Abstract
De fleste studier som har vurdert sammenhengen mellom antidiabetika og kreftrisiko har lidd av metodiske ulemper. For å unngå tidsrelaterte skjevheter, vurderte vi effekten av behandlingsvarighet på kreftrisiko blant naive brukere av antidiabetika, sammenlignet med ikke-brukere. I tillegg er adressert vi påvirkning av risikofaktorene som røyking og BMI. Studiepopulasjonen besto 23,394 deltakere FINRISK undersøkelser. Data om kreft og antidiabetika ble koblet mot studiekohorter. Vi søkte Lexis tabulation til data og analysert delt poster ved hjelp av Poisson regresjon. Endringer i kreftforekomst i forhold til behandlingsvarighet ble undersøkt ved å modellere hastigheten ratio (RR). Etter en median oppfølging på 9 år, 53 krefttilfeller blant brukere av antidiabetika og 1028 blant ikke-brukere ble diagnostisert. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i kreftrisiko mellom brukere og ikke-brukere etter justering. RR for alle medisiner uavhengig av dens varighet var 1,01 [95% CI 0,75 til 1,33], og 1,37 [0,94 til 1,94] for periode på 1-4 år. Resultatene var lik for metformin, sulfonylurea, og insulin. Denne studien viser at evaluering av variasjonen i kreftrisiko i forhold til behandlingsvarighet er av særlig betydning for å øke nøyaktigheten av konklusjoner om sammenhengen mellom eksponering for antidiabetika og kreftrisiko
Citation. Men A Wang H, Männistö S, Pukkala E, Haukka J (2014) å vurdere effekten av behandlingsvarighet på foreningen mellom antidiabetika og kreftrisiko. PLoS ONE 9 (11): e113162. doi: 10,1371 /journal.pone.0113162
Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 24 juni 2014; Godkjent: 20 oktober 2014; Publisert: 24.11.2014
Copyright: © 2014 Men et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Det foreligger data fra Statistisk Finland, med separat forespørsel direkte til data eiere (The National FINRISK studien, https://www.nationalbiobanks.fi/index.php/studies2/7-finrisk, kontaktperson er Satu Männistö).
finansiering: forskning fører til resultatene av denne studien har mottatt støtte fra det europeiske fellesskap syvende rammeprogram (FP-7) under tilskuddsavtalenummer 282526, omsorg prosjektet. Finansieringskilde hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, dataanalyse, tolking, eller skriving av rapporten
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Mange epidemiologiske studier har vist en sammenheng mellom diabetes og kreftrisiko, selv om resultatene ikke har vært helt konsekvent [1], [2]. De underliggende mekanismene er fortsatt uklart, men det er antydet at risikofaktorer som er felles for begge lidelser kan forklare denne foreningen til en viss grad. På den annen side kan en kausal virkning av forhøyede glukosenivåer som følge av en absolutt eller relativ mangel på insulin, så vel som en effekt av antidiabetika (ADM) er ansvarlig for den potensielle biologiske koblingen mellom de to sykdommene. Det er også mulig at sammenhengen mellom diabetes og kreft risiko påvirkes av en kombinasjon av disse faktorene [3].
Selv om det er omfattende bevis for sammenhengen mellom ADM og kreftrisiko, er ikke tolkningen av resultatene grei grunn av ulike tilnærminger til studiet design og analyse brukt, heterogenitet av sammenlignende populasjoner, utilstrekkelig kontroll for konfunderende og tidsmessige skjevheter potensielt involvert [4] – [6]. Kompleksiteten av både diabetes og kreft sammen med det brede spekter av behandlingstilbud i diabetes og metodiske problemer har skapt en krevende utfordring for forskning på sammenhengen mellom ADM og kreftrisiko. Nylig har en sentral rolle i evaluering av dosering og /eller varighet effekt i å fange den sanne sammenhengen mellom ADM og kreftrisiko blitt understreket [7] – [9]
I denne studien på FINRISK kohorter, vi. forsøkte å undersøke sammenhengen mellom kreftrisiko og ADM. Spesielt vårt mål var å analysere variasjonen i kreftrisiko som en funksjon av varigheten av ADM og for å undersøke hvilken rolle de vanligste risikofaktorene i foreningen av interesse.
