Abstract
Mål
Selv om forekomsten av prostatakreft (PCA) er raskt økende i Korea, det er få egnede prediksjonsmodeller for tilbakefall av sykdommen etter radikal prostatektomi (RP). Vi etablerte pre- og postoperative nomogrammer estimering biokjemisk tilbakefall (BCR) -fri sannsynlighet etter RP i koreanske menn med klinisk lokalisert PCa.
Pasienter og metoder
Vår prøvetaking ramme inkludert 3.034 påfølgende menn med klinisk lokalisert PCa som gjennomgikk RP ved våre universiteter sentre fra juni 2004 til juli 2011. etter upassende utelukkelse data, evaluert vi 2.867 pasienter for utvikling av nomogrammer. Den Cox regresjonsmodell ble brukt til å utvikle pre- og postoperative nomogrammer som forut BCR-fri sannsynlighet. Til slutt, vi resampled fra vår studie kohort 200 ganger for å avgjøre nøyaktigheten av våre nomogrammer om intern validering, som ble utpekt med samstemmighet indeks (c-indeks) og videre representert ved kalibrerings tomter.
Resultater
over en median på 47 måneders oppfølging, estimert BCR-rente var 87,8% (1 år), 83,8% (2 år), og 72,5% (5 år). I pre-operative modell, prostataspesifikt antigen (PSA), var andelen positive biopsi kjerner, klinisk t3a og biopsi Gleason score (GS) var uavhengige prediktive faktorer for BCR, mens alle relevante prediktive faktorer (PSA, ekstra prostata utvidelse , sædvæske invasjon, lymfeknutemetastase, kirurgisk margin, og patologiske GS) var assosiert med BCR i postoperativ modell. C-indeksen representerer prediktiv nøyaktighet var 0,792 (pre-) og 0,821 (postoperativ), viser god form i kalibrerings tomter.
Konklusjoner
I sammendraget, utviklet vi pre- og postoperative nomogrammer forutsi BCR-free sannsynlighet etter RP i en stor koreansk kohort med klinisk lokalisert PCa. Disse nomogrammer vil bli gitt som mobilapplikasjon basert SNUH Prostate Cancer Kalkulator. Våre nomogrammer kan avgjøre pasienter med høy risiko for tilbakefall av sykdommen etter RP som vil dra nytte av adjuvant behandling
Citation. Kang M, Jeong CW, Choi WS, Park YH, Cho SY, Lee S, et al. (2014) Pre- og postoperativ nomogrammer å forutsi Gjentakelse-Free Sannsynlighets i koreansk Menn med klinisk lokalisert prostatakreft. PLoS ONE 9 (6): e100053. doi: 10,1371 /journal.pone.0100053
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 24 mars 2014; Godkjent: 20 mai 2014; Publisert: 17 juni 2014
Copyright: © 2014 Kang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Hvis noen forespørsel om å få tilgang til våre data, vil vi sende alle data via e-post eller andre leveringssystemer
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Den forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den vanligste kreftformen blant menn over hele verden, og er en primær ledende årsak til kreft-assosiert død i vestlige menn [1]. Etter radikal prostatektomi (RP), den nåværende gullstandarden for behandling av klinisk lokaliserte PCa [2], ca 30% av pasienter som gjennomgikk RP utviklet biokjemisk tilbakefall (BCR). Dette er pasienter som skal motta adjuvant behandling med nøye overvåking [3], [4]. Preoperativ og postoperativ prediksjon av BCR er viktig for pasienten rådgivning samt informert beslutninger på riktig adjuvant terapeutisk strategi [5]. I det siste, fastsettelse av høy risiko for svikt etter RP primært avhang endelige patologisk stadium [6]. Imidlertid vil noen pasienter med lav patologisk stadium av PCa senere utvikler tilbakefall, mens mange pasienter med en avansert patologisk stadium av PCa forblir sykdomsfri [7]. En rekke validerte metoder, herunder risikogrupper, sannsynlighets tabeller, kunstig nevralt nettverk og nomogrammer har blitt utviklet for å forutsi BCR nøyaktig til tross for heterogeniteten av PCa [8].
