Abstract
Bakgrunn
epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere (TKI), gefitinib og erlotinib er testet som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft lungekreft (NSCLC). Studiene er ganske heterogen om studien størrelse og populasjoner, og et sammendrag av disse dataene kan gi litt mer innsikt i rollen som vedlikeholdsbehandling med TKI.
Metoder
I september 2012 utførte vi en søk i PubMed, EMBASE og Cochrane Library databaser for randomiserte fase III-studier som utforsker rolle gefitinib eller erlotinib i avansert ikke-småcellet lungekreft. Gjennom en streng utvelgelsesprosess med spesifikke kriterier, ble fem studier (n = 2436 pasienter) inkludert for analyse. Standard statistiske metoder for meta-analyse ble brukt.
Resultater
TKI (gefitinib og erlotinib) betydelig økt progresjonsfri overlevelse (PFS) [hazard ratio (HR) 0,63, 95% konfidensintervall (CI) 0,50 til 0,76, jeg
2 = 78,1%] og total overlevelse (HR 0,84, 95% KI 0,76 til 0,93, jeg
2 = 0,0%) sammenlignet med placebo eller observasjon. PFS fordelen var konsistent i alle subgrupper inkludert stadium, kjønn, etnisitet, funksjonsnivå, røykestatus, histologi, EGFR mutasjonsstatus, og tidligere respons på kjemoterapi. Pasienter med kliniske funksjoner som kvinnelig, aldri røyker, adenokarsinom, asiatisk etnisitet og EGFR mutasjonspositiv hadde mer uttalt PFS fordel. Samlet overlevelsesgevinst ble observert hos pasienter med kliniske funksjoner som kvinne, ikke-røyker, røyker, adenokarsinom, og tidligere stabil til induksjonskjemoterapi. Alvorlige bivirkninger var ikke hyppig. Hoved begrensningene i denne analysen er at den ikke er basert på individuelle pasientdata, og ikke alle studier gitt detaljert undergrupper analyse.
Konklusjoner
Resultatene viser at vedlikeholdsbehandling med erlotinib eller gefitinib produserer en betydelige PFS og OS fordel for uselekterte pasienter med avansert NSCLC sammenlignet med placebo eller observasjon. Gitt mindre toksisitet av TKI enn kjemoterapi og enkel oral administrasjon, synes dette behandlingsstrategi for å være av viktig klinisk verdi
Citation. Chen X, Liu Y, Røe OD, Qian Y, Guo R, Zhu L, et al. (2013) Gefitinib eller Erlotinib som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med avansert stadium ikke-småcellet lungekreft: A Systematic Review. PLoS ONE 8 (3): e59314. doi: 10,1371 /journal.pone.0059314
Editor: William C.S. Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong
mottatt: 9. desember 2012; Godkjent: 13 februar 2013; Publisert: 21 mars 2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet er støttet av Program for utvikling av innovative Research team i First Affiliated Hospital of NJMU (Nanjing Medical University). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Dagens anbefalinger for kjemoterapi behandling av pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fire til seks sykluser som flere sykluser ikke gir en overlevelse fordel, men en høyere risiko for toksisitet [1]. Imidlertid vil bare 50-70% av pasientene har andrelinjebehandling, mens en betydelig andel av pasientene ikke får videre behandlingen på grunn av bivirkninger eller lav ytelse status [2], [3]. Dermed har utforskning av et ikke-chemo vedlikeholdsstrategi vært en fornuftig utvikling.
Vedlikeholdsbehandling refererer til bruk av systemisk behandling, enten ved å fortsette den primære medikament eller bytte til en ny en, hos pasienter som får objektiv respons eller stabil sykdom fra første linje kjemoterapi. Dette ble først og fremst testet med cytotoksiske midler så som gemcitabin, [4], docetaxel [3] og pemetrexed [2]. Den enestående Resultatene av JMEN studie viste at vedlikehold av pemetrexed betydelig forbedret total overlevelse (OS) i avanserte NSCLC var et bevis for prinsippet [2]. Deretter ble resultatene av Saturn Studien viste også en signifikant forlengelse av progresjon overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) med vedlikehold erlotinib sammenlignet med placebo [5]. Zhang L et al [6] og andre forskere [7], [8] har også vist positiv rolle vedlikeholdsterapi med epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) tyrosinkinase-inhibitorer (TKI), erlotinib og gefitinib. På grunn av deres lave giftighet og gode effektdata, har EGFR TKI vekket stor oppmerksomhet i vedlikeholdsbehandling. Nylig oppdaterte ASCO retningslinjene anbefales at umiddelbar behandling med et alternativ kan mono kjemoterapi (inkludert EGFR TKI) hos pasienter vurderes [9].
