Abstract
Bakgrunn
Humant papillomavirus (HPV) infeksjon regnes som den viktigste årsaken til livmorhalskreft (CC), men et antall infiserte kvinner ikke utvikler invasive lesjoner, noe som tyder på rollen som genetisk disposisjon og miljø co-faktorer for kreft utbrudd. Glutation S- transferaser (GST) er multifunksjonelle enzymer som spiller en nøkkelrolle i avgiftning av varianter av både endogene produkter av oksidativt stress og eksogene kreftfremkallende.
Metoder
MEDLINE, EMBASE og Cochrane databaser ble søkt. Alle studier som evaluerte sammenhengen mellom GSTM1 polymorfismer og livmorhalskreft ble inkludert. Felles odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved bruk av fast eller tilfeldig effekt modell.
Resultater
I alt 23 case-control studier ble inkludert i meta-analyse. Det samlede resultatet viste at sammenhengen mellom GSTM1 null genotype og risiko for livmorhalskreft var statistisk signifikant (OR = 1,56; 95% CI, 1,39 til 1,75). Subgruppeanalyser ble utført på grunn av etnisitet, røyking og HPV-infeksjon. Våre resultater viser at røykere med null GSTM1 genotype hadde høyere risiko for livmorhalskreft (OR = 2,27, 95% KI, 1,46 til 3,54). For etnisitet lagdeling, ble betydelig økt risiko for null GSTM1 genotype funnet i kinesiske og indiske befolkningen, men ingen økt risiko i andre befolknings ble funnet.
Konklusjoner
denne meta-analysen gitt sterke bevis at GSTM1 genotype er assosiert med CC utvikling, spesielt i kinesiske og indiske populasjoner. Røyking og HPV-infeksjon endret foreningen mellom null GSTM1 genotype og CC
Citation. Zhen S, Hu CM, Bian LH (2013) glutation S-transferase Polymorphism Interaksjoner med røykestatus og HPV infeksjon i livmorhalskreftrisiko : En Evidence-Based Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (12): e83497. doi: 10,1371 /journal.pone.0083497
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 05.09.2013; Godkjent: 04.11.2013; Publisert: 31.12.2013
Copyright: © 2013 Zhen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CC) er den nest vanligste. gynekologisk kreftform i verden og den syvende mest hyppige generelle malignitet [1]. Vanligvis mer enn 85% av den globale byrden skjer i utviklingsland, der CC står for 15% av alle kvinnelige kreftformer. Høyrisiko regioner har Øst- og Vest-Afrika, Sør-Afrika, Sør-Amerika, og Midt-Afrika. Insidensen er den laveste i Vest-Asia og Nord-Amerika. De ulike forekomst i ulike områder tyder på at genetiske og miljømessige faktorer spiller roller i CC utvikling
Ifølge flere epidemiologiske og biologiske studier, human papilloma virus (HPV) infeksjon er den dominerende årsaks hendelsen i CC utvikling.; Det er imidlertid utilstrekkelig for en kausal middel fordi dette viruset blir også detektert ved en viss frekvens hos kvinner som er cytologisk normale, og CC forekommer i bare en brøkdel av HPV-infisert kvinner. Andre funksjoner av verten, inkludert en aktiv seksuelle historie, svekket immunforsvar, og sigarettrøyking, har blitt bekreftet som risikofaktorer for CC [2]. Blant disse faktorene er røyking forbundet med en betydelig økt risiko, og dens effekter, som er forsterket av samspill med HPV-infeksjon [3], men ser ut til å være uavhengig av sosioøkonomisk status og seksuell atferd [4], er doseavhengig [3] . Faktisk, sigarettrøyk kreftfremkallende, polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH), og benzo (α) pyren er påvist i slimet i livmorhalsen av røykere, mens sigarettrøyk kreftfremkallende spesifikk DNA-addukter (f.eks NNK) har blitt funnet i livmorhalsen epitelceller av sigarett røykere [5]. Disse resultatene tyder på at tobakksrøyking kan øke risikoen for svulst utbruddet og virusinfeksjon utholdenhet. Derfor har molekylære studier identifisert polymorfe genprodukter som er forbundet med tobakksrøyken procarcinogen metabolisme og derved kunne bestemme individets predisposisjon for CC.