nomogrammer er statistiske verktøy som grafisk representerer en matematisk algoritme av kontinuerlig sannsynlighet for en bestemt endepunkt. Nomogrammer tilbyr for tiden den mest nøyaktige og diskriminerende ytelse for utfallet prediksjon hos pasienter med PCa [9]. Fordi disse modellene er basert på individuelle pasientkarakteristika, har nomogrammer begrenset prediksjon nøyaktighet når den brukes i ulike populasjoner fra dem hvor modellen først ble utviklet [10]. Unøyaktig ytelse kan være mer dyptgripende når andre vesentlige forskjeller, slik som etnisk og geografisk variasjon [10]. Dermed kan nomogrammer basert på vestlige populasjoner ikke forutsi godt når brukt direkte til asiatiske, spesielt koreanske populasjoner.
Selv om forekomsten av PCa er raskt økende i Korea, det er få egnede prediksjonsmodeller optimalisert til koreansk pasienter. Vi har nylig utviklet en koreansk nomogram å forutsi patologisk stadium av klinisk lokalisert PCa etter RP [11], og videre undersøkt sin generalizability med en koreansk multisenter kohort [12]. Andre koreanske nomogrammer for PCa forutsi bestemte variabler, for eksempel patologisk stadium, ekstra prostata utvidelse (EPE), og lymfeknutemetastase (LNM) [13] – [15]. Imidlertid nomogrammer å estimere onkologiske resultater, slik som BCR-fri sannsynlighet etter RP, ikke har blitt utviklet for pasienter med PCa i Korea, ønskelig å bestemme adjuvans terapeutisk strategi. Vi utviklet derfor pre- og postoperativ nomogrammer som er i stand til å forutsi BCR-free sannsynlighet på 1, 2 og 5 år etter RP i en stor koreansk kohort med klinisk lokalisert PCa.
Pasienter og metoder
Etikk erklæringen
Institutional Review Boards (IRBs) av både Seoul National University Hospital (SNUH) og Seoul National University Bundang Hospital (SNUBH) godkjent denne studien (Godkjenningsnummer nummer~~POS=HEADCOMP: SNUH, J-1402-102 -560; SNUBH, B-1402-240-105). Fordi denne studien ble utført i ettertid, den IRBs fraskrevet seg skriftlig informert samtykke fra pasientene.
pasient
Vi gjennomgikk medisinske registreringer av 3.034 påfølgende pasienter diagnostisert med klinisk stadium T1c-t3a PCa som gikk RP på SNUH og SNUBH fra juni 2004 til juli 2011. Ett hundre og femti-seks pasienter som fikk strålebehandling eller hormonbehandling før RP og de som har kreft spontant tilbakegang ble ekskludert. Elleve andre pasienter som hadde manglende journaler ble også ekskludert. Dermed 2.867 pasienter ble kohorten for utvikling og validering av nomogrammer i denne studien.
Undersøkelse av Clinicopathologic Faktorer
preoperativ variabler som består av klinisk stadium, preoperativ prostataspesifikt antigen (PSA) nivå , biopsi Gleason score (GS) og andelen positive biopsi kjerner (PPC) fra biopsi resultater ble anmeldt. Postoperative variabler som består av preoperativ PSA, GS endelige patologiske resultater, EPE, sædvæske invasjon (SVI), LNM og kirurgisk margin (SM) status ble også gjennomgått. PPC ble definert som prosentandelen av positive biopsi kjerner ut av de samlede biopsi kjerner. Kliniske og patologisk etapper ble bestemt av 7
th utgaven av den amerikanske partssammensatt utvalg på kreft (AJCC) iscenesettelse system. Alle prostata prøver etter RP ble fiksert i 10% nøytral bufret formalin og innebygd i en parafin blokk. Etter seksjonering ved 4 mm tykkelse ved hjelp av en standardisert behandling protokollen, ble lysbilder farget med hematoxylin og eosin (H E) for patologisk undersøkelse. Erfarne urin patologer i hvert sykehus undersøkt alle prøver med en standardisert rapportering protokollen. Alle clinicopathological data som brukes i denne studien er gitt som støtte informasjon (tabell S1).