Behera et al [10] gjennomførte en meta-analyse fokus på rollen som monoterapi vedlikeholdsbehandling hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft. De inkluderte tolv studier (fem møte abstracts, sju fulle manuskripter) og viste at monoterapi som vedlikeholdsbehandling gitt overlegen OS (HR 0,86, 95% KI 0,80 til 0,92) og PFS (HR 0,62, 95% KI 0,57 til 0,67). Det ble imidlertid bare fire studier (to møte sammendrag og to fulle manuskripter) om EGFR TKI inkludert. Videre, fordi de understreket betydningen av bryteren og videreføring, utfallet av EGFR TKI vedlikehold ble ikke analysert i detalj. Petrelli et al [11] gjorde en samlet analyse av tre randomiserte studier med erlotinib som vedlikeholdsbehandling og bekreftet tillegg av vedlikehold erlotinib betydelig forbedret PFS og OS hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft som ikke hadde progrediert etter fire sykluser av første -line kjemoterapi. Fordelen syntes å eksistere på tvers av undergruppene. Men at analysen ikke inkluderer noen studie på gefitinib vedlikehold.
Vi dermed gjennomført denne meta-analyse av høy kvalitet randomiserte kliniske studier på vedlikeholdsbehandling med gefitinib og erlotinib. Vårt mål var å finne ut hvilken rolle vedlikehold EGFR TKI hos pasienter med avansert NSCLC og å utforske hvilke undergrupper av pasienter som vil ha nytte av EGFR TKI vedlikehold.
Pasienter og metoder
Søk Metode
i september 2012 ble en elektronisk søk i Pubmed, den EMBASE og Cochrane bibliotekdatabaser utført. Søkeordene var: «gefitinib og vedlikehold», eller «erlotinib og vedlikehold», «ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)». Listen over er hentet studier ble deretter manuelt søkte og anmeldt. De publiserte språkene og årene var ikke begrenset. Møte abstracts fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2007-2012) og World Congress of Lung Cancer (WCLC) (2007-2011) ble også hånd søkte på kvalifisert forsøk. Referanselister i originalartikler og oversiktsartikler ble også undersøkt for annen litteratur.
Valg av Trials
Detaljer om utvelgelsesprosessen er vist i tilleggsinformasjonsfilen (Protocol S1). Valg av studiene ble utført av to forfattere og blindet. Randomiserte kontrollerte fase III-studier som rapporterer effekten av gefitinib eller erlotinib som vedlikeholdsbehandling (single eller i kombinasjon med andre midler, bortsett fra kjemoterapeutika) umiddelbart etter den første linjen kjemoterapi i stadium IIIB /IV NSCLC ble ansett kvalifisert. Pasienter bør patologisk eller cytologisk diagnostisert med NSCLC og randomisert like før vedlikeholdsperioden. Fagfellevurderte møte abstracts oppfyller kriteriene ble også inkludert. All kvaliteten på alle kvalifiserte studier ble også vurdert av Jadads Scale [12]. Når en studie hadde oppdatert data, ble både de originale og oppdaterte papirer eller sammendrag inkludert. Referansene ble undersøkt av titler og videre valgt ved å lese abstracts. Papers oppfyller kriteriene ble gjennomgått i detalj. Artikler ble også hentet fra kryss-sjekke referanser til publikasjoner.