Tidligere studier har vist at genetiske variasjoner i glutation S-transferaser (GST) påvirker menneskelige fase II avgiftning enzymer involvert i avgiftning av ulike eksogene og endogene reaktive arter [6]. Cytosoliske GST spille en rolle i konjugeringen av glutation til produkter av endogent lipidperoksidasjon og avgiftning av tobakksrøyk-assosierte kreftfremkallende aflatoksin elektrofiler og PAH. Virkningsmåten av GST er antatt å involvere samtidig enzymaktivering og avgiftning og GST kunne påvirke modulering av reaktive arter som danner DNA-addukter og forårsake somatiske mutasjoner [7]. Følgelig har flere studier identifisert en forbindelse mellom genetisk polymorfisme av GST og risikoen for kreftutvikling.
GSTM1 letter utskillelsen av et bredt spekter av kreftfremkallende, reaktive oksygenforbindelser, og kjemoterapeutiske midler med en rekke substratspesifisiteter . Dens allel variant * 0 (null allel) caus7es en helt manglende enzymaktivitet å binde gentoksiske underlag som epoksider avledet fra aflatoksin og PAH [8]. Mange epidemiologiske studier har evaluert GSTM1 og risikoen for CC i ulike populasjoner; imidlertid, har resultatene vært uforenlig [9], [10]. Selv om noen metaanalyser angående genet polymorfismer og CC er utført, så vidt vi vet, ingen gen-miljø interaksjoner har blitt utforsket, spesielt når det gjelder HPV. Vi ønsket å undersøke om noen GST polymorfismer kan påvirke risikoen for CC utvikling i en kohort av HPV-infiserte kvinner, enten alene eller i kombinasjon med en røyking vane. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse av effekten av GSTM1 genet polymorfismer på CC risiko og utforsket gen-miljø interaksjon med hensyn til CC risiko.
Materialer og metoder
Denne meta Undersøkelsen er gjennomført i samsvar med Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) retningslinjer [11]. En pre-spesifisert protokoll som inkluderte datakilder, søkestrategi, inkludering /eksklusjonskriteriene for artikler, og analysemetoder ble utviklet før i begynnelsen av denne studien.
utvalgskriterier og søkestrategi
Vi fulgte meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (MOOSE) [12]. En systematisk søk ble utført av forfatterne (Z.S. og H.C.M). Identifiseringen av relevante studier ble gjennomført i et søk av Cochrane PubMed, Medline og EMBASE fram til juni 2013 ved hjelp av følgende vilkår uten noen begrensning på språk. Søkeordene var «cervical cancer», «cervical svulst», «cervical svulst», «cervical adenokarsinom», «livmorhalsen kreft», «CC», «glutation-S-transferase», «GST», «GSTM», «polymorphism», «polymorfismer», og «variant». Den PubMed søkestrategi er vist i (figur 1). Referansene til alle kvalifiserte artikler ble sjekket for andre relevante artikler
Inklusjons /eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene var som følger:. Case-control studier som undersøkte sammenhengen mellom GSTM1 polymorfismer . og risikoen for CC og studier som presenteres opprinnelige data og antallet null GSTM1 genotyper blant sakene og kontroller
Eksklusjonskriterier kriterier~~POS=HEADCOMP inkluderte følgende: dupliserte publikasjoner; kasuistikker; tilstrekkelige data til å lage en 2 × 2 tabell over testresultatet; forstadier til kreft blant de tilfeller; Mangelen på en kontrollgruppe; og abstracts, anmeldelser, foredrag og gjennomgang klasse dokumentasjon.
Data utvinning og kvalitetsvurdering
De data hentet fra hver studie inkluderte forfatterne, årstall, opprinnelsesland, gjennomsnittlig alder saker og kontroller, antall null GSTM1 genotyper blant sakene og kontroller, og de justerte ORS av de utvalgte studiene. Røykere ble definert som de med en levetid historie av røyking mer enn 100 sigaretter og som hadde røykt sammenhengende i minst ett år før diagnosetidspunktet; ikke-røykerne ble definert som de som aldri hadde røykt. De 2 × 2 bord ble rekonstruert. To (Z.S. og H.C.M.) forfattere uavhengig vurdert artiklene i henhold til inkludering /eksklusjonskriterier og henvist til Tilsvarende Forfatter (B.L.H.) i tilfeller av uenighet. Når viktige data ikke ble gitt, forfatterne kontaktet artikkelforfatterne via e-mail |
Studiet Kvaliteten ble vurdert i henhold til den reviderte verktøy for kvalitetsvurdering av diagnostiske nøyaktighet studier (QUADAS-2; a. Beskrivelse er vist i tabell 1) [13] og standarder for rapportering av diagnostisk treffsikkerhet (stard) verktøy [14]. Hvert element ble scoret som en «ja», «nei», eller «uklar» hvis det var ikke nok informasjon til å gjøre en nøyaktig vurdering.
