Abstract
Bakgrunn
humant papillomavirus (HPV) er en oncogent virus som forårsaker kreft oropharynx og resulterer i et positivt resultat etter behandlingen. Rollen av HPV i munnhulen plateepitelkarsinom (OSCC) forblir uklare.
Mål
Denne studien hadde som mål å undersøke effekten av HPV-infeksjon på sykdomskontroll hos pasienter med OSCC etter radikal kirurgi med stråling-basert adjuvant behandling.
pasienter og metode
Vi prospektivt fulgte 173 pasienter med avansert OSCC (96% var stadium III /IV) som hadde gjennomgått radikal kirurgi og adjuvant behandling mellom 2004 og 2006 . De ble fulgt mellom kirurgi og død eller opp til 60 måneder. Kirurgiske prøver ble undersøkt ved hjelp av en PCR-basert HPV blot test. De primære endepunktene var risikoen for tilbakefall og tiden til tilbakefall; de sekundære endepunktene var sykdomsfri overlevelse, sykdomsspesifikk overlevelse og total overlevelse
Resultater
Forekomsten av HPV-positive OSCC var 22%.; HPV-16 (9%) og HPV-18 (7%) ble genotypene mest vanlig forekommende. Solitary HPV-16-infeksjon var en dårlig prediktor for 5-års fjernmetastaser (hasardratio 3,4; 95% konfidensintervall 1,4 til 8,0;
P
= 0,005), sykdomsfri overlevelse (
P
= 0,037), sykdomsspesifikk overlevelse (
P
= 0,006), og total overlevelse (
P
= 0,010), mens HPV-18-infeksjon hadde ingen innvirkning på fem år utfall. Satsen for 5-års fjernmetastaser var signifikant høyere i HPV-16 eller nivå IV /V metastase-gruppen sammenlignet med både extracapsular spredning eller svulst dybde ≥11 mm gruppe og pasienter uten risikofaktorer (
P
. 0,001)
Konklusjoner
HPV-infeksjoner i avanserte OSCC pasienter er ikke uvanlig og klinisk relevant. Sammenlignet med HPV-16-negative avanserte OSCC pasienter, de som har én HPV-16-infeksjon har høyere risiko for fjernmetastaser og dårlig overlevelse tross gjennomgår stråling-basert adjuvant behandling og krever en mer aggressiv adjuvant behandling og en mer grundig oppfølging .
Citation: Lee LA, Huang CG, Liao CT, Lee LY, Hsueh C, Chen TC, et al. (2012) humant papillomavirus-16 Infeksjon i Avanserte munnhule kreft pasienter er knyttet til økt risiko for fjernmetastaser og dårlig overlevelse. PLoS ONE syv (7): e40767. doi: 10,1371 /journal.pone.0040767
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 25. april 2012; Akseptert: 13. juni 2012; Publisert: 12.07.2012
Copyright: © 2012 Lee et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av tilskuddet DOH100-TD-C-111-006 (https://www.doh.gov.tw/) fra Department of Health, Taiwan og ved bevilgning CMRPG391431 /391432 (https://www.cgmh.org .tw /) fra Chang Gung Memorial Hospital i Linkou, Taoyuan, Taiwan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Humant papillomavirus (HPV) er en velkjent onkogene virus ofte observert hos pasienter som har hatt et positivt resultat etter behandling av orofaryngeal kreft [1] – [11]. Den utløsende mekanisme er uklar, men kan være delvis relatert til Radiosensitivity av primærtumor eller mindre aggressive natur av tumorer som er små ved fremstillingen (dvs. primær tumor [T]: T1-T2) [1], [8], [9], [11]. HPV-positive tumorer vanligvis sammenfaller med flere regionale lymfeknute (N) metastaser (dvs., N2-N3) [4], [7] – [9], [11], men noen pasienter med HPV-positive tumorer viser færre lymfeknutemetastaser [6]. Analyser av svikt mønstre er viktig for etterbehandling overvåking av tidlig tilbakefall av sykdommen fordi den eneste sjansen for overlevelse hos pasienter med tilbakevendende tumorer er tidlig påvisning av lesjoner som kan tjene som mål for berging terapi. Flertallet av tidligere studier har fokusert på sammenhengen mellom HPV-infeksjon og ulike tiltak for å overleve; Noen studier har adressert feil mønstre på lokale, regionale og fjerne områder [8], [11].
