke den statistiske kraften ved å samle all tilgjengelig data sammen og analysere med et stort datasett, hvor alle de publiserte kasus-kontrollstudier er behandlet for å bekrefte om
CYP2A6 * 4
polymorfisme er forbundet med følsomhet for lungekreft.
Materialer og metoder
Litteratursøk
PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library and Chinese National kunnskap Infrastructure (CNKI) for alle artikler ble søkt med følgende søkeord: ( «
CYP2A6
« OR «cytokrom P450 2A6») AND ( «lungekreft). Datoen for den siste søk var den 20 september, 2012. Publiseringsdato og publisering språket var ikke begrenset i vårt søk. Referanselister ble undersøkt manuelt for å ytterligere identifisere potensielt relevante studier. Upubliserte rapporter ble ikke vurdert. Hvis mer enn én artikkel ble publisert av samme forfatter med samme sak serien, valgte vi studie der de fleste individer ble undersøkt.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Abstracts av alle henvisninger og hentes studier ble gjennomgått. Studier som oppfyller følgende kriterier ble inkludert: (1) Ved hjelp av en case – kontroll design; (2) Oppdage forholdet mellom variant
CYP2A6 * 4 Hotell og lungekreft; (3) Gir tilgjengelige genotype data av
CYP2A6 * 4
; (4) Kontroll gruppen er kreft-fri. Studiene ble ekskludert dersom en av følgende faktorer eksisterte: (1) utforming er basert på familie eller søskenpar eller case-bare; (2) genotypen hyppigheten av
CYP2A6 * 4
er ikke rapportert; eller (3) det er utilstrekkelig informasjon for utvinning av data.
Data utvinning
Alle data ble hentet uavhengig av to korrekturlesere (XXX og XXX) i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon mellom de to anmeldelser. Følgende egenskaper ble tatt fra hver studie. Første forfatter, årstall, land prøven, etnisitet, antall saker og kontroller, hoved bakgrunn av prøver, matchende kriterier, og genotyping metoder (tabell 1)
statistisk analyse
Den statistiske analysen ble utført ved bruk av STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA); P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Hardy Weinberg Equilibrium (HWE) i kontrollene ble testet av chi-kvadrat test for godhet av passform, og en P-verdi 0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Samlede Ors ble beregnet for allelfrekvens sammenligning (* 4 vs ikke-* 4), dominerende modellen (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs ikke-* 4 /ikke- * 4), og recessive modellen ((* 4 /* 4 vs * 4 /ikke- * 4 + ikke- * 4 /ikke- * 4)), henholdsvis. Betydningen av sammenslåtte ORS ble bestemt av Z-test og P-verdi. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
OR og 95% KI ble estimert for hver undersøkelse i en tilfeldig effekt-modell eller en fast- effekter modell. Heterogenitet blant studiene ble undersøkt med χ
2 -basert Q testing og
I
2 Statistisk [12]. P-verdi under 0,1 ble betraktet som signifikant for χ
2-baserte Q testing og jeg
2 ble tolket som andelen av totale variasjonen bidratt med mellom-studie variasjon. Hvis det var en betydelig heterogenitet (P-verdi 0,1), en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) ble valgt til basseng dataene. Hvis ikke, ble en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metoden) valgt å samle dataene. Heterogenitet ble også kvantifisert ved hjelp av
I
2
metrisk (
I
2
25%, ingen heterogenitet;
I
2
= 25-50%, moderat heterogenitet;
I
2
50%, stor eller ekstrem heterogenitet) [25]. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt med trakt tomter og med Egger tester [13] – [14]. Hvis det er tegn på publikasjonsskjevhet er trakt tomten merkbart asymmetrisk. For Egger tester, ble signifikansnivået satt til 0,05.
Resultater
Studie Kjennetegn
Totalt 52 papers ble hentet etter det første søket. Etter vårt utvalg, 7 kasus-kontrollstudier inkludert 2524 lunge krefttilfeller og 2258 kontroller oppfylte inklusjonskriteriene [10] – [11]. Kvaliteter av studiene ble vurdert akseptabelt for vår meta-analyse. HWE ble beregnet for alle sju publikasjoner og fant at bare Tamakis studien var uforenlig med Hardy-Weinberg disequilibrium (P-verdi = 0,042). Flytskjemaet for valg av studier og kriterier for ekskludering er presentert i Figur 1. Studier hadde blitt utført i Japan, Frankrike, Kina og Canada. Fem studier [10], [15] – [16] brukes asiatiske prøver mens to studier [17], [11] brukes kaukasiske prøver. Kjennetegn på undersøkelser som inngår i meta-analysen er presentert i tabell 1 og 2.
