Abstract
Bakgrunn
Behandlingen av differensiert skjoldbruskkjertelen ( DTC) ender i full restitusjon i 80% av tilfellene. Men i 20% av tilfellene lokale residiv eller fjernmetastaser er observert, på grunn av dette DTC pasienter er under livslang oppfølging. Den mest følsomme markør for gjentakelse er stimulert tyroglobulin (Tg) som sammen med hals ultralyd (US), muliggjør korrekt diagnose i nesten alle tilfeller av aktiv sykdom. For mange år den eneste kjente stimulering var en 4-5 ukers seponerings fra L-T4 terapi (THW). For de siste par årene stimulering med bruk av rekombinant human TSH (rhTSH) har vært tilgjengelig. Denne metoden for stimulering kan ha en betydelig innflytelse i å få Tg nivå. Imidlertid er det viktig å bestemme cut-off nivå for rhTSH-stimulert Tg (rhTSH /Tg).
Materialer og metoder
Dette er en retrospektiv analyse av påfølgende pasienter fra ett anlegg som har kvalifisert over en periode på to år for gjentatte radiojod behandling (RIA). I anlegget vårt ablasjon effektiviteten evalueringen er alltid utføres med bruk av rhTSH, med gjentatt behandling etter THW. En slik fremgangsmåte gjør det mulig for to Tg målinger i samme pasient etter at begge typer av stimulering i løpet av 4-5 uker. De oppnådde verdier ble sammenlignet, cut-off nivåer i THW forhold ble brukt (2,0 ng /ml for pasienter i remisjon og 10,0 ng /ml for pasienter med aktiv sykdom). For å bestemme den cut-off nivå for rhTSH /Tg, ble regresjonsanalyse og ROC-kurver som brukes.
Resultatene
I 63 pasienter Tg måling av begge metoder for stimulering ble oppnådd. Det ble observert at det var en høy korrelasjon mellom rhTSH /Tg og THW /Tg. Imidlertid rhTSH /Tg nivå var betydelig lavere enn THW /Tg. De rhTSH /Tg cut-off nivå som samsvarer med 2,0 ng /ml og 10,0 ng /ml grenser for THW /Tg ble beregnet, og verdiene var 0,6 ng /ml og 2,3 ng /henholdsvis ml.
Konklusjoner
metoden for stimulering har en betydelig innvirkning på de innhentede Tg konsentrasjoner. Den antatte THW /Tg avskåret nivåer må ikke overføres til rhTSH /Tg
Citation. Kowalska A, Pałyga jeg, GASIOR-Perczak D, Walczyk A, Trybek T, Słuszniak A, et al. (2015) The Cut-Off nivå av rekombinant humant TSH-stimulert Thyroglobulin i oppfølgingen av pasienter med differensiert skjoldbruskkjertelen. PLoS ONE 10 (7): e0133852. doi: 10,1371 /journal.pone.0133852
Redaktør: Michal Zmijewski, Medical University of Gdansk, Polen
mottatt: 28 april 2015; Godkjent: 03.07.2015; Publisert: 31.07.2015
Copyright: © 2015 Kowalska et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:.. studien ble finansiert av Holycross Cancer Centre
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Differensiert skjoldbrusk kreft (DTC) blir diagnostisert stadig oftere [1, 2, 3]. Den standardiserte forekomsten koeffisient i Polen ifølge National Oncology registeret av Oncology Center i Warszawa i 2012 var 8,0 for kvinner og 1,8 for menn [4]. Den bred innføring av ultralyd diagnostiske teknikker (US) og cytologisk screening gir større detectability av små kreft foci [5], og av denne grunn den økte forekomsten ikke går hånd i hånd med økt dødelighet [4].