Statistical Analysis
Vi konstruerte Cox (PH) regresjonsmodeller bruker pre- og postoperative variabler, og utviklet endelige pre- og postoperative nomogrammer å forutsi BCR, definert som et serum PSA-verdi på 0,4 ng /ml eller større etter RP.
for å kontrollere riktigheten av våre nomogrammer av samstemmighet indeks (c-index ), brukte vi en resampling metoden med 200 bootstrap prøver. Kalibrerings tomter ble generert for å undersøke sammenhengen mellom prediktive verdier og faktiske data. Alle de statistiske analysene ble utført ved hjelp av pakke «rms» i R for Windows, versjon 3.0.1 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike. https://www.r-project.org/) med » rms «pakke. Nullhypotese av ingen forskjell ble avvist hvis
p
-verdier var mindre than.05, eller, tilsvarende, hvis 95% CI’er av punktestimater risiko ekskludert 1.
Resultater
de kliniske funksjoner av pasienter er beskrevet i Tabell 1. gjennomsnitts~~POS=TRUNC alderen~~POS=HEADCOMP var 65,9 ± 6,6 (IQR: 62-71) på tidspunktet for RP. Den midlere preoperative serum PSA-nivå var 11,6 ± 12,2 ng /mL (IQR: 5,1 til 12,7 ng /ml). Av notatet, en stor andel av pasientene i denne studien hadde ikke-aggressive kliniske funksjoner, inkludert klinisk T1c og T2a i 2,726 tilfeller (95,4%), biopsi GS ≤6 i 1,394 tilfeller (48,6%). I motsetning til dette ble patologiske egenskaper slått til å være mer aggressiv, inkludert EPE i 990 tilfeller (34,5%), SVI på 298 (10,4%), patologisk GS 7 (3 + 4) i 1,247 tilfeller (43,5%), og GS-7 ( 4 + 3) i 547 tilfeller (19,1%). Median oppfølgingstid på 47 måneder. BCR overlevelse av alle pasientene som er vist i figur 1. De estimerte BCR-frie overlevelses var 87,8% ved 1 år, 83,8% på to år, og 72,5% på fem år.
Pre- og postoperative multivariable Cox PH regresjonsmodeller vises i tabell 2. i pre-operative modell, preoperativ PSA (hazard ratio [HR] 2,802, 95% konfidensintervall [CI] 2,177 til 3,608,
P
0,001), PPC (HR 1,011, 95% KI 1,008 til 1,015,
P
0,001), klinisk t3a (versus T1c) (HR 2,281, 95% KI 1,197 til 4,345,
P
= 0,012) og biopsi GS (GS 7-10 versus GS 6,
P
0,001) var uavhengige prediktive faktorer for BCR. Spesielt, alle inn variabler (preoperativ PSA, EPE, SVI, LNM, SM og patologisk GS) var assosiert med BCR i postoperativ modell. Blant disse prognostiske faktorer, patologisk GS var den viktigste prediktor for tilbakefall av sykdom, for eksempel multivariabel HR av GS 10 var 7,908 (95% KI 4,376 til 14,249,
P
0,001) sammenlignet med GS6 .
Basert på disse resultatene, etablerte vi grafisk pre- og postoperative nomogrammer forutsi sannsynligheten for BCR etter RP (Figur 2-A og 2-B). På intern validering, prediktiv nøyaktighet på pre- og postoperative nomogrammer var 0,792 og 0,821 av c-indeksen, henholdsvis. Kalibrerings tomt for pre- (Figur 3-A) og postoperative nomogrammer (Figur 3-B) viste god overensstemmelse mellom predikerte og faktiske sannsynligheten for BCR på to år, noe som indikerer disse nomogrammer var godt kalibrert.
Panel (A) representerer preoperativ nomogram og panel (B) viser postoperativ nomogram.
