Abstract
Bakgrunn
glutation S-transferaser (GST) har vist seg å være involvert i avgifte flere kreftfremkallende og kan spille en viktig rolle i kreftutvikling av kreft. Tidligere studier på sammenhengen mellom glutation S-transferase T1 (
GSTT1
) polymorfisme og magekreft risiko rapporterte noe svar. For å avklare en mulig sammenheng, har vi gjennomført en meta-analyse av utvalgte studier.
Metoder
Vi søkte i PubMed, Embase, og Wangfang Medisin databaser for studier som vurderer sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko. Den samlede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet til å vurdere styrken av foreningen. Totalt 48 studier med til sammen 24,440 personer ble til slutt kvalifisert for meta-analyse.
Resultater
Totalt
GSTT1
null genotype var signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,23, 95% KI 1,13 til 1,35, P
ELLER 0,001, jeg
2 = 45,5%). Signifikant sammenheng ble også funnet i kaukasiske, Østasiater og indianere (P
kaukasiere = 0.010, p
Østasiater = 0,003, p
indianere = 0,017). Etter å ha justert for andre konfunderende variabler, G
STT1
null genotype ble også signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,43, 95% KI 1,20 til 1,71, P
ELLER 0,001 jeg
2 = 48,1%).
Konklusjon
den meta-analyse gir sterke bevis for signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for mage kreft
Citation. Ma W, Zhuang L, Han B, Tang B (2013) Sammenheng mellom glutation S-transferase T1 Null Genotype og Gastric Cancer Risk: En meta-analyse av 48 studier. PLoS ONE 8 (4): e60833. doi: 10,1371 /journal.pone.0060833
Redaktør: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Chile
mottatt: 02.12.2012; Godkjent: 03.03.2013; Publisert: 09.04.2013
Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den nest hyppigste årsak til kreft. død på verdensbasis, og den globale byrden av magekreft fortsetter å øke i stor grad i økonomisk utviklingsland [1], [2]. Selv om det er mange prestasjoner i behandling av magekreft i form av kombinasjonsbehandling, nye antitumormidler og personlige behandlinger de er fortsatt dårlig overlevelse av magekreftpasienter [3], [4]. Foreløpig er forebygging intervensjon ansett som det beste alternativet for å redusere den høye rangert av magekreft dødelighet. Effektive strategier for forebygging bør være basert på bestemte risikoprofil magekreft, inkludert Helicobacter pylori, miljøfaktorer, og verts genetisk polymorfisme [2]. I tillegg har genetisk disposisjon for magekreft vært et forskningsfokus, og identifikasjoner av risikofaktorer for magekreft er viktig for oss å forstå biologien til magekreftutvikling og utvikle noen effektive tiltak. Glutation S-transferaser (GST) har vist seg å være involvert i avgifte flere kreftfremkallende, og kan spille en viktig rolle i karsinogenese av kreft [5] – [7]. Theta klassen av GST blir kodet av glutation S-transferase T1 (
GSTT1
) genet lokalisert på den lange arm av kromosom 22 (22q11.23) og homozygot delesjon (null genotype) på
GSTT1
genet fører til fullstendig fravær av GST enzymer aktivitet [8]. Tidligere studier på sammenhengen mellom glutation S-transferase T1 (GSTT1) polymorfisme og magekreft risiko rapporterte noe svar [9] – [48]. For å avklare en mulig sammenheng, har vi gjennomført en meta-analyse av utvalgte studier ved å søke tre elektroniske databaser.
Metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
Vi søkte i Pubmed, Embase, og Wangfang Medisin databaser for studier som vurderer sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko. Litteraturen strategien brukt følgende søkeord: ( » glutation S-transferase T1 », »
GSTT1
» eller »
GSTT
») og ( » magekreft « «,» «magekreft» «,» «magekreft» «eller» «mage karsinom» «). Referansene av de uttatte artiklene ble også hånd søkte samtidig å identifisere ytterligere publiserte artikler. Referansene av kvalifiserte studier og relevante vurderinger ble også kontrollert for annen litteratur ikke indeksert i felles databaser. Det var ingen språkbegrensninger brukt i denne meta-analysen. Inklusjonskriteriene for kvalifiserte studiene var som følgende: (1) Case-kontrollstudie; (2) De tilfellene var pasienter med histopathologicaly viste magekreft; (3) Kontrollene var magekreftfrie individer; (4) Rapportert frekvensene av GSTT1 polymorfisme i begge tilfeller og kontroller eller odds ratio (OR) og dens 95% konfidensintervall (95% KI) av sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko. Familiebaserte studier og undersøkelser som inneholder overlappende data ble alle unntatt.