Den opprinnelige DTC behandling omfatter skjoldbruskkjertelen kirurgi og, i enkelte tilfeller, kan administrering av
131I, noe som resulterer i fullstendig gjenvinning av 80% av pasientene. Imidlertid kan 20% av pasientene har tilbakefall av sykdommen, eller fjernmetastaser kan forekomme selv 40 år etter den første behandlingen [6]. Et slikt kurs av DTC resulterer i livslang oppfølging etter første behandling. Hyppigheten og omfanget av testene avhenge av risikoen lagdel både under den første behandling, og de etterfølgende stadier av oppfølgings [7, 8, 9]. Gullstandarden i DTC diagnose har i en årrekke vært bestemmelse av konsentrasjonen av stimulert tyreoglobulin (Tg), etter thyroid hormon seponering (THW), samt helkroppsscintigrafi (WBS) etter administrering av
131I [10 ]. Virkningen av en rekke rapporter som indikerte begrenset nytten av scintigrafi undersøkelsen var at mange klinikere unngått dette verktøyet som en anordning for overvåking av sykdomsforløpet og sette det primære fokus på den stimulerte Tg nivå [11, 12]. Stimulert Tg er den mest sensitive indikator på lokalt residiv eller fjernmetastaser. Det har blitt bevist at et falskt negativt resultat gjelder bare for mindre brennpunktene metastaser i regionale lymfeknuter (LN), som vanligvis er lett oppdages med USA [13]. Den eneste metoden for Tg stimulering har i mange år vært en 4-6 ukers lang THW. Følgende beslutnings algoritmer og cut-off terskler har blitt utviklet for denne metoden for stimulering: Tg 1,0-2,0 ng /ml-pasient i remisjon (årlig sjekk opp i løpet av LT4), Tg ≥1.0-2.0 ng /ml men. 10,0 ng /ml-entydige resultat (
131I WBS hvert 1-5 år), Tg ≥10.0 ng /ml-vedvarende sykdom (en annen
131I behandling) [14]
Rekombinant humant TSH (rhTSH) -som gjør at stimulering av skjoldbruskceller og neoplastiske celler av skjoldbrusk opprinnelse uten å måtte THW-ble registrert i 2000. så tidlig som på scenen av foreløpige tester med bruk av rhTSH, indikerte lavere Tg-konsentrasjoner sammenlignet med de som ble oppnådd i de samme pasienter etter THW [15, 16]. Det har ikke vært eksplisitt definert hvilket nivå av rhTSH-stimulert Tg (rhTSH /Tg) må antas som cut-off terskler mens overvåking DTC pasienter [9, 16, 17, 18, 19, 20].
formålet med studien var å sammenligne rhTSH /Tg nivå til THW /Tg nivå i et forsøk på å anslå hva Tg-verdier under THW er ansvarlig for konsentrasjonen som oppnås ved rhTSH stimulering, samt en analyse av cut-off terskler for rhTSH /Tg.
Materialer og metoder
de pasientene som ble inkludert i testene begynte terapi ved Holycross Cancer Centre i Kielce i perioden mellom januar 2012 og desember 2013. testene ble utført på 63 DTC pasienter (51 kvinner og 12 menn) etter total tyreoidektomi og
131I- behandling (RAI) som var kvalifisert for en andre RAI etter diagnostisering av ablasjon ineffektivitet. Effektiviteten av ablasjon ble evaluert gjennom rhTSH /Tg nivå,
131I helkroppsscintigrafi (WBS) og USA. En visualisering av en fokal akkumulering av
131I i skjoldbruskkjertelen sengen eller konsentrasjonen av rhTSH /Tg over 2,0 ng /ml (tredje dag etter den andre injeksjonen-dag 5) var en indikasjon for gjentatt behandling. Den
131I terapi ble utført på pasienter i bestemmelsene for THW 4-5 uker etter å ha blitt kvalifisert i henhold til ESE konsensus [7]. Alle pasientene hadde TSH og Tg konsentrasjon bestemmes igjen før administrasjonen av RAI. Den oppnådde gjennomsnitts TSH nivå var 61,86 μIU /ml median 61,7 μIU /ml ved tidspunktet for måling av Tg. Konsentrasjonen av TSH oversteg 100 μIU /ml hos alle pasienter etter administrering av rhTSH (dag etter den andre injeksjonen-dag 3). Basert på THW /Tg nivå, ble pasientene delt inn i 3 grupper: Gruppe 1-Tg 2,0 ng /ml, gruppe 2-Tg ≥2.0 ng /ml, men 10,0 ng /ml og gruppe 3-Tg ≥10.0 ng /ml. De oppnådde Tg måleresultatene ble sammenlignet med både stimulering typer og de rhTSH /Tg-nivåer for pasienter fra de respektive gruppene. Resultatene av de senere imaging tester ble også gransket. Pasientene med Tg antistoffer ble ekskludert fra studien.