Men hvilken rolle HPV i munnhulen plateepitelkarsinom (OSCC) forblir tvetydig på grunn av den relativt lite antall registrerte OSCC pasienter sammenlignet med en større populasjon av munnhule og svelg kreft [3], [6], [9], [10], [12] – [16]. I Sør-Asia, er OSCC en endemisk kreft med en etiologi som er forskjellig fra det man ser i USA og Europa. Vanligvis OSCC pasienter med resektable svulster, men uten fjernmetastaser, gjennomgå radikal kirurgi som den primære behandling i det sørlige Asia. I tilfelle av avanserte OSCC (T4 lesjon, lymfeknutemetastase, margin status av ≤4 mm] eller ekstrakapsulær spredning [ECS]), postoperativ strålebehandling (RT) eller samtidig chemoradiation terapi (CCRT) brukes for adjuvant terapi [17], [18].
Flere spørsmål om rollen til HPV i avanserte OSCC pasienter som trenger adjuvant behandling etter radikal kirurgi i det sørlige Asia forblir ubesvart. For eksempel, hva er forekomsten av HPV-infeksjoner blant OSCC pasienter? Er de kliniske og biologiske atferd av HPV i OSCC de samme som i munnhule og svelg SCC? Er ulike behandlingsstrategier og oppfølgingsprotokoller hensiktsmessig i HPV-positive OSCC pasienter? Har HPV-infeksjon påvirke utfallet av postoperativ adjuvant behandling? For å svare på disse spørsmålene, studerte vi en stor kohort av pasienter med tidligere ubehandlet OSCC som gjennomgikk radikal kirurgi med eller uten adjuvant terapi; Spesielt har vi fokusert på virkningen av HPV-infeksjoner på utfallet av stråling-basert adjuvant behandling ved avansert OSCC. Følgelig denne studien forsøkte å teste hypotesen om at HPV-infeksjoner blant avanserte OSCC pasienter er assosiert med en redusert risiko for sykdom tilbakefall, inkludert lokale tilbakefall, nakke tilbakefall og fjernmetastaser, og dermed forbedre satsene for overlevelse, inkludert sykdomsfri overlevelse (DFS), sykdomsspesifikk overlevelse (DSS), og total overlevelse (OS).
Materialer og metoder
Pasienter
Institutional Review Board på Chang Gung Memorial Hospital godkjent denne studien, som holdt Helsinkideklarasjonen. Alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke. Inklusjonskriteriene var som følger: en histologisk diagnose av OSCC, tilstedeværelsen av en tidligere ubehandlet svulst planlagt for radikal kirurgi med hals disseksjon (ND), fravær av andre mistenkte fjerne metastatiske lesjoner påvist ved bildebehandling, og en vilje til å gjennomgå imaging- veiledet biopsi eller utforskende kirurgi hvis nødvendig. Eksklusjonskriterier inkluderte et avslag eller manglende evne til å gjennomgå radikal kirurgi.
Mellom 2004 og 2006, 333 pasienter ble prospektivt inkludert i denne studien. Alle pasienter samtykket til og deltok i det langsiktige utfallet undersøkelsesprogrammet i hode og nakke Oncology Group på Chang Gung Memorial Hospital. Alle deltakerne gjennomgikk en omfattende presurgical evaluering som inkluderte en medisinsk historie og en fullstendig fysisk undersøkelse, fleksibelt fiberoptisk pharyngoscopy, en komplett blodprosent, rutine blod biokjemi, CT eller MR av hode og nakke, bryst røntgenbilder, bein skanner, og lever ultralyd . Kreft iscenesettelse ble utført i henhold til 2002 amerikanske Joint Committee on Cancer 6th edition staging kriterier [19].