Materialer og Metoder
Study befolkningen
studie~~POS=TRUNC besto tre prøver fra uavhengige tverrsnittsbefolkningsundersøkelser, kjent som National FINRISK Study, utført i 1997, 2002 og 2007. hoved~~POS=TRUNC med FINRISK undersøkelser, utført på fem års mellomrom siden 1972, har vært å vurdere nivåene av koronare risikofaktorer i befolkningen i Finland [10]. For hver undersøkelse, ble en prøve tilfeldig trukket fra det finske Befolknings Information System, stratifisert etter kjønn, 10-års aldersgrupper, og geografiske områder i henhold til standardiserte internasjonale protokoller [11]. Studien ble gjennomført i henhold til retningslinjene som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen, og studieprotokollen ble godkjent av etikkomiteen i Helsinki og Uusimaa Hospital. Alle deltakerne i studien undertegnet informert samtykkeskjema. Undersøkelsen inkluderte en selvadministrert spørreskjema, som ble sendt i posten til alle utvalgte fag sammen med en invitasjon til en helseundersøkelse. Spørreskjemaet ble gjennomført på forhånd hjemme og ble anmeldt i løpet av helseundersøkelse når målingene ble utført.
Undersøkelsen ble gjennomført i provinsene Nord-Karelen og Kuopio i Øst-Finland, i sørvestlige Finland, i provinsen Oulu og Lappland i Nord-Finland, og i byene Helsinki og Vanda (hovedstadsområdet). Omtrent halvparten av den totale finske befolkning på 5,5 millioner liv i de samplede regioner, som innlemme både urbane og rurale områder. I FINRISK undersøkelser, har deltakelse vært relativt høy til tross for kontinuerlig nedgang, viser en svak regional variasjon og å være konsekvent lavere for menn i forhold til kvinner, der prisene var 72-81% i 1997 og 69-73% i 2007 for aldersgruppen felles for alle undersøkelser [10]. Undersøkelsene ble utført ved hjelp av både et spørreskjema og helseundersøkelse i alle regioner bortsett fra Lappland i 2007, hvor undersøkelsen ble begrenset til spørreskjemaet alene. Det var også de utenfor Lapland som deltok ved bare å returnere spørreskjemaet. I 2007, mer enn 65% av kvinner deltok i undersøkelsen i sin helhet. Bare de FINRISK deltakerne som begge returnerte spørreskjemaet og gjennomgikk helsevurdering ble inkludert i studien befolkningen, som utgjorde 24,812 individer. I 2007, mer enn 65% av kvinner deltok i undersøkelsen i sin helhet.
I denne studien, vurderte vi bare den første primære kreft for noen av områdene unntatt hudkreft annet enn føflekkreft, og regnes alle kreft kombinert som den viktigste utfallet av interesse. I tillegg er to undergrupper av kreftformer som er kjent for å være relatert til enten tobakksrøyking eller fedme ble dannet basert på epidemiologiske bevis (tabell S1) [12]. Oppfølgingen tid ble definert for hver enkelt som tiden kommer inn i FINRISK studie i 1997, 2002 eller 2007 til 31. desember 2010, diagnostisering av noen kreft eller dødsdato, avhengig av hva som skjedde først. Datoen for å angi FINRISK ble bestemt i henhold til datoen den enkelte besøkte studiested, som fant sted fra januar til mars i undersøkelsen året.
Potensielle konfunderende variabler
Basert på spørreskjemaet , enkeltpersoner ble klassifisert som aldri, ex-, og nåværende røykere og ble delt inn i tre grupper etter deres alkoholforbruk. Antall drinker forbrukes i løpet av uken før eksamen var spurte og hver drink ble omgjort til 12 g ren alkohol. Vi skilles de som ikke bruker alkohol (aldri eller ingen alkohol eksponering for de siste 12 måneder), moderate brukere ( 168 g eller 14 porsjoner per uke for menn, 84 g eller 7 porsjoner per uke for kvinner) og tunge brukere ( ≧ 168 g /uke for menn, ≧ 84 g /uke for kvinner). BMI ble beregnet som vekten i kilo delt på kvadratet av høyden i meter målt ved baseline. BMI ble delt inn i fire kategorier etter WHOs anbefalinger [13]. Personer med BMI mindre enn 18,5 kg /m
2 ble kategorisert som undervektig, 18.5-24.9 kg /m
2 som normal vekt, 25-25.9 kg /m
2 som overvektig, og 30 kg /m
2 eller flere som overvektige. Det var manglende verdier for BMI, røyking og alkoholforbruk. For å analysere alle tilgjengelige data om kreft og legemiddeleksponering, for hver variabel med manglende verdier tildelt vi en ekstra kategori betegnet som «mangler».
