Abstract
Mål
Denne studien evaluerte risikoen for kreft blant pasienter med jernmangelanemi (IDA) ved hjelp av en landsomfattende befolkningsbasert datasett.
Metode
Pasienter nydiagnostiserte med IDA og uten forutgående kreft mellom 2000 og 2010 ble rekruttert fra Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon. De standardiserte forekomsten forhold (SIRs) krefttyper hos pasienter med IDA ble beregnet
Resultater
Pasienter med IDA viste en økt samlet kreftrisiko (SIR: 2,15).. Subgruppeanalyse viste at pasienter av begge kjønn og i alle aldersgrupper hadde en økt SIR. Etter at vi ekskluderte pasienter diagnostisert med kreft i løpet av de første og første 5 årene av IDA diagnose, forble SIRs signifikant forhøyet i 1,43 og 1,30, henholdsvis. I tillegg er risikoen for pankreatisk (SIR: 2,31), nyre (SIR: 2,23), lever (SIR: 1,94), og blærekreft (SIR: 1,74) forble signifikant økt etter utelukkelse av pasienter diagnostisert med kreft innen 5 år etter IDA diagnose.
Konklusjon
Den samlede kreftrisiko er signifikant forhøyet hos pasienter med IDA. Etter at vi ekskluderte pasienter diagnostisert med IDA og kreft innen 1 og 5 år, SIRs forble signifikant forhøyet sammenlignet med de av den generelle befolkningen. Den økte risikoen for kreft var ikke begrenset til gastrointestinal kreft når SIRs i bukspyttkjertelen, nyre, lever, og blærekreft signifikant økt etter utelukkelse av pasienter diagnostisert med IDA og kreft i løpet av de første 5 årene. Dette funnet kan være forårsaket av immun aktiviteter endret av IDA. Videre studier er nødvendig for å fastslå sammenhengen mellom IDA og kreftrisiko
Citation. Hung N, Shen C-C, Hu Y-W, Hu L-Y, Yeh C-M, Teng C-J, et al. (2015) risikoen for kreft hos pasienter med jernmangelanemi: En Nationwide populasjonsbaserte studien. PLoS ONE 10 (3): e0119647. doi: 10,1371 /journal.pone.0119647
Academic Redaktør: James F. Collins, University of Florida, USA
mottatt: 13 juli 2014; Godkjent: 02.02.2015; Publisert: 17 mars 2015
Copyright: © 2015 Hung et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Dataene for vår studie var det Longitudinal Health Insurance Database 2000 (LHID 2000), som er et datasett av National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD). Den NHIRD styres og offentliggjort av National Health Research Institutes (NHRI) for forskningsformål. Selv om konfidensialitet opprettholdes i henhold til data reguleringer av NHRI, er godkjenning fra lokale etisk komité fortsatt behov for å få tilgang til databasen. Detaljert informasjon om data anmodning gis på NHRI nettsted (https://nhird.nhri.org.tw). Spørsmål om tilgang til data søknaden kan rettes til [email protected]~~V
Finansiering:. Forfatteren (e) fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
Konkurrerende interesser:. Den forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Anemi er den vanligste mikro mangel, påvirker 24,8% av befolkningen, med anslagsvis 1,62 milliarder mennesker berørt [1, 2] . Anemi er en viktig indikator på kreftrisiko [3], og jernmangelanemi (IDA) er den viktigste bidragsyteren, sto for 50% av alle årsaker til anemi [2].
Mange epidemiologiske og eksperimentelle studier har vist at jern spiller en betydelig rolle i kreftutvikling; Men om jernmangel (ID) eller overbelastning fører til kreftutvikling er fortsatt kontroversielt [4-7]. Studier fra Japan, USA og Finland har knyttet ID med økt risiko for å utvikle esophageal [6, 7], mage [8-10] og tykktarm kreft [11-17]. Dyremodeller støtter at ID akselererer den tidlige utviklingen av muntlige og leversvulster [18, 19] og øker forekomsten av kolon og duodenal svulster [20]. Ved å oppdage endret jern metabolisme i kreftceller, en studie konkluderte med at jern bidrar til alle aspekter av tumorvekst inkludert startfasen, mikromiljø, og metastase [21].