Data Extraction
Relevante data ble hentet fra alle de kvalifiserte studiene uavhengig av to korrekturlesere, og uenigheter ble avgjort ved diskusjon og konsensus blant alle anmeldelser. De viktigste data hentet fra berettigede studiene var som følger: den første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, karakteristikk av tilfellene karakteristikker av kontroller totale antall tilfeller og kontroller, genotypen hyppigheten av GSTT1 polymorfisme, variabler justert, og justerte ORS og tilsvarende 95% CIS. Ulike etniske grupper var i hovedsak kategorisert som kaukasiske, Østasiater, indere, afrikanere, og blandet. Hvis en studien ikke angi etnisitet eller hvis det ikke var mulig å skille deltakerne i henhold til en slik fenotype, ble gruppen kalt » blandet ». For studier som inkluderte fag av ulike etniske populasjoner, ble data samlet inn separat når det er mulig og anerkjent som et selvstendig studium.
Quality Assessment
Kvaliteten på utvalgte studier i stede meta-analyse ble vurdert ved hjelp av Newcastle Ottawa skala (NOS) som anbefalt av Cochrane ikke-randomiserte studier Metoder Working Group. Dette instrumentet ble utviklet for å vurdere kvaliteten på ikke-randomisert studier, spesielt kohort og case-kontrollstudier [49]. Skalaen utmerkelser maksimalt ni stjerner på hvert studium: fire stjerner for tilstrekkelig utvalg av saker og kontroller, to stjerner for sammenlignbarhet av saker og kontroller på grunnlag av design og analyse, og tre stjerner for tilstrekkelig konstatering av eksponeringen i begge tilfelle og kontrollgrupper. Gitt variasjonen i kvaliteten på utvalgte studier som finnes på vår første litteratursøk, vi vurdert studier som oppfylte fem eller flere av NOS kriterier som høy kvalitet.
statistiske metoder
Styrken i foreningen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risikoen ble vurdert ved å beregne den samlede OR med sin tilsvarende 95% CI, og betydningen av den samlede OR ble bestemt av Z-test. For å vurdere heterogenitet blant de inkluderte studiene mer presist, både chi-kvadrat basert Q statistikk test (Cochran Q-statistikken) for å teste for heterogenitet og jeg
2 statistikk å kvantifisere andelen av den totale variasjonen skyldes heterogenitet ble beregnet [50], [51]. Hvis innlysende heterogenitet fantes blant disse er inkludert studier (p
Q statistiske 0,05), ble fast effekt modell (Mantel-Haenszel metode) som brukes til basseng resultatene [53]. Subgruppeanalyser ble utført av etnisitet, den justerte status i anslagene, og kvaliteten på studiene. Den slags etnisitet ble i hovedsak definert som kaukasiske, Østasiater og indianere. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt med trakten tomten og dens asymmetri foreslo faren for publikasjonsskjevhet. Asymmetrien av trakt tomter ble videre undersøkt av både Begg test og Egger lineære regresjon test [54], [55]. Alle statistiske tester for meta-analyse ble utført med Stata (versjon 11.0, Stata Corporation, College Station, TX). AP verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant, og alle P-verdier var tosidig.