Statistisk analyse
Dataanalyse ble utført hjelp omtale manager (versjon 5.0) og Stata (versjon 11, StataCorp LP, College Station, TX, USA) ble sikret assosiasjon mellom GSTM1 genet polymorfismer og CC anslås ved å beregne de samlede odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). ORS ble brukt til å analysere resultatene, og deres tilsvarende 95% CI’er ble estimert. Cross-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av I
2-statistikk og Q-statistikk [15]. Den meta-analyse ble utført ved hjelp av tilfeldig effekt eller faste effekter metoder modell, basert på samlede effektestimatene i nærvær (p 0,1 og jeg
2 50%) eller fravær (p 0,1 og jeg
2 50%) av heterogenitet [16]. En evaluering av potensialet publikasjonsskjevhet ble estimert ved å konstruere trakten tomter for visuell inspeksjon og Egger er regresjon asymmetri test [17]. Studiene ble kategorisert i undergrupper basert på etnisitet, HPV-infeksjon, og røykestatus.
Resultater
Kjennetegn og kvalitetsvurdering av de inkluderte studiene
Et flytdiagram av studien utvalget prosessen er vist i figur 2. litteratur~~POS=TRUNC identifiserte 171 potensielt relevante studier; Av disse 91 ble ekskludert etter screening av titler og sammendrag. De fulltekst studier ble hentet for en detaljert vurdering. Femti-sju ble ekskludert av forskjellige grunner (26 studier ikke involverer CC, 18did ikke involvere polymorfismer, 5 inkluderte ikke kontroller, 4 ble gjennomført på overlappende populasjoner, og fire var oversiktsartikler). Til slutt, 23 case-control studier [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28] , [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40] ble inkludert i GSTM1 genotype meta-analyse (2343 tilfeller og 2662 kontroller). Meta-analysen inkluderte studier fra Kina, India, Japan, Korea, Italia, USA, Hellas, Brasil, Tyrkia og Thailand. Karakteristikken av undersøkelser som inngår i meta-analyse er presentert i tabell 2. Resultatene av QUADAS-2 vurdering av de inkluderte studiene er vist i figur 3.
(Tv: Andel av studier med lave eller høye, eller uklare angående anvendelse, Høyre:.. Andel studier med lav, høy eller uklar risiko for skjevhet)
data~~POS=TRUNC syntese og meta-analyse
skogen handlingen i GSTM1 meta-analyse er vist i figur 4. Heterogenitet ble observert i GSTM1 studier (p 0,001, jeg
2 = 67% for GSTM1), og derfor en tilfeldig effekt-modellen var anvendes. Det samlede resultatet viste at GSTM1 null allel var knyttet til en økt risiko for CC (OR = 1,56; 95% CI, 1,39 til 1,75).
Analysene av undergruppene ble utført i henhold til røyking historie, etnisitet og HPV-infeksjon status. Resultatene viste at røykere hadde en økt risiko for CC (OR = 2,27; 95% CI, 1,46 til 3,54), mens ingen signifikant økt risiko ble observert hos ikke-røykere (figur 5). Etter stratifisering, redusert heterogenitet signifikant (P = 0,229, jeg
2 = 28,9% for ikke-røykere og P = 0,734, jeg
2 = 0% for røykere). I etnisitet lagdeling, ble en moderat signifikant økning i risiko forbundet med null GSTM1 genotype i kinesisk (OR = 2,51; 95% CI, 1,73 til 3,65) og indiske populasjoner (OR = 2,07; 95% CI, 1,49 til 2,88), men risikoen observert i andre populasjoner var ikke signifikant (figur 6). I HPV-infeksjon status lagdeling, viste resultatene at HPV-infeksjon var forbundet med risiko for CC (OR = 22,51; 95% CI, 16,27 til 31,15, jeg
2 = 61,8%, P = 0,023; figur 7).
heterogenitet vurdering
Betydelig cross-studie heterogenitet var til stede i både den generelle og subgruppeanalyser. Vi utforsket flere mulige kilder til denne tverr studien heterogenitet, som etnisitet, DNA-genotyping eksempelkilde, utvalgsstørrelse og kvalitetspoeng. Imidlertid har ingen av disse variablene kan forklare årsaken til heterogeniteten, som kan ha vært forårsaket av det begrensede antallet inkluderte studiene. Uavhengig av p-verdi, etnisitet og studiedesign ble antatt å spille viktige roller. Neste, vi filtrert 3 studiene (amerikanske befolkningen og studiedesign er populasjonsbasert) og fått en I
2of 0%. Videre studier er nødvendig for å bekrefte rollene til etnisitet og studiedesign med hensyn til heterogenitet.