Likevel har alle relevante studier fokusert på årsakssammenheng mellom ID og kreftforekomst, uten å ta høyde for anemi. Derfor har ingen studier fokusert på om IDA øker forekomsten av kreft. I tillegg har de fleste beslektede studier fokusert på mage-tarmkanalen [6-11, 13-17], med unntak av en studie på en finsk populasjon; Men denne studien viste at bare personer med en høy total jernbindingskapasitet (TIBC) ble sannsynlighet for å utvikle kreft i endetarmen [12]. Derfor, vi utforsket rollen som IDA i å øke kreftrisiko i andre organsystemer ved å klassifisere alle krefttilfeller i 22 kategorier. Videre fordi de nevnte studiene var case-control eller nestet case-kontrollstudier [6-17], gjennomførte vi en populasjonsbasert kohort studie for å etablere en uformell sammenheng mellom IDA og økt risiko for kreft. Vi gjennomførte denne populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie ved hjelp av en database fra National Health Insurance (NHI) system i Taiwan.
Materialer og metoder
Datakilder
NHI programmet startet i 1995 som en obligatorisk universell helseforsikring program, tilbyr omfattende medisinsk behandling dekning til alle innbyggerne i Taiwan, med en dekningsgrad på opp til 98% [22]. Programmet gir omfattende dekning for poliklinisk, innleggelse, beredskap, og tannpleie, samt reseptbelagte legemidler. Denne studien brukte NHI forskningsdatabase, som administreres og gjøres tilgjengelig for allmennheten ved Taiwan National Health Research Institute (NHRI). Den NHI database med katastrofal sykdom gir spesielt omfattende registrering informasjon for alle pasienter med alvorlige sykdommer, som kreft, som har fått copayment dispensasjon etter NHI programmet. Konfidensialitet er vedlikeholdt i henhold til data reguleringer av Bureau of National Health Insurance og NHRI.
Taiwan Kreftregisteret, som gir data om forekomsten av kreft, ble grunnlagt i 1979 av Department of Health av den utøvende grenen av staten. Registeret drives i dag av National Public Health Association, og registrerer det nylig diagnostisert ondartede svulster fra sykehus som gir poliklinisk eller innleggelse kreftomsorg.
standard protokoll godkjenninger, registrering, og Pasient Samtykke
The Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital godkjent denne studien (2012-12-013BC). Skrevet pasienten samtykke ble ikke nødvendig fordi NHI Datasettet består av deidentified sekundære data som brukes til forskningsformål, og Institutional Review Board utstedt en formell skriftlig frafalle om behovet for samtykke.
Studiepopulasjon
Vi gjennomførte en retrospektiv kohortstudie på perioden fra 1 januar 1996 til 31. desember, ble 2011. pasienter nydiagnostiserte med IDA valgt fra perioden mellom 1 januar 2000 og 31. desember 2010. Vi rekrutterte pasienter i alderen 20 år eller eldre på tidspunktet for IDA diagnose som hadde ingen tidligere malignitet. IDA ble definert i henhold til International Classification of Diseases, niende Revisjon, Clinical Modification (ICD-9-CM) kode 280.X.
Statistiske analyser
Hoved avhengig variabel var forekomsten av kreft, som rapportert i registeret for katastrofal sykdom. For en forekomst av kreft som skal rapporteres i registeret, er histologisk bekreftelse nødvendig for pasienter diagnostisert med kreft. Pasienter med IDA ble fulgt til utvikling av kreft, frafall fra NHI program, død eller slutten av 2010.