registerdata
Incident kreft ble identifisert ved kobling med den finske kreft~~POS=TRUNC, som har samlet inn data om alle hendelser krefttilfeller i Finland siden 1953 [14]. De med en historie av kreft i utgangspunktet (N = 870) ble ekskludert fra studien. FINRISK data ble også knyttet til registeret av død poster fra Statistisk Finland (https://www.stat.fi). Alle personer som hadde startet antidiabetika (ADM) etter inn FINRISK og før 31. desember, 2010, ble identifisert fra Reseptregisteret den finske trygdeinstitusjonen [15]. Dette registeret inneholder informasjon om alle foreskrevet medisiner som er kjøpt siden 1995. Hver resept posten inneholder fødselsnummer, kjøpsdato, ATC-kode for medisin, antall pakker som er kjøpt og sykdommen kode tildelt for refusjon godkjenning [ ,,,0],16]. Informasjon på størrelsen av pakkene som er kjøpt var ikke tilgjengelig. Vi ekskluderte den rådende brukerne av ADM (N = 548) ved å bruke et halvt år utvaskingsperiode. Det endelige utvalget består 23,394 individer (11,184 menn og 12,210 kvinner).
Eksponering
Selv om FINRISK data inkludert informasjon om selvrapportert diagnose av diabetes, og reseptbelagte poster innarbeidet en sykdom koden som brukes for refusjon godkjenning, ingen spesifikk informasjon var tilgjengelig på enten type diabetes eller dato for legens diagnose. Det er mest sannsynlig at studiepopulasjonen behandlet med ADM besto av både type 1 og type 2 diabetes. Som pålitelig separasjon av type 1 og 2 ikke var mulig, ble alle personer med ADM bare betraktes som diabetespasienter.
ADM tar sikte på å senke blodsukkeret, og inneholder en rekke legemidler som virker på forskjellige måter. I denne studien, vurderte vi effekten av veletablerte legemidler, som ble klassifisert i fem behandlingsgrupper i henhold til deres ATC-koder: metformin, sulfonylurea (inkludert glinides), insulin og analoger, tiazolidindion (TZD), og andre. På grunn av lite antall brukere, ble TZD /andre legemidler bare analysert som en del av den totale eksponeringen for ADM. Oral antidiabetika (OADM) ble definert som anti-diabetiske andre enn insulin og analoger medisiner.
Individer som startet ADM løpet av studieperioden ble ansett som naive brukere. For å unngå usikkerhet i sekvensen av ADM og kreftdiagnoser, vi anse krefttilfellene diagnostisert innen én måned etter oppstart av medisiner som blir diagnostisert hos ikke-brukere. Etter første kjøp, ble individer betraktet som brukere, uavhengig av nonpersistence med medisinering. For hver behandlingsgruppe og ADM som en helhet, en variabel som indikerer status for narkotikabruk (bruker, ikke-bruker), samt en variabel som representerer tiden siden oppstart ble spesifisert.
Statistiske analyser
dataene ble behandlet ved hjelp av Lexis tabulation [17]. De enkelte oppfølgings ganger ble kuttet ved starten av ADM og /eller ved begynnelsen av en bestemt behandling, og splittes av kalender tid og tid siden initiering av ADM (3, 6, 12, 24, og 48 måneder) i intervaller på kort lengde ( 0,7 år).
Basert på tabulerte data, en binær representasjon av eksponering for ADM som helhet med kategoriene «no ADM» (referanse) og «ADM», og behandlings spesifikk representasjon med kategoriene «ingen ADM «(referanse),» andre enn behandling av interesse «, og» behandling av interesse «ble konstruert. I tillegg har vi definert en ellers lik variabel for hver behandling, men med kategorien «behandling av interesse «utvidet til tre kategorier som representerer varigheten av behandlingen (≤1, 1-4, 4 år).
for hver potensiell risikofaktor, ble forekomsten av kreft hastighet ratio (RR) vurderes ved å bruke en univariat Poisson regresjonsmodell. Vi brukte en offset sikt lik den naturlige logaritmen av person-tid til å ta hensyn til forskjeller i befolkningsstørrelse mellom undergrupper. I tillegg ble odds ratio (OR) evaluert ved hjelp av univariat logistisk regresjon for å kvantifisere bidraget fra de samme risikofaktorene til sannsynligheten for å initiere ADM.