Diskusjoner
Til tross for CC å være blant de vanligste kreftformene over hele verden, er etiologien ennå ikke klart forstått. De foreliggende og beslektede studier viser at den GST-null genotype er assosiert med en økt kreftforekomst. Videre GST-spiller også en viktig modulerende rolle i induksjon av andre enzymer og proteiner som er involvert i cellulære funksjoner slik som DNA-reparasjons [41]. Forholdet mellom GST gen polymorfismer og CC har blitt undersøkt i flere studier. Imidlertid har sammenhengen mellom disse variablene vært kontroversielt, og avvik kan ha vært på grunn av begrensede prøvenummer og etniske forskjeller. Vår meta-analyse viste en mulig rolle for GSTM1 polymorfisme, som samhandler med røykestatus og HPV-infeksjon status, i markedsføringen av CC utvikling; også risikoen for CC var statistisk signifikant i kinesisk og indisk populasjoner, men ikke i andre populasjon, noe som indikerer at disse forskjellene i cancer susceptibility variert i henhold til etnisk. I tillegg er data viste at frekvensen av det GSTM1 null allelet genotype var høyere i amerikanske og japanske populasjoner enn i kinesisk og indisk populasjoner, noe som tyder på at de ulike virkninger av genotypen kan tilskrives forskjeller i livsstil, ernæring, miljøfaktorer, og genetiske faktorer.
sigarettrøyking, noe som reduserer evnen til å fjerne onkogene infeksjoner, er blitt funnet å være en uavhengig risikofaktor for CC [42]. Jee et al. [43] rapporterte at stadig røykere med GSTP1 A /A (variant allel, homozygot) genotype hadde en økt risiko for invasiv CC. Fordi de fleste kvinner i denne regionen sjelden røyker, eksponering for røyk er passiv; denne type eksponering har vist seg å øke risikoen for CC. En signifikant sammenheng ble funnet mellom CC og passiv røyking, men ikke aktiv røyking [44] Vårt studie viste at tobakks komponenter er modifisert av metabolske enzymer og kan fremme ondartet cellevekst. Virkningsmekanismen skjer gjennom aktivering og avgiftning av tobakkkreftfremkallende; Derfor kan GST polymorfismer forventes å påvirke risikoen for kreftutvikling hos røykere. Fraværet av GST-aktivitet, noe som skyldes en arvelig delesjon av GST, er blitt rapportert å øke risikoen for en rekke tobakksrelaterte kreftformer. Vi antok derfor at røyking og GST genotype kan synergi påvirke CC utvikling. Vår studie viste at null GSTM1 genotype kan øke CC risiko blant røykere, og dermed gi sterke bevis for en sammenheng mellom GST og CC risiko.
I tidligere tiår, noen metaanalyser som undersøkte sammenhengen mellom GST polymorfismer og CC funnet at denne tilknytningen er imidlertid påvirket av en viktig begrensning [45]. For eksempel studien ikke klarte å utføre en subgruppeanalyse i henhold til store miljøbestemmelser som HPV-infeksjon status.
Vår meta-analysen inkluderte noen begrensninger. Først heterogenitet var et stort problem i denne meta-analyse. Vi har undersøkt en rekke mulige kilder til heterogenitet, inkludert størrelsen på utvalget og DNA-kilde. Men vi klarte å finne en klar årsak, noe som indikerer at en konservativ måte, bør vedtas når man tolker disse resultatene. For det andre, noen kontrollkilder var populasjonsbasert [46], mens andre var sykehusbasert; den sistnevnte er mer utsatt for skjevhet enn er den førstnevnte. Endelig er utvalgsstørrelsen rapportert i litteraturen fortsatt relativt liten og kanskje ikke gi nok strøm til å estimere sammenhengen mellom null GSTM1 polymorfisme og CC risiko.
I konklusjonen, denne meta-analysen ga sterke bevis for at GSTM1 genotype er assosiert med CC utvikling, spesielt i kinesiske og indiske populasjoner. Røyking og HPV-infeksjon endret foreningen mellom null GSTM1 genotype og CC. Studier med store utvalgsstørrelsene bør utføres for å bekrefte disse funnene. I tillegg er videre studier som undersøker effekten av gen-miljø interaksjoner på CC risiko nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1. .
PRISMA sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0083497.s001 product: (PDF)
Sjekkliste S2.
PRISMA Flow Diagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083497.s002 product: (PDF)