Alle pasientene gjennomgikk radikal fjerning av primærtumor med ≥1 cm brutto sikkerhetsmarginer (både perifere og dype marginer) . Klassiske radikal eller modifiserte NDs (nivå I-V) ble utført på pasienter med klinisk positive lymfeknuter sykdom. Supra-omohyoid NDs (nivå I-III) ble utført i klinisk node-negative pasienter. De fleste av de ukompliserte pasienter ble operert alene med unntak for de som uventet hadde nære marginer ≤4 mm og /eller positive lymfeknuter som er identifisert av patologiske undersøkelser. I denne studien ble personene som gjennomgikk adjuvant behandling betraktes som avanserte OSCC pasienter. Indikasjonene for postoperativ RT (60-66 Gy) inkludert patologisk T4 tumor, en positiv lymfeknute, eller en nær margin ≤4 mm. ECS eller flere lymfeknutemetastaser var årsakene til administrasjon av CCRT med 50 mg /m
2 cisplatin annenhver uke pluss 800 mg daglig oral tegafur og 60 mg folinsyre, eller 30 mg /m
2 ukentlig cisplatin [17] , [18]. I denne studien, 173 (52%) av de 333 OSCC pasientene gjennomgikk radikal kirurgi etterfulgt av adjuvant behandling ved avansert OSCC av grunner nevnt ovenfor.
Clinicopathologic Kjennetegn
Pasientdata ble hentet fra medisinske poster og klassifisert i henhold til våre tidligere identifiserte risikofaktorer for OSCC, som ble beskrevet i detalj andre steder [20]. De kliniske og patologiske egenskaper av interesse inkludert kjønn, alder av sykdomsutbruddet, alkohol drikking, betel pund tygging, røyking, tumor sekundært, differensiering, patologisk T-status, patologisk N-status, patologisk stadium, ECS, nivå IV /V metastaser behandling modus, og pasientstatus i siste oppfølging. Tumor sekundært område ble bestemt ved direkte muntlig inspeksjon og bekreftet ved patologisk undersøkelse. Lokalt tilbakefall ble definert som en positiv biopsi i området av primærtumor etter et radikal kirurgi, som bestemt ved en negativ etterbehandling skjerm. En hals tilbakefall ble definert som en positiv cytologi /biopsi i cervical lymfatiske regionen etter primær kirurgi. En hendelse fjernmetastaser ble identifisert ved biopsi eller ved bildebehandling, som bekreftet av vår svulst styret.
HPV Detection
skåret tumorprøver ble samlet inn i løpet av radikal kirurgi. DNA ble ekstrahert fra parafininnstøpte tumorprøver ved hjelp av en Lab Turbo 48 automatisk nukleinsyre utvinning system og en Lab Turbo Virus Mini Kit LVN500 (Taigen, Taipei, Taiwan). Til slutt ble 50 ul av DNA-oppløsningen elueres, og 1 ul ble anvendt som PCR-templat. HPV-infeksjon ble diagnostisert hos personer som bruker PCR på HPV L1 genet. HPV DNA ble forsterket med MY11 /biotinylert GP6 + primere, som målrettet L1 regionen og produsert en 192-bp DNA fragment. PCR-reaksjonsvolumet var 25 ul, som omfattet en to-pl prøve av renset DNA. I de positive tilfellene ble HPV-L1 genet genotypet ved hjelp av en HPV-Blot kit (EasyChip ™, kong Car Ltd, Yilan, Taiwan) som kan skille de 39 HPV-typer (HPV 6, 11, 16, 18, 26, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 82, CP8061, CP8304, L1AE5, MM4, MM7, og MM8). HPV-typespesifikke prober ble immobilisert på en nylonmembran, som ble brukt for revers blot-hybridisering for å påvise HPV DNA i en enkelt analyse. De HPV-typer ble bestemt ved hjelp av en visuell vurdering protokoll levert av produsenten [21] -. [23]
Studie endepunkter
Det primære endepunktet var tid til sykdom tilbakefall inkludert lokale tilbakefall, nakke gjentakelse og fjernmetastaser. De sekundære endepunktene var DFS, DSS og OS. DFS ble beregnet som dato for primær kirurgi til datoen for sykdommen tilbakefall. DSS ble beregnet som dato for primær kirurgi til datoen for død forårsaket av en sykdom tilbakefall, og OS ble definert som perioden mellom primær kirurgi og død forårsaket av en eller annen grunn.