Data Extraction
To uavhengige lesere hentet alle data fra de identifiserte avisene benytter standardiserte datainnsamling skjemaer. Uenighet ble løst ved diskusjon. Den metodiske kvaliteten på hvert papir ble gransket og data som førsteforfatter, årstall, antall pasienter, median alder, andel av adenokarsinom og data knyttet til kliniske utfall som objektiv responsrate (ORR), progresjonsfri overlevelse ( PFS), total overlevelse (OS), ble bivirkninger (AE) trekkes ut. De endelige data ble brukt da oppdaterte data var tilgjengelige. Supplerende data for IFCT-GFPC 0502 og EORTC 08021 /ILCP 01/03 studien ble oppnådd ved å kontakte korrespondent forfatterne.
statistikker
Det primære utfallet av denne systematiske gjennomgangen er om TKI vedlikehold vil produsere OS fordel, de sekundære utfall inkludert PFS fordel, undergrupper analyse om OS og PFS, responsrate og data om skadene. Først ble utfallet data samlet og rapportert som hazard ratio (HR) (fast modell eller tilfeldig modell). HR 1 representerer resultater i favør av TKI vedlikeholdsbehandling. PFS og OS ble estimert ved innsamling av HRS med 95% konfidensintervall (CIS) som ble nevnt i den opprinnelige publikasjoner. Den samlede risiko ratio (RR) for ORR ble beregnet ut fra antall hendelser og antall pasienter med risiko i hver gruppe. . Forhåndsdefinert undergruppe analyse i henhold til kliniske funksjoner ble også gjort
Studiet heterogenitet ble testet og en P 0,1 ble definert som heterogene. En fast effekt modell (Mantel Haenszel) ble påført ved fravær av heterogenitet mellom studier og ellers et tilfeldig effekt modellen ble utført. Meta-analysen resultater ble vist som skog tomter. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata (versjon 11, Stata, USA).
Resultater
Study Valgresultater
Vårt søk i elektronisk database og møte sammendrag hentet 463 referanser. Av disse er bare fem studier [5], [6], [7], [8], [13], [14] møtte kriteriene. Utvalgstrinn er oppsummert i flytskjemaet vist i fig. 1. En fase III studie (WJTOG0203) [15] sammenligne 3 sykluser med platina-dublett kjemoterapi etterfulgt av gefitinib vedlikehold med fortsatt platina-dublett kjemoterapi hos japanske pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft ble ekskludert fordi randomisering ble utført før begynnelsen av kjemoterapi snarere enn før vedlikeholdet og kontinuerlig bruk av kjemoterapi. En annen studie, SWOG S0023 studie [16], evaluert gefitinib vedlikehold i ubrukelige stadium III NSCLC pasienter som ikke hadde kommet etter kjemoradioterapi (samtidig cisplatin og etoposid med thorax stråling, deretter 3 sykluser docetaxel konsolidering). Denne studien ble ekskludert fordi vedlikehold var ikke etter første kjemoterapi og pasientene ble ikke iscenesette IIIB /IV.
Data fra de siste fem studier med til sammen 2436 pasienter var i 7 publikasjoner. Resultatene av SATURN studien ble formelt publisert i Lancet Oncology i 2010 av Cappuzzo [5], og dataene i asiatiske pasienter ble separat rapportert i Lung Cancer senest ved Wu [17]. ATLAS Studien ble først rapportert på 2009 ASCO årsmøtet ved Miller [14], med oppdatert OS i 2010 av Kabbinavar [7]. De originale og oppdaterte publikasjoner var inkludert hvor PFS og sikkerhetsdata ble innhentet fra de originale publikasjonene mens OS-data ble hentet fra de oppdaterte abstracts.
Kjennetegn på de fem Trials i gjennomgangen
alle de fem studiene identifiserte ble randomisert og kontrollert fase III studier, og alle var av høy kvalitet vurderes av Jadads skala (Score4 eller mer). To av studiene [6], [8] brukes gefitinib (250 mg /qd) og de tre andre brukte erlotinib (150 mg /qd) vedlikehold [5], [7], [13]. I alle studier vedlikehold ble igangsatt etter 4 sykler «første linje kjemoterapi i stadium IIIB /IV NSCLC. Alle studier inkluderte pasienter med en blandet befolkning (EGFR muterte og ikke-mutert) og to av studiene (INFORMERE og SATURN) rapporterte resultatene av EGFR-pasienter knyttet til EGFR status. Fire studier var dobbelt blind og placebokontrollert, og bare én studie (IFCT-GFPC 0502) [13] var åpen etikett. Denne studien undersøkte vedlikehold gemcitabin eller erlotinib versus observasjon, etter kjemoterapien. Kun data av erlotinib og observasjons våpen ble hentet for dagens analyse. Totalt 2436 pasienter ble inkludert hvor flertallet var av kaukasisk, nest største gruppen var asiatisk (n = 521) og en studie inkluderte pasienter med arabisk anstendig (n = 54). Det var 2391 (98%) pasienter med ECOG funksjonsstatus 0-1, og 1512 (62%) hadde adenokarsinom. En oppsummering av prøve egenskaper og kliniske resultater er gitt i tabell 1.