Evaluering av
CYP2A6 * 4 Hotell og samarbeid med lungekreft
det var syv kasus-kontrollstudier [10] – [11] som hadde blitt utført for å studere
CYP2A6 * 4
polymorfisme og risikoen for lungekreft. Resultater fra meta-analysen er vist i tabell 3. Resultatene viste at det var en signifikant sammenheng mellom
CYP2A6 * 4
polymorfisme og risikoen for lungekreft (additiv modell, samlet OR = 0,826, 95% KI = 0.725- 0,941, P-verdi = 0,004). Men ingen signifikant sammenheng ble observert etter dominerende modellen (sammenslått OR = 0,867, 95% KI = 0,747 til 1,006, P-verdi = 0,06).
Når studiene ble delt i henhold til befolkningen, resultatene indikerte at signifikante sammenhenger ble observert i asiatiske prøvene under alle modeller (additiv modell, samlet OR = 0,794, 95% KI = 0,694 til 0,909, P-verdi = 0,001; dominerende modellen, samlet OR = 0,827, 95% KI = 0,709 til 0,965 P-verdi = 0,016; recessive modell (sammenslått OR = 0,444, 95% KI = 0,293 til 0,675, P-verdi 0,0001). Reversely, ingen signifikante assosiasjoner ble observert i kaukasiske prøvene under noen modell (allel, samlet OR = 1,640, 95% KI = 0,919 til 2,927, P-verdi = 0,094; dominerende modellen, samlet OR = 1,674, 95% KI = 0,927 til 3,024, P-verdi = 0,088; recessive modellen var ikke tilgjengelig som ingen * 4 /* 4 genotype ble observert hos kaukasiske prøver). Resultatene av meta-analyse er vist i tabell 3 og figur 2.
a. Alle studier (Additiv modell). b. studier med asiatiske prøver (Additive modell). c. Studier med asiatiske prøver (Recessiv modell). d. Studier med asiatiske prøver (dominerende modellen).
Følsomhetsanalyse
Innflytelsen fra en enkelt studie på den totale meta-analyse estimatet ble undersøkt ved å utelate en studie om gangen, og utelatelse av studien gjorde ingen signifikant forskjell, noe som indikerer at resultatene var statistisk pålitelig.
Evaluering av heterogenitet og publikasjonsskjevhet
for alle studier, ble det observert statistisk signifikant heterogenitet (p-verdier ved χ2-baserte Q testing 0,1 og
I
2
50%). Deretter subgruppe analyse ble utført. Studiene ble inndelt i henhold til befolkningen. For kaukasiske, ble ingen statistisk signifikant heterogenitet observert under enten additiv modell (* 4 vs ikke-* 4, P-verdi = 0,105) eller dominerende modellen (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs. ikke- * 4 /ikke- * 4, P-verdi = 0,106). For asiatisk, ble ingen statistisk signifikant heterogenitet observert etter recessive modell (* 4 /* 4 vs * 4 /ikke- * 4 + ikke- * 4 /ikke- * 4, P-verdi = 0,990, I2 = 0), men betydelig heterogenitet ble likevel observert under både additiv modell (* 4 vs ikke-* 4, P-verdi = 0,005) og dominerende modellen (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs ikke-* 4 /ikke – * 4, P-verdi = 0,002). Men når Tan undersøkelse ble utelukket, ble det ikke statistisk signifikant heterogenitet observert lenger under enten additiv modell (* 4 vs. ikke- * 4, p-verdi = 0,370, I2 = 4,5%) eller dominerende modellen (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs ikke-* 4 /ikke- * 4, P-verdi = 0,324, I2 = 13,7%). Trakt tomt og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteraturen. Ingen publikasjonsskjevhet ble observert (alle P-verdi på Egger test 0,05) og symmetriske trakt tomter ble oppnådd. Resultater av heterogenitet og publikasjonsskjevhet er vist i tabell 2.