Statistical Analysis
oppfølgings~~POS=TRUNC besøk fortsatte frem til desember 2011. Alle pasientene fikk oppfølgingsundersøkelser i minst 60 måneder etter kirurgi eller inntil døden. Fremgangsmåten anvendt for å velge de optimale cutoff verdier for clinicopathological faktorer er blitt beskrevet tidligere (20). Fem års lokal styring, nakke kontroll, fjernmetastaser, DFS, DSS, og OS-prisene ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden (log-rank test). Univariate og multivariate analyser ble brukt til å identifisere uavhengige prediktorer for 5-års resultater. Uavhengige prognostiske faktorer ble identifisert ved hjelp av multivariat Cox regresjonsanalyse med en fremskutt utvelgelsesprosess. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS (versjon 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). En tosidig P-verdi. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Karakterisering av pasienter
I løpet av studieperioden, rekrutterte vi 333 OSCC pasienter (316 menn og 17 kvinner, med en gjennomsnittlig debutalder, 51 år, aldersgruppe, 25-83 år). Totalt 240 pasienter (72%) rapporterte å drikke alkohol, 284 (85%) rapporterte tygge betel pund, og 290 (87%) rapporterte å røyke sigaretter. Nitten pasienter (6%) gjennomgikk primærtumor excision bare, og den andre 314 (94%) gjennomgikk ND i tillegg til primærtumor eksisjon. Resultatene av patologiske staging var som følger: PT1 (15%); pT2 (41%); pT3 (15%); pT4 (29%); PNX (6%); pN0 (55%); PN1 (12%); pN2b (24%); og pN2c (3%). Når PNX (i fravær av ND) ble klassifisert som pN0, de patologiske fasene var som følger: p-fasen I (14%), p-stadium II (29%), p-fase III (15%) og p -trinns IV (43%). De fem-års kontroll og overlevelse for alle OSCC pasientene var som følger: lokal kontroll, 89%; hals kontroll, 86%; fjernmetastaser, 12%; DFS, 73%; DSS, 79%; og OS, 66%
Blant 333 pasienter, 52% hadde avansert OSCC og gjennomgikk radikal kirurgi etterfulgt av adjuvant behandling (RT, n = 81; CCRT, n = 92)., mens 48% var ukomplisert OSCC pasienter som gjennomgikk kirurgi alene. Svulsten aggressivitet som ble observert i de avanserte OSCC pasientene var tydelig forskjellig fra de ukompliserte OSCC pasientene i form av patologisk T-status (pT3-4: 70% vs. 30%, P 0,001), patologisk N-status ( pN1-2: 72% vs. 4%, P 0,001), patologisk stadium (p-stadium III-IV: 96% vs. 17%, P 0,001), og ECS (positiv: 45% vs. 2%, P 0,001). De fem-års kontroll /overlevelse var betydelig verre blant de avanserte OSCC pasientene sammenlignet med de av ukompliserte OSCC pasienter: lokal kontroll (84% vs. 93%, p = 0,003), nakke kontroll (81% vs. 92%, P = 0,007), fjernmetastaser (22% vs. 2%, P 0,001), DFS (60% vs. 87%, P 0,001), DSS (65% vs. 93%, P 0,001), og OS (50% vs. 83%, P 0,001).
median varighet av oppfølging for de avanserte OSCC pasientene var 58 måneder (gjennomsnitt, 47 måneder, range, 2-95 måneder). På analysetidspunktet, 81 av de 173 pasienter (47%) var i live, og 92 (53%) var døde (59 grunn av den primære kreft, 20 på grunn av andre kreftformer, og 13 på grunn av ikke-cancer årsaker) . Tjuefem pasienter (15%) utviklet lokale tilbakefall, 31 (18%) hadde nakke tilbakefall, og 35 (20%) opplevde fjernmetastaser. I alt 47 pasienter (27%) oppviste lokal og /eller nakke tilbakefall, ble berging terapi utført på 29 individer (62%) og 21 (72%) døde ved tidspunktet for analysen.
HPV Status , sykdom Relapse, og Survival
Den totale forekomsten av HPV-infeksjon blant OSCC pasientene var 21,3% (n = 71), og de 3 mest vanlige genotypene, inkludert én og flere infeksjoner, var som følger: HPV 16 (9,6%, n = 26), HPV-18 (7,8%, n = 23), og HPV-52 (2,4%, n = 6). Andelen av HPV-positive tilfeller blant de avanserte OSCC pasienter var lik den blant de ukompliserte OSCC pasienter (22,0% vs 20,6%, p = 0,765). Fordelinger av HPV-16 (9,2% vs. 6,3%), HPV-18 (6,9% vs. 6,9%), og HPV-52 (0,6% vs. 3,1%) var lik i begge gruppene (alle P 0,05) .