Poisson regresjon ble brukt for å undersøke ADM og dens spesifikke behandlinger. RR for brukerne i forhold til ikke-brukere ble beregnet ut fra de univariate modeller samt modeller justert for kjønn, nåværende alder, kalender tid (definert som midtpunktet av hvert intervall), BMI og røyking. Effekten av alder ble modellert ved hjelp av et begrenset kubikk (naturlig) spline med knutene på kvartiler beregnet for krefttilfeller. For kalenderen tid, ble bruken av en kategorisk variabel med kategoriene som er definert i henhold til kvintilene funnet å være mer egnet. Betydningen av hver periode tilføres modellen ble testet ved å utføre en analyse av avvik med χ
2-test. Modell valg var basert på både Akaike informasjon kriterium og sammenligning mellom modeller ved hjelp av avvik test. Z-verdiene etter en standard normalfordeling ble anvendt for å teste mot en tosidig alternativ hypotese at modellkoeffisientene var lik null. P-verdiene svarende til z-forholdet ble beregnet og p. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Grafisk utgang for variasjonen i RR i henhold til behandling eller diabetes varighet ble levert ved hjelp av begrensede kubiske spline. Knop for splinefunksjon ble definert ved hjelp kvartiler beregnet for krefttilfeller. Den første knute som svarer til starten av metformin eller sulfonylurea behandling ble tilordnet til null for å tillate fordeling av effekten av andre ADM allerede er i bruk.
Alle statistiske analyser ble utført og grafer fremstilt under anvendelse av pakken Epi i R , som er gratis og åpen kildekode [18].
Resultater
Etter en median oppfølging av 9 år, ble 1028 krefttilfeller diagnostisert blant 22,093 ikke-brukere og 53 blant 1301 enkeltpersoner som startet ADM løpet av studieperioden (tabell 1). Metformin var den mest brukte medisin (N = 1188), etterfulgt av sulfonylurea (N = 365) og insulin (N = 232). Kreft i prostata, bryst, kvinnelige kjønnsorganer, kolorektal veiene og lungene stod for de fleste tilfellene (tabell S2). Den rå Forekomsten vurderes for alle kreftformer var høyere hos brukere av ADM, er størst i insulin brukere. Tilsvarende forskjeller ble sett for kreft nettsteder relatert til tobakksrøyking, mens bare to krefttilfeller nettsider relatert til fedme ble funnet blant brukere av ADM (tabell S3). Brukere av ADM var eldre ved baseline og omfattet flere menn og overvektige personer (BMI ≧ 30). Blant brukerne, det var flere tidligere røykere og færre som aldri hadde røykt i utgangspunktet, og de oftere rapporterte ikke drikker alkohol. Median eksponering varighet var rundt 3 år for ADM og dens behandlingsgruppene, med unntak av sulfonylurea, som det var nesten 6 år. Mer enn 40% av ADM brukerne og de fleste av insulin og sulfonylurea brukere hadde gjennomgått en kombinert behandling.
Aging, mannlig kjønn, overvekt, fedme og røyking, både nåværende og tidligere, var alle tilknyttet med en øket risiko for både kreft og initiering av ADM når deres virkning ble modellert separat (Tabell S3). Risikoen for kreft samt initiere antidiabetesbehandling ble funnet å være lavere hos personer med moderat bruk av alkohol sammenlignet med ikke-drikkere, mens ingen signifikant forskjell i kreftrisiko ble sett mellom ikke-drikkere og stordrikkere.
Ifølge Akaike informasjon kriterium og avvik testen, ble den beste passform leveres av en Poisson regresjonsmodell med justering for alder, kjønn, kalender tid, BMI og røyking, også inkludert interaksjoner mellom alder og kjønn, og alder og BMI. RR beregnet for alle kreftformer, uavhengig av ADM varighet var 1,86 [95% KI 1,39 til 2,42] i den ujusterte modellen (tabell 2). Etter justering for alder, kjønn og kalendertid (modell I), og ytterligere justering for BMI og røyking (modell II), ble ingen sammenheng sett. Resultatene var lik for metformin, sulfonylurea, og insulin analyseres separat. Den rå RR av tobakksrelaterte kreftformer var høyere hos brukere av ADM når sammenlignet med ikke-brukere, men etter justering ingen forskjeller ble funnet (tabell S4).