Resultater
Studier Utvalg og karakteristikker av kvalifisert Studies
Det var 107 relevante abstrakter identifisert av de som søker ord, og 48 studier ble først ekskludert etter nøye gjennomgang av abstracts, forlater 59 studier for hele publikasjonen gjennomgang (figur S1). Av de 59 studiene ble 11 studier ekskludert (5 for som inneholder overlappende data, to for anmeldelser, to for uten tilstrekkelige data, og to for på GSTM1 polymorfisme). Derfor totalt 48 studier med til sammen 24,440 personer ble til slutt kvalifisert for meta-analyse [9] – [48], [56] – [63]. De viktigste egenskapene til de 48 studiene ble presentert i tabell 1 (tabell 1). Det var 25 studier fra Østasiater [12], [13], [16], [19] – [21], [23], [27] – [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] – [63], 16 de fra kaukasiske [9] – [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 fra indere [24], [41], [42], [45], [46], og de to venstre fra andre populasjoner [18], [40]. Det var 18 studier som rapporterer de justerte ORS og 5 rapportering ORS justert for H. pylori infeksjon (tabell 1). Multiplex-polymerase kjedereaksjon (PCR multipleks-) var den vanligste metoden for genotypen GSTT1 polymorfisme (tabell 1). Ifølge NOS skala, var det 43 studier med høy kvalitet, og 5 med lav kvalitet (tabell 1).
Meta-analyse
Det var noen heterogenitet blant de 48 studiene (i
2 = 45,5%; P
Q statistikken 0,001), og dermed tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird metode) ble brukt til basseng resultatene (tabell 2). Overall,
GSTT1
null genotype var signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,23, 95% KI 1,13 til 1,35, P
ELLER 0,001) (figur 1, tabell 2 ). I subgruppeanalyser av etnisitet (kaukasiere, Østasiater, afrikanere og indianere), var det en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for magekreft i kaukasiere (Random-effekt OR = 1,30, 95 % KI 1,06 til 1,59, P
OR = 0,010), Østasiater (Random-effekt OR = 1,16, 95% CI 1.5 til 1.29, P
OR = 0,003), og indianere (fast-effekt OR = 1,37 , 95% KI 1,06 til 1,77, P
OR = 0,017) (tabell 2). I undergruppeanalyse av studier med høy kvalitet, det var en åpenbar sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,23, 95% KI 1,12 til 1,35, P
OR. . 0,001) (tabell 2)
(48 studier, Random-effekt modell)
etter å ha justert for andre konfunderende variabler, G
STT1
null genotype var fremdeles signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,43, 95% KI 1,20 til 1,71, P
ELLER 0,001, jeg
2 = 48,1%) (figur 2, tabell 2). Meta-analyse av ORS justert for H. pylori infeksjon viste også en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for magekreft (OR = 1,34, 95% KI 1,09 til 1,64, P = 0,006) (tabell 2).
(18 studier, Random-effekt modell).
publikasjonsskjevhet
i meta-analyse av totalt 48 studier, formen på trakt tomten viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (figur 3). Dessuten er både de Begg test og Egger test gitt statistisk bevis for symmetrien av trakten plottet (P
Begg = 0,333; p
Egger = 0,145). Derfor var det ingen åpenbar risiko for publikasjonsskjevhet i dagens meta-analyse.
Diskusjoner
Tidligere studier på sammenhengen mellom
GSTT1
polymorfisme og magekreft risiko rapporterte noe svar. For å avklare en mulig sammenheng, har vi gjennomført en meta-analyse av totalt 48 studier med 24,440 personer [9] – [48], [56] – [63]. Overall,
GSTT1
null genotype var signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,23, 95% KI 1,13 til 1,35, P
ELLER 0,001, jeg
2 = 45,5%). Signifikant sammenheng ble også funnet i kaukasiske, Østasiater og indianere (P
kaukasiere = 0.010, p
Østasiater = 0,003, p
indianere = 0,017). Etter å ha justert for andre konfunderende variabler, G
STT1
null genotype ble også signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (Random-effekt OR = 1,43, 95% KI 1,20 til 1,71, P
ELLER 0,001 jeg
2 = 48,1%). Derfor gir meta-analyse sterke bevis for signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for magekreft.