Vi beregnet 5-års DFS, DSS, og OS priser blant OSCC pasienter i henhold til HPV-status. Sammenlignet med HPV-negative pasienter, de med HPV-positive svulster hadde lignende priser av DFS (P = 0,212, fig 1A.) Og DSS (P = 0.210, Fig. 1B), men hadde en mindre gunstig OS (P = 0,041 fig. 1C) uavhengig av behandlingsform. Når hele kullet ble ytterligere analysert i henhold til behovet for behandling, virkningen av HPV på fem-års DFS og DSS var ikke signifikant i begge ukomplisert og avanserte grupper (alle p 0,05, Fig. 1D 0,112, respektivt, Fig. 1F).
A, DFS av HPV status for hele befolkningen; B, DSS av HPV status for hele befolkningen; C, OS ved HPV status for hele befolkningen; D, DFS av HPV status for ukompliserte og avanserte OSCC pasienter; E, DSS av HPV status for ukompliserte og avanserte OSCC pasienter; F, OS ved HPV status for ukompliserte og avanserte OSCC pasienter.
For å kaste mer lys over påvirkning av HPV genotype på studieendepunkter, vi klassifisert videre deltagerne etter ulike HPV-statuser ( dvs. ensom HPV-infeksjon, enslig HPV-18-infeksjon, HPV-16 og /eller HPV-18-infeksjon, høyrisiko HPV infeksjon og HPV-infeksjon). De fem-års resultater ble beregnet i både den avanserte OSCC gruppen og i ukomplisert OSCC gruppen. Det var ingen signifikante forskjeller i tid til tilbakefall eller tid til dødsfall blant HPV undergruppene i ukomplisert OSCC gruppe (alle P 0,05; data ikke vist). Tabell 1 viser at ensomme HPV-16-infeksjon ble assosiert med en betydelig høyere rate av fjernmetastaser (56% vs. 19%, p = 0,007), lavere DSS (37% vs. 68%, p = 0,025) og lavere OS ( 25% vs. 53%, p = 0,028) i avanserte OSCC pasienter. HPV-16 og /eller HPV-18-infeksjon var signifikant relatert til en økt forekomst av fjernmetastaser (43% vs. 18%, p = 0,031). I kontrast, ensom HPV-18-infeksjon, høyrisiko HPV infeksjon og HPV-infeksjon (Fig. 1) viste ingen statistisk signifikant sammenheng med 5-års kontroll og overlevelse.
For ytterligere sammenligning, vi videre delt HPV-infeksjon i 3 undergrupper i henhold til genotype frekvens (dvs. HPV-negative [n = 135], ensom HPV-16-infeksjon [n = 16], og ensom HPV-18-infeksjon [n = 12). Blant de avanserte OSCC pasienter, single HPV-16-infeksjon var relatert til lokal styring eller nakke tilbakefall. Solitary HPV-16-infeksjon var assosiert med en høyere rate av fjernmetastaser enn HPV-negative status (56% vs. 20%, p = 0,009, Fig. 2A). Til tross for postoperativ adjuvant terapi, HPV-16-infeksjon så ut til å ha en negativ, men ikke statistisk signifikant innvirkning på DFS sammenlignet med HPV-negative status (38% vs. 62%, P = 0,062, Fig. 2B). Videre avanserte OSCC pasienter med HPV-16-infeksjon hadde signifikant lavere DSS og OS priser enn HPV-negative pasienter (DSS: 37% vs. 67%, p = 0,025; OS: 25% vs. 53%, p = 0,026; figur . 2C B, DFS; C, DSS; D, OS.