Panel (A) og (B) representerer kalibrerings tomter, henholdsvis for pre- og postoperativ nomogrammer. Bootstrapping metoden ble brukt til intern validering av disse nomogrammer. Grå linje viser prediktiv ytelsen til en perfekt nomogram, og svarte linjen viser prediktiv nøyaktighet av våre nomogrammer.
Diskusjoner
Pasienter med diagnosen PCa er ofte involvert i å bestemme sine terapeutiske muligheter basert på sannsynligheten for onkologiske kontroll, komplikasjoner og livskvalitet knyttet til behandling, noe som kan bli spådd av validerte statistiske modeller [16]. Nøyaktig prediksjon av individuell risiko for tilbakefall av sykdommen er viktig for å bestemme overvåking og adjuvant terapeutisk strategi etter lokal definitive terapi [8]. I denne studien utviklet vi pre- og postoperative nomogrammer å forutsi 1, 2 og 5 år frihet fra BCR etter RP basert på en stor koreansk klinisk serie kohort med lokaliserte PCa. Vi evaluerte alle clinicopathologic data med Cox og bootstrapping metoder som er dagens standardmetoder for å utvikle en ny nomogram i dette feltet [17]. En nomogram bør kalibreres med intern og ekstern validering som gullstandard metode [18]. For å evaluere våre nomogrammer «nøyaktighet, brukte vi en bootstrapping (resampling) som er en mye brukt statistisk metode for intern validering [19]. C-indeksen for pre- og postoperative nomogrammer var 0,792 og 0,821, validert av kalibrerings plott. Disse resultatene indikerer at våre nomogrammer er svært nøyaktig og diskriminerer godt, i likhet med kjente vestlige nomogrammer, og kan være nyttig for å forutsi BCR sannsynlighet i koreansk pasienter med klinisk lokalisert PCa som gjennomgikk RP.
Kattan
et al.
først rapportert en pre-operative nomogram (c-indeksen 0,79) for tilbakefall av sykdommen ved hjelp av Cox regresjonsanalyse basert på data fra 983 menn med klinisk lokalisert PCa behandlet med RP [20]. De har også utviklet en postoperativ nomogram (c-indeksen 0,89) for BCR etter RP, basert på 996 menn med PCa behandlet med RP [21]. Senere utvidet de prediksjon til 10 år etter RP ved hjelp av Cox regresjonsanalyse basert på 1,978 pasientenes data, og c-indeksen for disse oppdaterte nomogrammer var 0,76 på intern og 0,79 på ekstern validering [22]. Urologer ofte bruker disse nomogrammer når rådgiving sine pasienter, fordi disse modellene regnes som nøyaktige og diskriminerende prediksjon verktøy for BCR etter RP. Til tross for de gode resultatene av disse vestlige nomogrammer, er det mindre enn optimalt å bruke disse verktøyene direkte til koreansk pasienter på grunn av geografiske og etniske /rasevariasjoner og miljømessige forskjeller i klinisk praksis [11], [23]. Asiatiske menn, særlig koreanske menn, har en lavere forekomst av PCA og mer aggressive typer PCa sammenlignet med vestlige populasjoner [24] – [26]. Samtidig er omtrent 45% av pasientene som TRUS biopsi og 75% av pasientene som patologisk undersøkelse av prøven hadde GS ≥7 i denne undersøkelsen, mens 30% av tilfellene på biopsi og 45% av tilfellene på patologi ble observert med GS ≥7 i Vest populasjonsbaserte pre- og postoperative nomogrammer [22]. I tillegg er PCa i Korea ikke oppdages så tidlig som i vestlige land fordi PCa screening er ikke så ofte utføres [27]. Disse uoverensstemmelsene kan undergrave nøyaktigheten av vestlige nomogrammer når de er anbefalt for koreanske pasienter med PCa. Faktisk, den oppdaterte Kattan nomogram viste en relativt lavere c-indeks (0,76) med en dårlig tilpasset kalibrering tomt i koreanske pasienter med PCA mens en høyere c-indeksen (0,81) ble observert i en vestlig befolkning [28]. Seoul National University prostatakreft (SNU PC) scenen kalkulator gitt mer nøyaktig ytelse til å forutsi flere patologiske faktorer (orgel-begrenset sykdom, EPE, SVI og LNM) enn de 2013 Partin tabeller i en koreansk multisenter kohort [12]. Videre avgjørelse kurve analyser, foreslått som en ny tilnærming for å evaluere prediksjonsmodeller [29], viste også høyere netto fordeler av SNU PC trinnet kalkulator sammenlignet med 2013 Partin tabeller [12]. Derfor bør ulike patologiske funksjoner og kliniske miljøer vurderes når utvikle egnet etnisitet eller landsspesifikke prediktive modeller for å overvinne disse begrensningene.