responsrate
Data om svarprosenten var bare tilgjengelig i tre av studiene, to med gefitinib og en med erlotinib og hvor kontrollgruppene var placebo. De gefitinib studier INFORMERE og EORTC viste en høyere svarprosent enn SATURN studien [5], [6], [8]. Men den totale svarprosenten var 14,50% (n = 671) i EGFR-TKI vedlikehold og 3,8% (n = 682) i kontrollarmen henholdsvis. Den sammenslåtte RR var 3,80 (95% KI 2,49 til 5,79), noe som indikerer at EGFR TKI ha en betydelig svulst krympende effekt etter induksjon med kjemoterapi.
progresjonsfri overlevelse
TKI vedlikeholdsbehandling ga en signifikant bedring i PFS (HR 0,63, 95% KI 0,50 til 0,76, jeg
2 = 78,1%; Random modell, fig. 2). Betydningen er konsistent mellom gefitinib (HR 0,50, 95% KI 0,32 til 0,68) og erlotinib undergrupper (HR 0,71, 95% KI 0,63 til 0,78). INFORM studien gitt en mye lavere HR (0,42, 95% CI 0,33 til 0,55), og dette kan føre til at heterogeniteten mellom forsøkene. Når utelukket INFORM studien, er resultatene viste seg å være homogent med en tilsvarende gunstig HR (0,70, 95% CI 0,63 til 0,76; I
2 = 0,0). Vi gjorde også en cross-studie subgruppeanalyse pooling HRS av de vanligste undergruppene rapportert i disse studiene. Resultatene viste at vedlikeholdsbehandling av EGFR-TKI gitt konsistente PFS fordeler i alle undergrupper, inkludert stadium, kjønn, etnisitet, PS, røykestatus, histologi, EGFR mutasjonsstatus og tidligere respons på kjemoterapi (tabell 2). Spesielt, var mer imponerende nytte funnet hos pasienter med EGFR mutasjon (HR 0,12, 95% KI 0,03 til 0,21) i henhold til Satun og informere studie (Fig. 3).
(A) EGFR mutasjonspositiv . (B) EGFR villtype.
Total overlevelse
heterogenitet mellom disse studiene angående OS var ikke signifikant (jeg
2 = 0,0%, p = 0,95 ) og dermed har vi brukt en fast modell til basseng HRS. En betydelig forbedring av OS ble funnet i vedlikeholds gruppen (HR 0,84, 95% CI 0,76 til 0,93, fig. 4). Dette ble også vist i erlotinib gruppen (HR 0,85, 95% KI 0,75 til 0,94), men ikke i gefitinib undergruppe (HR 0,84, 95% KI 0,65 til 1,02). For å avgjøre om dette resultatet var sterkt påvirket av SATURN studien, den eneste studie som viste signifikant OS nytte i TKI vedlikehold gruppe., Ble en samle HR uten SATURN studien også beregnet. En betydelig forbedring av OS ble fortsatt detektert i vedlikeholdsgruppen (HR 0,87, 95% CI 0,76 til 0,98), men ikke i den erlotinib (HR 0,84, 95% CI 0,65 til 1,02) eller gefitinib undergruppe (HR 0,89, 95% KI 0,75 til 1,03). Undergrupper analyse i henhold til kliniske funksjoner som kvinnelig kjønn, adonocarcinoma, ikke-røyker, røyker og stabil sykdom til forrige induksjonskjemoterapi konferert OS nytte av EGFR TKI vedlikehold, mens pasienter som var mannlig, ikke-adenokarsinom, og responderte på kjemoterapi ikke (Fig . 5-8). Subgruppeanalyse om etnisitet og EGFR mutasjonsstatus var bare tilgjengelig i SATURN og ATLAS studien. Vi dermed ikke basseng HRS for disse undergruppene.