Tabell 2 viser de kliniske /patologiske egenskaper knyttet til mangel på HPV, HPV-16 og HPV-18 infeksjoner blant de avanserte OSCC pasienter. Pasientene som var HPV-positive (med enten HPV-16 eller HPV-18) hadde en høyere rate av dårlig differensiering enn de som var HPV-negative (P = 0,013). HPV-18 gruppen syntes å ha en litt lavere pT3-4 enn både HPV-negative og HPV-16 grupper (P = 0,069). HPV-16 gruppen syntes å ha en høyere forekomst av fjernmetastaser enn HPV-negative og HPV-18 gruppene (P = 0.064). De resterende endepunkter (dvs. lokalt tilbakefall, nakke tilbakefall, tilbakefall, sekundære primære svulster, død og dødsårsak) ikke signifikant forskjellig mellom studiegruppene (alle P 0,05)
Kombinere. HPV-16 med tradisjonelle prognostiske faktorer i avanserte OSCC pasienter
Sammenlignet med HPV-16-negative pasienter ved hjelp av univariat analyse, de avanserte OSCC pasienter med solitære HPV-16-infeksjoner hadde en betydelig høyere rate av fjernmetastaser ( 56% vs. 19%, p = 0,007) og markert lavere DSS og OS priser (DSS: 37% vs. 68%, p = 0,025; OS: 25% vs. 53%, p = 0,028). Den lokale kontroll og nakke kontroll status var lik i begge gruppene (lokal kontroll: 87% vs. 84%, p = 0,774, nakke kontroll: 77% vs. 82%, p = 0,726). Den multivariate analyser av viktige risikofaktorer, inkludert enslig HPV-16-infeksjon, pN2, nivå IV /V metastaser, ECS, tumor dybde ≥11 mm, og lymfatisk invasjon, er vist i tabell 3. Solitary HPV-16-infeksjon var en betydelig selvstendig prediktor for 5-års fjernmetastaser (hasardratio [HR]: 3,4, 95% konfidensintervall [CI], 1,4 til 8,0; p = 0,005), DFS (HR, 2,1; 95% CI, 1,0 til 4,3; P = 0,037 ), DSS (HR, 2,8; 95% CI, 01.04 til 05.08; P = 0,006), og OS (HR, 2,3; 95% CI, 01.02 til 04.03; P = 0,010). Andre uavhengige risikofaktorer for 5-års fjernmetastaser inkludert nakke nivå IV /V metastaser, ECS, og tumor dybde ≥11 mm. Med unntak av pN2, kunne HPV-16 og de andre risikofaktorer uavhengig forutsi 5-års OS. HPV-16, pn2, og nivå IV /V metastaser var uavhengige prediktorer for 5-års DFS, mens disse risikofaktorene og tumor dybde ≥11 mm var viktige risikofaktorer for 5-års DSS.
Tabell 4 viser de demografiske, kliniske, patologiske og terapeutiske egenskaper ved de 16 avanserte OSCC pasienter som ble smittet med HPV-16. Åtte av disse pasientene gjennomgikk CCRT grunn av ECS (100%), og hadde betydelig høyere risiko for fjernmetastaser enn de som gjennomgikk RT (75% vs 13%, P = 0,041). Videre, 75% av de 16 pasientene som var døde ved slutten av studien hadde dødd av følgende årsaker, etter synkende frekvens: sykdom (56%), andre kreftformer (6%), eller av andre årsaker (13%). Følgelig, de store virkningen av HPV-16 på 5 års overlevelse var på grunn av svikt av behandling på fjerntliggende steder som fører til død; DSS i pasienter med fjernmetastaser var signifikant lavere enn hos pasienter uten fjernmetastaser (22% mot 100%, P = 0,003). Av notatet, ingen av de 16 pasientene hadde nivå IV /V metastaser (tabell 1 og 3).
Post Hoc Analyser for 5-års fjernmetastaser priser i Avanserte OSCC Pasienter