Endogene produkter og miljømessige faktorer kan føre til produksjon av reaktive oksygenforbindelser (ROS) og nitrogen metabolitter forårsaker celleskade og genetisk ustabilitet [64], [65]. GST er den viktigste familien av fase II isoenzymene som er kjent for å avgifte en rekke elektrofile forbindelser, inkludert karsinogener, kjemoterapeutiske medikamenter, miljøgifter, og DNA-produktene genereres av reaktive oksygenforbindelser skade på intracellulære molekyler, hovedsakelig ved å konjugere dem med glutation [66] . GST spille en viktig rolle i cellulære antimutagen og antioksidant forsvarsmekanismer, og disse enzymene kan regulere trasé som hindrer skader fra flere kreftfremkallende. GST har vist seg å være involvert i avgifte flere kreftfremkallende, og kan spille en viktig rolle i karsinogenese av kreft [66]. Disse enzymene spiller også en avgjørende rolle i beskyttelse av DNA fra oksidativ skade av ROS [66]. Derfor polymorfismer i
GSTT1
genet kan forårsaker dysfunksjon i GST og resultere i mindre beskyttelse av DNA fra skader forårsaket av ROS [8]. Den null genotype av
GSTT1
genet kan føre til fullstendig fravær av GST enzymer aktivitet, noe som kan øke vertens mottakelighet for DNA-skader og noen kreftformer. Dermed er det opplagt biokjemiske bevis for forholdet mellom
GSTT1
polymorfisme med kreftrisiko [8].
I dag, et stort antall studier har blitt publisert for å vurdere sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og risiko for visse typer kreft. Foreløpig
GSTT1
null genotype har vist seg å være assosiert med risiko for enkelte krefttyper, som lungekreft og leverkreft [67], [68]. De betydelige foreninger videre foreslå at
GSTT1
null genotype kan påvirke den enkeltes mottakelighet for vanlige kreftformer, og har viktige roller i kreftutvikling av enkelte kreftformer.
En meta-analyse i 2010 ble utført for å vurdere sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og risiko for magekreft ved å ta tretti-seks studier med 4,357 magekrefttilfeller og 9,796 kontroller [69]. Den forrige meta-analyse konkluderte med at GSTT1 genet polymorfi kan ikke forbundet med økt magekreftrisiko blant europeere, amerikanere, og Østasiater, og flere store studier basert på samme rasegruppe var nødvendig [69]. I den foreliggende meta-analyse, utførte vi en oppdatert litteratursøk og inkludert 12 nye studier, og den totale utvalgsstørrelsen (24, 440 personer) var nesten to ganger av at fra tidligere meta-analyse. Så langt vi kjenner til, er vår meta-analyse den største meta-analyse av sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko. Derfor sammenlignet med forrige meta-analyse har den foreliggende meta-analyse større statistisk styrke og kan gi en mer presis vurdering av sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko.
noen begrensninger i denne studien bør bli anerkjent. For det første, det var noen heterogenitet både i meta-analyse av totalt 48 studier og subgruppeanalyser av etnisitet. Forskjellene fra utvalgskriteriene saker eller kontroller, de justerte konfunderende variabler, og etnisitet resultat i heterogenitet. For det andre, de fleste studier i meta-analysen var retrospektive design som kunne lide mer risiko for bias på grunn av metodiske mangel på retrospektive studier. De var det ingen åpenbar risiko for publikasjonsskjevhet i dagens meta-analyse, risikoen for andre potensielle skjevhet kunne ikke utelukkes. Noen feilklassifisering skjevhet var mulig fordi de fleste studier ikke kunne utelukke latent magekrefttilfeller i kontrollgruppen. Derfor er flere studier med prospektive design og lav risiko for andre skjevhet nødvendig for å gi et mer presist anslag på sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko. Til slutt, vi kunne ikke ta gen-gen og gen-miljø interaksjoner i sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko. Sistnevnte kan være viktig for gener som koder proteiner med avgiftende funksjon, men vil kreve detaljert informasjon om eksponering for ulike potensielle kreftfremkallende og individuell nivå data og ville være mest meningsfulle bare for vanlige eksponeringer som er funnet å være sterke risikofaktorer for sykdom . Dermed flere studier analyser på gen-gen og gen-miljø-interaksjoner er nødvendig.
I konklusjonen, gir meta-analyse sterke bevis for signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risikoen for magekreft. I tillegg er flere studier med brønndesign for å ytterligere vurdere mulige gen-gen og gen-miljø interaksjoner i foreningen mellom
GSTT1
null genotype og magekreft risiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Flow diagram i meta-analyse av sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og magekreft risiko.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060833.s001 plakater (TIF)
Takk
Vi takker alle de som gir teknisk support og nyttig diskusjon av papiret