Studieplanen ble godkjent av bioetikkomité ved Regional Chamber of Physicians uten nødvendigheten av å få pasientenes formelle samtykke som data innhentet ble retrospektive data fra pasientens sykehistorie under rutinemessige diagnostiske prosedyrer mens innlagt på sykehus. Alle kliniske data ble anonymisert.
Tg konsentrasjonene ble evaluert med den samme metoden for chemiluminescence på Immulite 2000 XPI immunoanalysesystemet analysator av Siemens. Fremgangsmåten har en analytisk sensitivitet på 0,2 ng /ml, og funksjonell sensitivitet på 0,9 ng /ml.
basal serumprøve for hver pasient ble screenet for tilstedeværelse av Tg-antistoffer ved anvendelse av en kjemiluminescens-metoden på Immulite 2000 XPI immunoanalysesystemet analysator av Siemens. Analytisk følsomhet: 2,2 IE /ml. Neck ultralyd ble utført med bruk av enheter med en farge Doppler funksjon: Siemens Versa pro og Hitachi EUB-6500, med en høy frekvens lineær probe (7,5 MHz). WBS ble utført med en Symbia T2 gamma-kamera av Siemens med bruk av en høy energi kollimator med en skanningshastighet på 10 cm /min. Den diagnostiske WBS ble utført 72 timer etter administrering av 180MBq
131I, og etterbehandling WBS på dag 5 etter RAI
Statistical Analysis
Grunn statistikken ble definert for det analyserte parametre (gjennomsnitt, SD, median, kvartiler, persentiler, range). Spearmans rang korrelasjon, regresjonsanalyse, ble den Receiver Operating Characteristic (ROC) analyse og Wilcoxon test som brukes for å analysere cut-off point følsomhet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi (PPV), negativ prediktiv verdi (NPV) og dets 95% konfidensintervall (CI) var calculated.The programvare som brukes til beregninger var MedCalc statistisk programvare versjon 15.2.1 (MedCalc Software bvba, Oostende, Belgia, https://www.medcalc.org, 2015)
Resultater
Etter å ha lagt til grunn de nevnte lodde nivåer for THW /Tg, antall undersøkte pasienter var 42 (66,7%) i gruppe 1; 8 (12,7%) i gruppe 2, og 13 (20,6%) i gruppe 3. De rhTSH /Tg og THW /Tg-konsentrasjoner i de respektive grupper er sammenfattet i tabell 1.
Fremgangsmåte ifølge stimulering hadde en betydelig innvirkning på Tg konsentrasjon (se tabell 1). Høyere nivåer av Tg ble oppnådd gjennom THW stimulering enn med rhTSH stimulering. Jo høyere Tg nivå, jo høyere Tg forskjellen -konsentrasjon i forbindelse med fremgangsmåten i stimuleringen (figur 1).
Videre analyse av bilde Resultatene er oppsummert i tabell 2.
Ingen av gruppen 1 pasienter hadde opptak utenfor skjoldbrusk sengen om diagnose WBS (ineffektivitet av første ablasjon). I gruppe 2, bortsett fra radiojod opphopning i skjoldbruskkjertelen seng, bare en kvinnelig pasient (pT4N1) hadde et samlings opphopning av
131I i TH5 visualisert i
131I-SPECT undersøkelse som ikke ble bekreftet i andre bildetester (rhTSH /Tg og THW /Tg henholdsvis 3,83 til 7,93 ng /ml)
i 11 pasienter fra gruppe 3 (85%) fjerne eller regionale metastaser ble observert (3 lungene synlig i WBS:. 2 bekreftet av CT skanne, 7 mediastinum: 5 pasienter bare synlig i WBS, to bare i PET, en lateral livmorhals LN i PET). I 2 pasienter fra denne gruppen ingen tilbakefall eller fjernmetastaser ble diagnostisert (rhTSH /Tg og THW /Tg henholdsvis: 14.9-51.4 ng /ml og 13.3-27.8 ng /ml-biokjemisk vedvarende sykdom)
En høy. korrelasjon (r = 0,902, p 0,0001) mellom THW /Tg og rhTSH /Tg har blitt rapportert
Basert på regresjonsligningen (y = 0,1413 + 0,2223 * x) TSH /Tg. (y) verdier for THW /Tg (x) verdier ble bestemt i gruppen som er involvert.: 2,0 ng /ml og 10,0 ng /ml, noe som tilsvarte 0,6 ng /ml og 2,3 ng /ml (figur 2 og 3)
0-gruppe av pasienter med skjoldbruskkjertel hormon tilbaketrekking stimulert tyreoglobulin (THW /Tg) 2 ng /ml 1-gruppen av pasienter med skjoldbruskkjertel hormon tilbaketrekking stimulert tyreoglobulin (THW /Tg) ≥ 2 ng /ml
2-gruppen av pasienter med skjoldbruskkjertel hormon tilbaketrekking stimulert tyreoglobulin (THW /Tg) 10 ng /ml 3-gruppen av pasienter med skjoldbruskkjertel hormon tilbaketrekking stimulert tyreoglobulin (THW /Tg) ≥ 10 ng /ml
Som et resultat av ROC analyse, cut-off nivåer for rhTSH /Tg ble bestemt hvor sensitiviteten og spesifisiteten viste de høyeste verdiene. Resultatene er oppsummert i tabell 3.