Ved hjelp av nivå IV /V metastaser, ensom HPV-16-infeksjon, ECS, og tumor dybde ≥11 mm som uavhengige prediktorer, skapte vi fire undergrupper (5-års fjernmetastaser: 83%, 56%, 38% og 30%, henholdsvis ): en «HPV-16 eller nivå IV /V-metastaser» gruppe (n = 24), en «både ECS og tumor dybde ≥11 mm» gruppe (n = 39), en «ECS eller tumor dybde ≥11 mm» -gruppen (n = 71), og en «ingen risikofaktor» gruppe (n = 39). Den 5-årige fjernt metastatisk frekvensen var høyere i HPV-16 eller nivå IV /V-gruppen enn i ECS og tumor dybde ≥11 mm gruppen (P = 0,075), ECS eller svulst dybde ≥11 mm gruppen (P 0,001 ), og den ikke risikofaktor gruppe (P 0,001) (figur 3A)
A, fjernmetastaser hos nylig klassifisert undergrupper i de avanserte OSCC pasientene..; B, fjernmetastaser i henhold til den nye risikovurderingen i avanserte OSCC pasienter med ECS
Blant de 173 avanserte OSCC pasienter, 78 hadde ECS sykdommer.; disse ECS pasientene ble delt i 3 undergrupper basert på forekomsten av 5-års fjernmetastaser (event /
n
): HPV-16 (6/8) eller nivå IV /V (6/7) gruppe , tumor dybde ≥11 mm gruppe (12/39), og den tumor dybde 11 mm gruppe (3/24). De fem-års fjernmetastaser priser av ECS pasientene var høyere i HPV-16 eller nivå IV /V-gruppen enn i svulsten dybden ≥11 mm gruppe (
P
= 0,004, HR = 3,2, 95% KI = 01.04 til 07.03) og svulsten dybde 11 mm gruppe (
P
. . 0.001, HR = 9,3, 95% KI = 2,6 til 33,4) (figur 3B)
diskusjon
null~~POS=TRUNC hypotesen~~POS=HEADCOMP denne studien ble avvist, er at HPV-infeksjoner ikke redusere risikoen for tilbakefall av sykdom og var ikke forbundet med en bedre overlevelse blant avanserte OSCC pasienter som gjennomgår radikal kirurgi og strålebehandling baserte adjuvant behandling (fig 1 . fig. 2). I motsetning avansert OSCC pasienter med en enslig HPV-16-infeksjon var 3 ganger større sannsynlighet for å utvikle fjernmetastaser og var 2-3 ganger større sannsynlighet for å dø tidligere (inkludert de som døde på grunn av DFS, DSS, eller OS) sammenlignet med HPV -negative pasienter (tabell 3). Blant de OSCC pasienter, inkludert ukompliserte og avanserte tilfeller, utbredelsen av HPV-infeksjon var 21,3%. HPV-positive pasienter hadde lignende priser av DFS og DSS, men en lavere OS rente, sammenlignet med HPV-negative pasienter (fig. 1). Radikal kirurgi så ut til å være tilstrekkelig effektive for ukomplisert OSCC uavhengig av HPV status, mens strålebasert adjuvant terapi var utilfredsstillende ved behandling av HPV-16-positive avansert OSCC. I motsetning til HPV-18-infeksjon, HPV-16-infeksjon hadde en negativ innvirkning på fjernmetastaser, DFS, DSS, og OS tross umiddelbart postoperativ adjuvant behandling (fig. 2).
Våre funn er overraskende forskjellig fra siste HPV-relaterte utfall undersøkelser innen hode og nakke kreft som har vist positive kliniske effekter av HPV på DSS eller OS [1] – [10], [13], [14], [24], [25]. Dessuten er det bare noen få studier anslåtte feilmønstre og tid til tilbakefall [1], [8], [9], spesielt med hensyn til kreft i munnhulen [9]. Denne mangelen på oppmerksomhet til OSCC kan være fordi noen studier hadde relativt lavere priser for å påvise HPV ( 10%), små prøver, eller inkluderte pasienter med kreft i ulike sekundære områder (dvs. både munnhulen og orofarynx) [3], [4], [10], [12] – [15], [24], [26] – [28]. Av denne grunn ble forskjellige behandlingsmetoder brukes (kirurgi vs. RT /CCRT), til slutt fører til ulike utfall. Andre mulige forklaringer er at de inkluderte pasientene kom fra ulike regioner og ble utsatt for ulike kreftfremkallende (f.eks betel pund tygge), ulike kulturelle normer (f.eks, vanlig oral sex atferd) og ulike genetiske bakgrunn (f.eks HLA typing) [29] .