(A) Female. (B) Male.
(A) adenokarsinom. (B) ikke-adenokarsinom.
(A) Mål respons etter induksjon. (B) Stabil sykdom etter induksjon.
(A) Ikke-røyker. (B) røker.
Data om Harms og livskvalitet
Som bivirkninger (AES) var generelt mindre hyppige og rapportert annerledes, vi klarte ikke å gjennomføre en samlet analyse. Den hyppigste AEs≥grade tre var utslett og diaré, som var hyppigere i kliniske studier på erlotinib. Forekomsten av ≥grade tre utslett var 9% i SATURN studien, og 10,4% i ATLAS. Forekomsten av ≥ grad 3 diaré var 2% i SATURN undersøkelsen og 9,3% i ATLAS. Vurdering av livskvalitet (QoL ved Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung instrument) ble hentet fra to studier (INFORMERE og SATURN). I INFORM studien en signifikant høyere andel av pasientene hadde en vedvarende klinisk relevant bedring i lungekreft symptomer med gefitinib enn med placebo. Ingen signifikant forskjell i livskvalitet ble funnet for pasienter som fikk erlotinib sammenlignet med de som fikk placebo i SATURN studien.
Diskusjoner
studier på vedlikeholdsbehandling i avansert NSCLC er heterogen med hensyn til å studere design og forbindelser, men generelt resultatene er lovende for denne gruppen av pasienter. Viktigere, har diskusjonen om avveiningen mellom en gevinst i PFS eller OS versus giftig kalt for mindre giftige stoffer [18], [19]. Nylig de TKI har vist aktivitet i fase III-studier av uselekterte populasjoner med avansert NSCLC med samlet fordel av mindre toksisitet og sykehusinnleggelse og enkel oral administrasjon. Her utførte vi en meta-analyse på alle fase III studier på vedlikehold TKI behandling der pasienter ble inkludert etter induksjonskjemoterapi, og dermed dataene vil mer korrekt gjenspeile den nytte eller skade fra vedlikeholdsbehandling. Resultatene fra vår meta-analyse bekreftet at EGFR TKI (gefitinib eller erlotinib) vedlikeholdsbehandling kan gi både PFS og OS nytte hos pasienter med avansert NSCLC som ikke hadde progrediert etter første kjemoterapi. I henhold til de sammenslåtte resultater, EGFR TKI ga en reduksjon på 37% og 16% i risiko for progresjon og død, respektivt. Spesielt, men vedlikeholds armene i alle studiene viste signifikant fordel med PFS, en betydelig OS fordel ble bare funnet i SATURN studien. Blant de fem inkluderte studiene ble fire forsøkte å påvise PFS nytte i vedlikeholdsgrupper og dermed studie prøvene var trolig ikke stor nok til å oppdage forskjellen i OS. Også den utbredte bruken av andre og tredje linje behandling ved progresjon gjør at verdien av OS som end-point mer obskure. EORTC 08021 /ILCP 01/03 [8] Studien, som har planlagt for å melde 598 randomiserte pasienter og observere 514 dødsfall, er designet for å teste OS forskjell, men ble tidlig stengt på grunn av lav opptjening etter inklusjon av 173 pasienter. Denne meta-analyse, ved å samle tilsvarende randomiserte kontrollstudier, viste sterke bevis for OS nytte i EGFR-TKI vedlikeholdsbehandling, både i erlotinib gruppen og totalt.