Diskusjoner
I de siste tiårene en markert økning av DTC forekomsten har blitt observert [1, 2, 3]. Prognosen for DTC er positiv, men mer enn 20% av pasientene opplever et lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser, noen ganger etter mange år. Disse observasjonene har sitt opphav i store kohortstudier fra andre halvdel av det 20. århundre og er et grunnlag for livslang oppfølging anbefalinger for alle DTC pasienter [6]. DTC pasienten strukturen har endret seg de siste årene. Den utbredte bruken av amerikanske og finnålsaspirasjon cytologi (FNAC) teknikker har ført til en markert forbedring i diagnostisering av DTC i en tidlig klinisk stadium [5]. Fastsetting av THW /Tg nivå og WBS har blitt en gullstandard i overvåkingen løpet av DTC [10]. Våre observasjoner har bekreftet den høye kliniske relevansen av THW /Tg cut-off nivå (2,0 ng /ml og 10,0 ng /ml) og indikerte at det er en nødvendighet for å finne ut hva rhTSH /Tg nivå tilsvarende THW /Tg cut-offs .
Tatt i betraktning hypotyreoidisme og
131I relatert belastning for pasientene, er det viktig å tilpasse fremgangsmåten til overvåking av onkologiske til risiko for tilbakefall eller metastaser. For de fleste lav-risiko pasienter, er remisjon bekreftet av bare evaluere rhTSH /Tg og USA i nakken [9, 21]. Denne overvåkningsmetode som pasienten kan bruke for å unngå hypotyreoidisme og eksponering for ioniserende stråling. Tildeling rhTSH /Tg-den viktigste indikatoren for remisjon eller tilbakefall, krever særlig aktsomhet ved bruk av denne markøren. Mens evaluere Tg konsentrasjon det må bli husket at metoden for stimulering har en betydelig innvirkning på verdiene oppnådd. Våre observasjoner bekrefte tidligere rapporter fra Pacini et al. [15] og Haugen et al. [16] og indikerer at rhTSH /Tg-nivåene er markert lavere enn THW /Tg-nivåer. Økt eller redusert Tg konsentrasjoner over tid er en viktig funksjon i klinisk analyse [7, 8]. Dersom Tg-konsentrasjonen er identifiserbar, må da varierte fremgangsmåter for stimulering ikke bli brukt for å evaluere konsentrasjonen av denne markøren over tid. Våre resultater viste mer signifikante forskjeller for høyere Tg konsentrasjoner. Vi har imidlertid observert en høy overensstemmelse mellom begge stimuleringsmetoder hos pasienter med en Tg-konsentrasjonen under terskelen for den analytiske sensitiviteten av fremgangsmåten. For 36 slike pasienter, den THW stimulering forårsaket aldri noen økning i Tg-konsentrasjon på 29 pasienter en økning i den maksimale verdien på 0,6 ng /ml i 6 pasienter, eller den maksimale verdi av 1,8 i en pasient. Ulike forfattere ta i bruk ulike cut-off nivåer for rhTSH /Tg for evalueringen av ablasjon effektivitet, fra 0,8 ng /ml etter Taieb [17], gjennom 1,0 ng /ml av Schlumberger og Chianella [18, 22] til 2,0 ng /ml i Mallick og Paccini [19, 7].