Cho
et al
. nylig rapportert en postoperativ nomogram forutsi BCR overlevelse, basert på 723 koreanske menn med klinisk lokalisert PCa som gjennomgikk RP [28]. Når de utførte head-to-head sammenligning med den oppdaterte Kattan nomogram, deres modell ga overlegen spådommer om BCR overlevelse. Interessant, viste de at preoperativ PSA-nivå var den sterkeste prediktiv faktor på multivariat analyse. Men GS var nøkkelen uavhengig prediktor for tilbakefall av sykdommen i vår postoperativ nomogram. Dette resultatet er i tråd med gjeldende prinsipper for vurderer GS den viktigste prediktor for tilbakefall av sykdommen blant de tre standard prognostiske faktorer (GS, preoperativ PSA og patologisk T scenen) [30], [31]. Fordi nomogram utviklet av Cho
et al
. var basert på data samlet inn fra nitten institusjoner, inter-individuell variasjon for patologisk Gleason score tolkning kan forekomme blant patologer. I kontrast, arrangerte vi Seoul National University Uro-Oncology Group, og to erfarne urogenitale patologer kommunisert med hverandre med jevne mellomrom. At forskjellen forbedrer kvaliteten på patologisk tolkning i denne studien, øke påliteligheten av våre nomogrammer. En annen viktig forskjell av våre prediksjonsmodeller er at vi følger LNM på multivariat analyse, nå allment akseptert som en betydelig risikofaktor for tilbakefall av sykdommen [31], mens Cho
et al
. ikke integrere LNM på sin koreanske nomogram.
Det er flere begrensninger for vår pre- og postoperative nomogrammer. Først vi samlet inn og analysert data ved hjelp av retrospektiv metode. For det andre kan det fem års periode ikke være en definitiv endepunkt for å forutsi BCR fordi klinisk signifikant prostatakreft kan gjenta seg etter fem år med behandling [32]. Vi bør utvide prediksjon av våre modeller ut til mer enn 10 år etter RP. Imidlertid er de fleste av BCR påvist i de første tre årene etter RP, og pasienter med kortere varighet til BCR (3 år eller mindre) er på en høy risiko for sykdomsspesifikke død [33]. Dermed kan våre nomogrammer forutsi BCR være nyttig å identifisere slike høyrisikopasienter med tilbakefall av sykdommen etter RP. Til slutt, vi utviklet og validert disse nomogrammer hjelp pasienter som behandles ved avdelings akademiske sentre ved hjelp av et enkelt praktisk oppsett. For ytterligere å bestemme generalizability av disse nomogrammer, vil ekstern validering være nødvendig ved bruk av bestander av andre akademiske sykehus eller samfunnet basert sentre.
Konklusjoner
I sum, vi etablert pre- og postoperativ nomogrammer som forutsier BCR-fri sannsynlighet med høy nøyaktighet og pålitelighet etter RP i et stort koreansk kohort med klinisk lokalisert PCa. Disse nomogrammer vil bli integrert i mobilapplikasjon basert kalkulator (SNUH Prostate Cancer kalkulator), og dermed lett kan brukes til å identifisere pasienter med høy risiko for tilbakefall av sykdommen som vil dra nytte av adjuvant eller berging terapi.
Hjelpemiddel informasjon
Tabell S1.
Den clinicopathological data brukes for å utvikle nomogrammer i denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0100053.s001 plakater (XLSX)