Klinisk og biomarkør styrt behandling har overbevisende demonstrert i anvendelse av EGFR TKI som både andre linje [20], [21], [22] og første linje [23] behandling. Men dette har ikke vært fullt definert i vedlikeholdsbehandling. Vi gjennomførte derfor en subgruppe analyse for å utforske underpopulasjoner som kan ha nytte eller mer nytte av vedlikeholdsbehandling. Interessant, PFS fordel eksistert i alle undergruppene inkludert stadium, kjønn og etnisitet, PS, røykestatus, histologi, EGFR mutasjonsstatus og tidligere respons på kjemoterapi. Pasienter med stadium IIIB eller IV, PS 0 eller 1, objektiv respons eller stabil i forrige kjemoterapi hadde lignende fordel med hensyn til PFS. I samsvar med tidligere studier i første linje, pasienter som var asiatisk (HR 0,40, 95% KI 0,21 til 0,58), kvinne (HR 0,61, 95% KI 0,46 til 0,75), ikke-røyker (HR 0,53, 95% KI 0,31 til 0,75 ), de som hadde adenokarsinom (HR 0,59, 95% KI 0,38 til 0,79) og mest imponerende, EGFR mutant (HR 0,12, 95% KI 0,03 til 0,21) kan mer nytte av EGFR TKI. Videre er en betydelig OS fordel ble også funnet hos pasienter som var kvinnelig (HR 0,73, 95% KI 0,58 til 0,89), nonsmoker (HR 0,68, 95% KI 0,48 til 0,88), og røyker (HR 0,88, 95% KI 0.78- 0,98) eller hadde adenokarsinom (HR 0,83, 95% KI 0,71 til 0,95), ifølge subgruppeanalyse på OS. I EORTC studien 54/173 pasienter ble rekruttert i Kairo, Egypt, og potensielt kan dette påvirke resultatet hvis etniske egyptere hadde en høyere rate av EGFR muterte tumorer. Så vidt vi vet, er det ingen tilgjengelige data på dette. En stor studie på EGFR mutasjonsstatus i afrikansk-amerikanere viste ingen forskjell i frekvens av mutasjonsstatus, men det er fortsatt svært lite kjent om andre etniske grupper enn asiatisk og kaukasisk [24].
Selv om bare 27% av pasientene i INFORMERE og 59% i SATURN var tilgjengelige for EGFR mutasjonsanalyse, den imponerende HR i EGFR muterte positive pasienter forsterke forestillingen om at EGFR mutasjon er en prediktiv biomarkør for EGFR TKI. I EORTC studien, var det ikke nok tilfeller testet for EGFR å validere disse funnene. En rekke studier [23], [25], [26], [27] har tydelig vist seg begrunnelsen for første linjen EGFR TKI i avansert NSCLC pasienter som hadde EGFR aktiv mutasjon. Siden EGFR TKI kan forlenge PFS og OS som vedlikeholdsbehandling etter første linje kjemoterapi i samme befolkning, da, hvilken strategi vil føre til bedre resultat? Som de tilgjengelige dataene i EGFR TKI vedlikehold er fortsatt begrenset, spesielt data med EGFR mutasjonsstatus, fremtidige studier bør ta opp dette spørsmålet.
Likevel, den samlede analysen viste at pasienter med EGFR villtype også dra nytte av TKI vedlikehold (dette skyldes i hovedsak effekten av erlotinib i SATURN). Som Saturn er den eneste rettssaken som viste signifikant PFS nytte (HR 0,77, 95% KI 0,61 til 0,97, p = 0,0243) hos pasienter med EGFR villtype, bør rolle EGFR TKI i denne populasjonen verifiseres av flere studier. En pågående studie utført av Roche (NCT01328951) kan bidra til dette problemet. Denne dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie vil vurdere nytten av førstelinje vedlikehold erlotinib versus erlotinib på tidspunktet for sykdomsprogresjon hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke har kommet etter fire sykluser av platina basert -chemotherapy. Viktigere, denne studien registrerer pasienter med tumor ikke havnen en EGFR aktiverende mutasjon.
Et annet kontroversielt spørsmål er om vi kan velge egnede pasienter for vedlikeholdsbehandling i henhold til responsen på førstelinjebehandling. Resultatene er i konflikt. I SATURN studie, pasienter som hadde stabil sykdom etter kjemoterapi hadde en høyere OS fra vedlikeholdsbehandling (HR 0,72, 95% KI 0,59 til 0,89), sammenlignet med dem som svarte på kjemoterapi (HR 0,94, 0,74 til 1,20). Selv om det ikke er observert lignende statistisk signifikant forskjell i OS nytte i andre studier, ble denne tendensen også funnet i EORTC 08021 /ILCP 01/03 og ATLAS studien. De samlede resultatene fra de tre studiene viste at pasienter som opplevde stabil sykdom etter førstelinjebehandling hadde en mer uttalt OS nytte (HR 0,76, 95% KI 0,64 til 0,88) enn de som fikk objektiv respons (HR 0,91, 95% KI 0.74- 1,07). Imidlertid kan begge kategorier av pasienter oppnå lignende PFS nytte av EGFR TKI vedlikehold (HR 0,66, 95% KI 0,49 til 0,83 for SD pasienter og HR 0,65, 95% KI 0,48 til 0,82 for pasienter som responderer på cellegift).