bevis om den kliniske effekten av HPV i OSCC pasienter fortsatt mangelfulle [6], [12], [13], [28], [30]. HPV-seropositive storrøykere eller stordrikkere er på et betydelig høyere risiko for å ha OSCC enn HPV-seronegative tunge røykere eller drinkers [30]. Følgelig er det rimelig at de fleste av HPV-positive OSCC pasienter røyker sigaretter og /eller drikke alkohol (tabell 2). Basert på Maxwells funn, øker sigarettrøyking bemerkelsesverdig risiko for lokalt tilbakefall og fjernmetastaser hos HPV-positive orofaryngeal kreft [31]. Røyking kan indusere genetiske mutasjoner, som letter integrering av HPV DNA i vertsgenomet, og fører til somatiske gen feil. De sofistikerte relasjoner mellom disse onkogene midler, inkludert tobakk, røyking, og HPV, og tumorkontroll er spesielt vanskelig å klarlegge når de fleste av de avanserte OSCC pasienter i Taiwan har vært utsatt for tobakk og /eller alkohol uavhengig av HPV status. Imidlertid er HPV-16-infeksjon en viktig, selvstendig prediktor for dårligere utfall blant avanserte OSCC pasienter, selv de som gjennomgikk omfattende operasjoner og fikk adjuvant behandling. Så vidt vi vet, kan langvarig betel pund tygge skade HPV-smittet epithelia av munnhulen og kan potensielt føre til en betydelig opphopning av kjemikalier, som også kan påvirke kreftfremkallende effekten av HPV, og sannsynligvis resulterer i kliniske og biologiske diskriminering mellom HPV -positivt OSCC og HPV-positive orofaryngeal kreft. Derfor er ytterligere studier for å undersøke betydningen av HPV-infeksjon i nærvær eller fravær av mutter tygging; denne kunnskapen kan være nyttig å belyse de genetiske endringer og de molekylære stier som kan ligge til grunn for de observerte overlevelses forskjellene
HPV-18-infeksjon er mindre vanlig ( 10% av alle HPV-infeksjoner). i munnhule og svelg kreft [11] men er ofte funnet (32%,
n
= 12) i avansert OSCC. Imidlertid var det ingen forskjell i tilbakefall eller overlevelse mellom pasienter med og uten ensomme HPV-18-infeksjoner. I denne sammenheng har vi fokusert vår ytterligere studie av HPV-16. Tidligere studier har rapportert at HPV-positive cancere oropharynx er assosiert med dårlig differensiert histologi, T1-T2 sykdom, N2-N3, og Radiosensitivity [1] – [11]. Derimot, observerte vi at HPV-16-positive avanserte OSCC tilfeller har en lignende status i form av T-oppsetningen /N-stadieinndeling og en bemerkelsesverdig høyere forekomst av fjernmetastaser innen to år etter radikal kirurgi (56%, 7/16) sammenlignet med HPV-negative tilfeller. Selv etter adjuvant behandling, de avanserte OSCC pasienter med enslig HPV-16-infeksjon fortsatt hadde en relativ høyere risiko for tidlig fjernmetastaser (Fig. 2A). Vi tror at den mulige overlevelse fordel for HPV-16 kan bli svekket av muntlige vaner eller reduseres ved kirurgi; Men tidlig diagnose og tilstrekkelig radikal kirurgi er fortsatt de viktigste tiltakene i kontroll av OSCC svulster.
I tillegg til enslig HPV-16-infeksjon, vi viste at nivået IV /V metastaser, ECS, og svulst videre dybde ≥11 mm er uavhengige risikofaktorer for 5-års fjernmetastaser i avansert OSCC. Fire undergrupper av fjernmetastaser ble dermed skapt (Fig. 3A). Vi har tidligere vist at OSCC pasienter med ECS ha et høyere potensial for fjernmetastaser enn på andre grupper av pasienter [32]. I denne studien ble fjernmetastaser funnet i 6 av de 7 OSCC pasienter med nivå IV /V metastaser. Blant de HPV-16-positive avanserte OSCC pasienter, seks av 8 tilfeller med ECS utviklet fjernmetastaser (Tabell 3 og 3B Fig.). Følgelig bør mer intensiv og spesifikke behandlinger gis i OSCC pasienter med nivå IV /V metastaser eller HPV-16 med ECS, som taxan-basert kjemoterapiregimer som en adjuvant strategi umiddelbart etter radikal kirurgi; overganger til alternative, palliativ behandling; bioterapi; og anti-angiogenese strategier benyttes i den postoperative utvinning perioden [33], [34].
Flere begrensninger av denne studien fortjeneste kommentar. Først en potensiell begrensning av vår rapport er bruken av spesifikke PCR-analyser for påvisning av HPV-L1-genet. Fordi PCR-amplifisering av HPV DNA er en meget følsom teknikk, vi utelukket muligheten av laboratorie gjenstander og tilstedeværelsen av miljø virioner ved å utføre alle amplifikasjoner i duplikat, og med bruk av to forskjellige PCR-analyser. Vi erkjenner at revers transkriptase-PCR-analyser for E6 og E7 utskrifter kan være mer pålitelig for påvisning av onkogene HPV-infeksjoner.