Varighet analyse for noen ADM ga RR spenner fra 1,10 [95% KI 0,47 til 2,12] for det første året til 2,44 [95% KI 1,67 til 3,43] i løpet av en periode på 1-4 år, og 1,58 [95% KI 0,91 til 2,54] for mer enn 4 år siden initiering, da ingen justering ble utført (tabell 3). Selv om RR på 1,47 [95% KI 1,00 til 2,06] fra Model jeg viste en økt risiko for perioden 1-4 år, fikk resultatene fra Modell II ikke avsløre noen signifikant forskjell i kreftrisiko mellom brukere og ikke-brukere. Tilsvarende sammenligning mellom metformin brukere, samt sulfonylurea brukere og de uten ADM resulterte i RR som indikerer en økt risiko i løpet av 1-4 års eksponering i den ujusterte modell, og ingen forskjeller i risiko etter full justering. Mens noen økning i RR i løpet av de første årene etter ADM initiering og en gradvis nedgang i løpet av disse årene kan bli foreslått på grunnlag av resultatene fra de ujusterte modeller, ingen merkbar variasjon i fare igjen etter justering for alder, kjønn, kalender tid, BMI, og røyking (figur 1). Resultatene for tobakksrelaterte kreftformer foreslått tilsvarende endringer i RR i forhold til eksponering varighet, selv om ingen signifikante forskjeller i risiko ble påvist mellom brukere og ikke-brukere etter justering (tabell S4).
Resultatene fra spline modeller A – uten justering, B – justert for alder, kjønn, kalender tid, BMI og røykestatus (inkludert interaksjoner av alder og kjønn, alder og BMI). For metformin og sulfonylurea, anvendelse av RR en ved initieringen refererer til effekten av å være som allerede er behandlet med andre anti-diabetiske legemidler. Tykk stiplede linjene indikerer 95% CIS, er tynn horisontal stiplet linje en referanselinje for ingen effekt, aksemerker langs bunnen av tomten for kreft oppsto blant brukerne.
Vi fant ingen forhøyet risiko forbundet med varigheten av insulinbehandling delt i perioder med ≤1, 1-4, og 4 år sammenliknet med de uten ADM (tabell 3). Starten av insulin behandling innen 0-3 år etter oppstart av OADM var assosiert med en høyere kreftrisiko, RR å være 3,12 [95% KI 1,12 til 6,72] når ingen justering ble utført. Men ingen sammenheng ble funnet etter justering [RR 2,28, 95% KI 0,82 til 4,94]. Resultatene indikerer ikke noen sammenheng mellom bruk av insulin og kreft når insulinbehandlingen startet mer enn tre år etter oppstart av OADM.
Diskusjoner
I denne studien på FINRISK kohorter, vi analysert effekten av ADM på kreftrisiko. Funnene i studien gir ikke holdepunkter for enten positive eller negative virkninger av antidiabetika på kreftrisiko. En mulig forklaring på dette kan være et lite antall av ADM-brukere og krefttilfeller blant dem i forhold til de ikke-brukere, noe som resulterer i utilstrekkelig styrke til å påvise den totale sammenheng mellom ADM og kreftrisiko. Likeledes, på grunn av de begrensede data, er potensialet for heterogene assosiasjon mellom forskjellige krefttyper og ADM kunne ikke tas opp omfattende, som lagdel ved kreftformer var ikke mulig. Totalt sett sammenhengen mellom ADM og kreftrisiko, som kan eksistere for visse typer kreft, men ikke andre, kan ikke utelukkes basert på resultatene av denne studien.
Primær fokus for denne studien var å fastslå eksponeringen mot ADM i form av behandlingsvarighet og å vurdere dens effekt på kreftrisikoen. Flere studier har vist at tidsvarierende representasjon av eksponering er en meningsfull komponent når utforske koblingen mellom diabetes eller ADM og kreftrisiko [7], [8], [19]. Faktisk sammenligning av resultatene fra analysene står for varigheten av ADM med de fra analyser ignorerer varigheten effekt vitner om viktigheten av å vurdere timing.