En stor fordel av EGFR TKI er mindre toksisitet og enkel administrasjon, noe som styrker muligheten for EGFR TKI som vedlikeholdsbehandling. Oppsummeringen av bivirkningene angitt forekomst av grad 3 eller flere bivirkninger var generelt svært lav og de fleste pasientene ikke krever dosereduksjoner eller avbrudd.
For å styrke resultatene av dagens meta-analyse, inklusjonskriteriene ble strengt satt. Fase II randomiserte studier ble ekskludert og randomisering måtte bare gjøres før i begynnelsen av vedlikehold, slik at effekten av vedlikeholdsbehandling kunne klart evaluert. De inkluderte studiene var ganske lik i design. Bortsett fra i ATLAS studien, kontrollgruppene var placebo (fire studier) eller observasjon (IFCT-GFPC 0502). Bevacizumab ble tidligere anbefalt å bruke kontinuerlig etter kombinasjon med kjemoterapi ved avansert NSCLC [28], [29]. I ATLAS studien ble bevacizumab lagt til den første linjen kjemoterapi, og fortsatte i både vedlikehold og kontrollgrupper. Den eneste forskjellen var vedlikehold bruken av erlotinib. Følgelig ble denne undersøkelsen ansett som berettiget og er også inkludert i erlotinib vedlikehold meta-analyse [10], [11]. Likheten i design av inkluderte studiene var viktig å gi denne meta-analysen større pålitelighet. Det er imidlertid noen begrensninger av den foreliggende meta-analyse som bør nevnes. For det første er analysen ikke er basert på den enkelte pasients data som kunne ha gitt ytterligere innsikt i effekten av vedlikeholdsstrategi. Deretter, selv om de inkluderte studiene er meget like i struktur, mekanismer for virkning og klinisk effekt, forskjellene på sikkerhetsprofilen og kliniske effekter er også observert mellom gefitinib og erlotinib. Ideelt sett bør publisert som fullverdige manuskripter i fagfellevurderte tidsskrifter bare studier bli inkludert, men på grunn av mangel på kvalifiserte studier, og etter gransking av kvaliteten, data fra ATLAS studie publisert i fagfellevurderte møte abstracts ble inkludert. Ikke alle studier gitt detaljert undergrupper analyse og utvalgsstørrelsene i undergruppene var uunngåelig underpowered. Til slutt bør man huske på at disse studiene ble tatt delvis finansiert av legemiddelindustrien, med den iboende interessekonflikt og mulig bias, men disse studiene var av høy kvalitet og var de eneste kvalifiserte studier for å undersøke det aktuelle spørsmålet. Resultatene av denne meta-analyse bør derfor være nøye tolkes når det brukes i klinisk praksis.
Konklusjon
I konklusjonen, viser vi at vedlikeholdsbehandling med EGFR TKI (gefitinib og erlotinib) produserer en betydelig PFS og OS fordel for pasienter med avansert NSCLC sammenlignet med placebo eller observasjon. PFS Fordelen er også betydelig i alle undergrupper inkludert stadium, kjønn, etnisitet, PS, røykestatus, histologi, EGFR mutasjonsstatus og tidligere respons på kjemoterapi. Den toksisitet forbundet med EGFR TKI vedlikehold var generelt lav og godt tolerert. Disse dataene antyder at vedlikehold med EGFR TKI etter første linje kjemoterapi er et godt behandlingsstrategi i uselekterte pasienter med avansert NSCLC, og et utmerket alternativ for pasienter med EGFR mutasjon.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste for Meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0059314.s001 plakater (DOC)
Protocol S1.
Protokoll for systematisk gjennomgang.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059314.s002 plakater (docx)
Takk
Vi takker professor Maurice Perol og professor Rabab M. Gaafar for å gi oss tilleggsdata for den IFCT-GFPC 0502 og EORTC 08021 /ILCP 01/03 studien. Vi takker professor Jia He (Institutt for helsestatistikk i Second Military Medical University, Shanghai, Kina) for hennes slag hjelp i statistikk.