hyppigere bruk av rhTSH i klinisk praksis reiser spørsmålet om cut-off nivåer for rhTSH /Tg for en vedvarende sykdom eller tilbakefall. Mange kliniske observasjoner med THW /Tg evalueringen har aktivert fastsettelse av 10 ng /ml verdi som en cut-off nivå for en vedvarende sykdom. Denne verdi korrelert med kliniske tilstand meget godt. Imidlertid kan det ikke anses som gyldig med rhTSH stimulering. Den anbefalte cut-off nivå for en vedvarende sykdom ved eksamen er 5,0 ng /ml [21]. En slik verdi ville ikke riktig kvalifisere 6 av 13 pasienter fra pasientgruppen med en vedvarende sykdom (rhTSH /Tg 01.06 til 04.09). En høyere verdi 10 ng /ml er angitt med Momesso [9], noe som ville føre til feil kvalifisering av opp til 9 ut av 13 pasienter (rhTSH /Tg 1,6 ng /ml-7,71 ng /ml). Våre resultater kommer nærmest de av Hugen s [16], hvor det er angitt at rhTSH /Tg- 2,0 ng /ml er en verdi som indikerer tilstedeværelse av vedvarende sykdom eller rest tyroideavev. Studien av Cláudio et al. viste at i 60% av pasientene med rhTSH /Tg konsentrasjon 2,0 ng /ml ble påvist metastaser [23]. Vedta 2,0 ng /ml cut-off rhTSH /Tg nivå vil gi riktig kvalifisering av 12 av 13 pasienter med vedvarende sykdom. David A et al. demonstrert at enhver rhTSH /Tg konsentrasjon økning over 1,0 ng /ml kan indikere et tilbakefall eller en vedvarende sykdom. Økningen i rhTSH /Tg nivå til 1,0-5,0 ng /ml i studiegruppen analysert ved hjelp av forfatterne var knyttet til tilstedeværelse av metastaser hos 30% av pasientene og en økning i verdien til over 5,0 ng /ml opptil 81% [24]. Det ble ikke observert økning av rhTSH /Tg nivå til over 1,0 ng /ml i vårt materiale hos alle pasienter med diagnosen vedvarende sykdom og i 4 av 49 pasienter med ineffektive ablasjon uten noen annen sykdom foci i bildetester.
Vår analyse var et forsøk på å fastslå den cut-off nivåer for rhTSH /Tg og var basert på sammenligning med klinisk bevist tersklene for THW /Tg. Det indikerer at det rhTSH /Tg verdi med høyest sensitivitet og spesifisitet som tilsvarer verdien 2,0 ng /ml for THW /Tg er 0,6 ng /ml, mens det for verdien av 10,0 ng /mL det er 2,3 ng /ml.
Den relativt snever gruppe pasienter er en begrensning i vår studie. Imidlertid ble alle pasienter som hadde Tg bestemmelser etter begge typer stimulering innenfor 4-5 uker satt under observasjon. I anlegget vårt, evaluere vi effekten av ablasjon med bruk av rhTSH, mens behandlingen utføres i Thw forhold på grunn av begrenset tilgang til rhTSH. En annen mulig tilbakeslag er en unøyaktig Tg konsentrasjonsmåling for en verdi lavere enn den funksjonelle sensitiviteten til testen. For fremgangsmåten anvendt i vårt laboratorium, den funksjonelle følsomhet beløper seg til 0,9 ng /ml. Evalueringene utført av nøyaktigheten av Tg nivå (repeterbarhet og reproduserbarhet) for verdien på 0,4 ng /ml viste en variasjonskoeffisient på 32%. Løsningen på dette problemet kan være bruk av ultrasensitive tester for Tg bestemmelser.
Konklusjoner
Metoden for Tg stimulering hatt en betydelig innvirkning på Tg verdier oppnådd. Den rhTSH /Tg var betydelig lavere enn de som oppnås med THW stimulering. På grunn av store avvik, bør de samme cut-off terskler ikke brukes til ulike stimuleringsmetoder. Vi anbefaler rhTSH /Tg cut-off nivå for de pasientene som fortsatt fri for sykdom å være ≤ 0,6 ng /ml, mens det for de pasientene med vedvarende sykdom ≥2.3 ng /ml. Det er viktig å utføre tester i en større gruppe pasienter å bekrefte riktigheten av de verdier som vi har vedtatt.