I tillegg har vi adressert rollen som faktorer som påvirker risikoen for både diabetes og kreft. Vi fant en betydelig forskjell mellom pasienter med og uten diabetes populasjoner i fordelingen av risikofaktorer som alder, kjønn, BMI og røyking. Videre observerte vi at disse faktorene endrer både kreftrisiko og sannsynligheten for å starte ADM, med mønstre av risiko er relativt like. Kun et begrenset antall observasjonsstudier har stått for effekten av felles risikofaktorer, og det er fortsatt behov for en grundig evaluering av effekten av konfunderende faktorer [20], [21].
Endringene i RR observert som følge av justeringen er i samsvar med kunnskap om den sterke modifiserende effekt av alder, kjønn, BMI og røyking på kreftrisiko. Økende alder er knyttet til en økt risiko for mange sykdommer, inklusive diabetes, kreft og [22], [23]. Aldring er også relatert til en økning i BMI, og dermed kan også påvirke valget av medisinen [24]. Fedme er den mest vanlige tilleggslidelser av diabetes, og den er sterkt assosiert med en økt risiko for type 2 diabetes, så vel som med høyere risiko for visse kreft [25]. Røyking er en annen livsstil faktor som er kjent for å være relatert til både kreft og diabetes [26], [27]. Dermed er det bare å ta hensyn til alder, kjønn og kalender tid, noe som er tilfelle i landsomfattende undersøkelser, kan føre til partisk resultater.
Å trekke konklusjoner om årsakssammenheng, både kortsiktige og langsiktige eksponering effekter bør utforskes. I denne studien ble eksponeringen av interesse spesifisert på en måte slik vurdering av variasjonen i risiko i forhold til eksponering varighet. Selv om ingen signifikant sammenheng mellom varigheten av ADM og kreftrisiko ble funnet, resultatene viste en ulempe av analyser utført uten tanke på behandlingsvarighet på grunn av gjennomsnittsberegning av risiko verdier over hele perioden.
Noen tidligere kohortstudier har ansett påvisning bias, revers kausalitet og /eller angivelse skjevhet som plausible forklaringer på toppen i kreftrisiko funnet på tidspunktet for diabetes utbruddet eller i den første perioden etter behandlingsstart [7], [8], [19]. Utviklingen av kreft kan være ledsaget av en unormal metabolske prosessen, noe som er sannsynlig å bli diagnostisert første [9], [12], [28]. På den annen side, kan deteksjon skjevhet bli introdusert på grunn av den omfattende screening vanligvis etter initiering av ADM, som deretter kan assosieres med en økt sannsynlighet for tidlig påvisning av okkult kreft. Denne typen skjevhet kan trolig løses ved å utføre analyser som står for kreft alvorlighetsgrad på utbruddet eller antall legebesøk [29].
Vi fant at de som har brukt ADM, spesielt metformin, for 1- 4 år, så vel som de som startet insulin bruk innen 0-3 år etter oppstart av oral antidiabetika kan ha høyere risiko for kreft. Omvendt kausalitet og skjevhet i kreft gjenkjenning kan også oppstå ved oppstart når du starter en ny behandling, spesielt hvis det første man ikke har vært gunstig eller effektiv, og en ekstra eller alternativ behandling er nødvendig. Valget av en bestemt medisin som det første alternativet og sekvensen med å legge nye medisiner til behandling vise hvor alvorlig diabetes og forekomst av komorbiditet [30]. Metformin er førstelinjebehandling for de fleste pasienter med type 2-diabetes, mens insulinsekretagoga og insulin er vanligvis lagt på senere ved behov [31]. Dermed kan rask progresjon fra initiering av OADM til kravet om insulinbehandling være et tegn på en forverring helsetilstand og kan bli sett på som en potensiell risikofaktor for kreft. På den annen side, kanskje indikasjon skjevhet være til stede på grunn av tildeling av behandlingen, da oppdraget er basert på sterke anbefalinger [32].