Diskusjoner
Som tidligere forskning rapportert, allel frekvensen av
CYP2A6 * 4
signifikant forskjellig mellom asiatiske og ikke-asiatiske .
CYP2A6 * 4
er mer utbredt blant japanske individer, med et allel frekvens på ca 0,200 [18], [19] – [20]. Frekvensen er også relativt høy blant koreanere og thailendere (0.110 og 0.140, henholdsvis) [20], [21]. Blant brasilianere, franske individer og kanadiere, er frekvensen 0,010 eller lavere [22], [23], [24]. Dataene fra denne meta-analyse viste en signifikant reduksjon av genotype hyppigheten av * 4 /* 4 for
CYP2A6 * 4
polymorfisme hos pasienter med lungekreft enn kontrollene i asiatiske, som tilsier at genotype * 4 /* 4 av
CYP2A6 * 4
kan redusere risikoen for lungekreft hos asiatiske. Derfor betydelige resultater ble bare oppdaget i asiatisk, men ikke ikke-asiatiske befolkningen, noe som kan være forårsaket av lav frekvens på
CYP2A6 * 4
polymorfisme. I tillegg er det rapportert at plasmakonsentrasjonen av kotinin, en viktig metabolitt av nikotin, er betydelig høyere i bærere av villtype-alleler av
CYP2A6
enn i bærere av null eller redusert funksjon alleler av
CYP2A6
, øke muligheten for at kotinin spiller en viktig rolle i utviklingen av lungekreft [25]. Det er også rapportert at lunge tumorigenesis kan fremmes ved anti-apoptotiske virkninger av kotinin gjennom aktivering av PI3K /Akt vei, som formidles av
CYP2A6 product: [26]. Disse tidligere funn støtter våre resultater og gi oss mulig forklaring til mekanismen.
Graden av heterogenitet er en av de store bekymringene i en god metaanalyse fordi ikke-homogene data er egnet til å gi misvisende resultater. I denne studien,
Q
testing og
Jeg
2 statistikk ble utført for å teste betydningen av heterogenitet. For alle studier, det fantes betydelig heterogenitet. Så subgruppe analyse ble gjort i henhold til etnisitet av prøver. Ingen signifikant heterogenitet ble observert i kaukasiske under noen modell eller i asiatiske henhold recessiv modell. Men signifikant heterogenitet eksisterte i asiatisk under de to andre modellene, og Tan studie ble funnet å være ansvarlig for heterogenitet. Etter å ha fjernet denne studien, ble ingen signifikant heterogenitet observert (både P-verdien for Q testing 0,1, er vist i tabell 2). Videre, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å fjerne en studie hver gang og omproduksjon modellen for å bestemme effekten på hver totale anslaget. Estimatene endret seg lite, noe som innebar at våre resultater var statistisk pålitelig.
Men det er fortsatt noen begrensninger i denne meta-analysen. (1) I syv studier inkludert for vår analyse, bare to av dem er kaukasiske prøver; (2) Prøvene fra 4 land og kontroller er ikke ensartet; (3)
CYP2A6 * 4
er relatert til røyking, men røykestatus av prøvene er ikke ensartet i vår studie. Derfor bør resultatene tolkes med forsiktighet; (4) Antall studier og antall fag i studiene som inngår i meta-analysen er fortsatt liten; og (5) Meta-analyse er en retrospektiv forskning som er underlagt noen metodiske begrensninger. For å minimere den skjevhet, som brukes vi eksplisitte metoder for studium valg, dataene utvinning og dataanalyse. Likevel bør våre resultater tolkes med varsomhet.
Denne metaanalyse antyder at
CYP2A6 * 4
polymorfisme er forbundet med følsomhet for lungekreft i asiatisk og hele genet sletting av
CYP2A6
kan redusere risikoen for lungekreft. De sammenslåtte ORS i denne studien tyder på at * 4 /* 4 genotype har en beskjeden, men bestemt genetisk effekt i asiatiske. Større og godt designede studier basert på ulike etniske grupper er nødvendig for å bekrefte resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059556.s001 plakater (DOC)