I denne studien, høy kvalitet på registerdata fra det finske Kreftregisteret og Resept Registrer tillot effektiv utelukkelse av personer med kreft historie ved baseline og utbredte brukere av ADM. Ved å bruke nye bruker designen vi unngått utbredt bruker bias, mens ved å definere starten av oppfølgingen tilsvarende for både brukere og ikke-brukere, og ved å bruke hensiktsmessig analysemetode vi unngikk udødelig tid skjevhet, som oppstår fra feilklassifisering av person-tid. I tillegg, var det mulig å vurdere variasjonen av i kreftrisiko på grunn av teknikken for dataanalyse anvendt. Videre informasjon om vanlige risikofaktorer registrert i FINRISK undersøkelse gjort det mulig å ta opp potensialet confounding, som er en av de viktigste skjevheter i å identifisere kausale effekter. De deltakelse i FINRISK undersøkelsene var relativt høy i perioden vurderes av denne undersøkelsen, noe som gjør frafallet skjevhet usannsynlig.
En av ulempene med studien var manglende evne til å skille mellom diabetes type, selv om bare åtte individer begynte med insulinbehandling under 35 år, noe som tyder på et mindre bidrag av pasienter med type 1 diabetes. Tilsynelatende, også en mangel på dato for diabetes utbruddet er et fag egnet til å påvirke resultatene. Diabetiske pasienter er høyest risiko for kreft ved tidspunktet for diagnostisering av diabetes, selv om en økt risiko for kreft kan også være til stede i den prediabetic perioden [7], [8], [33]. Faktisk, den faktiske varigheten av eksponering for forhøyede insulinnivået kan ikke måles pålitelig vurderes selv om nøyaktig dato for diagnose var kjent som insulin resistens kan predate diagnostisering av diabetes med opptil 10 år [34]. I Finland er ca 25% av pasienter diagnostisert med diabetes ikke inkludert i Prescription Registeret, enten på grunn av ikke å motta medisiner i det hele tatt, eller på grunn av innleggelse omsorg [35]. Således, i denne studien hos diabetespasienter vil sannsynligvis bli inkludert i referansegruppen. Denne type ulempe synes å være felles for observasjonsstudier, som inntil 50% av de med diabetes forblir udiagnostisert i europeiske land [36] – [38]. Andre nevneverdige begrensninger i denne studien var mangel på informasjon om dosering og analysen gjøres for alle kreftformer til sammen.
Godt designet observasjonsstudier utført ved hjelp av høykvalitets datakilder og basert på store prøver med en lang oppfølgingstid og omfattende kovariat informasjon, inkludert datoen for utbruddet av diabetes, behandling detaljer, og vanlige risikofaktorer, vil gi størst effektivitet i å utforske forholdet mellom ADM og kreftrisiko, spesielt hvis bare en mindre effekt av ADM på kreftrisikoen kan bli foreslått. Selvfølgelig, er en av de viktigste spørsmålene undersøkelse av kreftrisiko, som, hvis den utføres i henhold til bestemte nettsteder, gjør det mulig å fange av den biologiske koblingen mellom ADM og kreftrisiko. Videre er detektering av en forening er avhengig ikke bare av kvaliteten på dataene og studiedesign, men også på tilnærming brukes til å representere legemiddeleksponering. Sammen med effekten av ADM /diabetes varighet, andre relevante aspekter som dose-responsforhold og narkotika utholdenhet bør vurderes dersom detaljert informasjon om medisiner er tilgjengelig. Gitt en slik kompleksitet, er det viktig å bruke de riktige analyseteknikker og å tolke funnene.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Antall krefttilfeller og råolje insidensraten for kreft nettsteder relatert til tobakksrøyking og fedme
doi: 10,1371 /journal.pone.0113162.s001 plakater (docx)
Tabell S2. .
Antall krefttilfeller og råolje insidensraten i henhold til kreft nettstedet
doi: 10,1371 /journal.pone.0113162.s002 plakater (docx)
tabell S3.
Risk ratio (RR) av kreftforekomst og odds ratio (OR) av antidiabetika for de ulike risikofaktorer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0113162.s003 plakater (docx)
Tabell S4.
Risk ratio for kreft relatert til tobakksrøyking eller fedme for brukerne av noen ADM sammenlignet med ikke-brukere
doi:. 10,1371 /journal.pone.0113162.s004 plakater (docx)
Takk
forskning fører til resultatene av denne studien har mottatt støtte fra det europeiske fellesskap syvende rammeprogram (FP-7) under tilskuddsavtalenummer 282526, omsorg prosjektet.
del med denne studien ble presentert som en plakat på 29
th International Conference on legemiddelepidemiologi Terapeutisk Risk Management, Montreal, Canada, 25 til 28 august 2013.