Risikoen for kreft i IDA kohorten ble bestemt ved bruk av standardiserte forekomst forhold (SIRs), definert som det observerte antall kreft forekomster dividert med det forventede antall kreft forekomster. Forventet antall kreftforekomster ble beregnet ved å multiplisere den nasjonale forekomsten av kreft, stratifisert etter kjønn, kalenderåret, og alder i 5-års intervaller, i henhold til tilsvarende stratum spesifikke person-tid påløpt i kohort. Forekomst av kreft i den generelle befolkningen ble hentet fra Taiwan Kreftregisteret. De 95% konfidensintervall (CIS) for SIRs ble estimert ved å anta at antall kreftforekomster fulgte en Poisson sannsynlighetsfordeling. Vi bestemte SIRs for undergruppene av kjønn og alder. For å unngå potensielle deteksjon skjevhet og muligheten for at IDA er en paraneoplastic fenomen, ble undergruppene stratifisert med varigheten når IDA ble diagnostisert. SIRs ble også beregnet for hver krefttype. For å utelukke IDA forårsaket av prominente inflammatoriske sykdommer som også kan øke risikoen for kreft, har vi gjennomført en supplerende undersøkelse for å fastslå SIRs av IDA pasienter ved å utelukke gastroøsofageal reflukssykdom; cholangitis; ulcerøs kolitt; Crohns sykdom; magesår; duodenalsår; magesår; gastrojejunal sår; kronisk hepatitt; Wilsons sykdom; alkoholisk leversykdom; kronisk pankreatitt; kronisk nyresykdom; leddgikt; diffundere sykdommer i bindevev, inkludert systemisk lupus erythematosus; tuberkulose; humant immunsviktvirus /ervervet immunsvikt syndrom; syfilis; osteomyelitt; og revmatisk feber.
Data utvinning og beregning ble utført ved hjelp av Perl programmeringsspråk (versjon 5.12.2). Microsoft SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA) ble brukt for data sammenhengen, behandling og prøvetaking. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS statistisk programvare versjon 17.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Statistisk signifikans ble satt til
p
0,05
Resultater
demografisk
Totalt 32,390 pasienter med IDA ble identifisert.; 24 610 (75,98%) av dem var kvinner og 7780 (24,0%) var menn. Totalt sett kohorten ble observert for 185,070 årsverk fra 2000 til 2011. Median oppfølgingstid var 5,43 år [interkvartile området (IQR): 2,59 til 8,80]. Median alder for de kvinnelige pasienter ved diagnose var 44.15 år (IQR: 34,3 til 54,05); de fleste av dem ble diagnostisert før fylte 60 år (n = 19, 468, 79,1%, Tabell 1). Til sammenligning var median alder på mannlige pasienter ved diagnose var 61.72 år (IQR: 44,75 til 74,78); 52.59% av dem ble diagnostisert etter 60 år. Tabell 1 viser pasientens demografi.
Alle Kreft
Totalt 2,051 pasienter ble diagnostisert med kreft i løpet av observasjonsperioden. Sammenlignet med den generelle befolkningen, pasienter med IDA hadde en økt samlet kreftrisiko, med en SIR på 2,15 (95% CI: 02.06 til 02.25;
p
0,001). Subgruppeanalyse for sex viste at både menn (SIR: 2,43; 95% KI: 2,27 til 2,60;
p
0,001) og kvinner (SIR: 1,99; 95% KI: 1,88 til 2,11;
p
0,001) hadde økt SIRs. Tilsvarende subgruppeanalyse for alder viste at pasienter i alle aldersgrupper hadde økt SIRs (
p
0,001). Innenfor det første året av IDA diagnose, ble 916 pasienter diagnostisert med kreft, og SIR var 5,84 (95% KI: 5,47 til 6,23;
p
0,001). Når data fra det første året ble ekskludert, forble SIR signifikant forhøyet i 1,43 (95% KI: 1,34 til 1,51;
p
0,001); når data fra de første 5 årene ble ekskludert, forble SIR signifikant forhøyet i 1,30 (95% KI: 1,18 til 1,43;
p
0,001). Tabell 2 viser undergruppe analyseresultater. Videre forble SIR forhøyet på 1,78 (95% KI: 1,64 til 1,93;
p
0,001) hos pasienter med IDA etter utelukkelse av fremtredende inflammatoriske sykdommer. Når data fra det første året ble ekskludert, forble SIR forhøyet på 1,15 (95% CI: 01.03 til 01.28;
p
0,001). S2 tabell viser resultatene.
Spesifikke krefttyper
For å eliminere påvirkning av en potensiell deteksjon skjevhet og uoppdaget kreft, SIR-analyser ble utført etter utelukkelse av pasienter diagnostisert med kreft i løpet av en år etter IDA diagnose. Pasienter med IDA, snarere enn den generelle befolkningen, hadde en betydelig høyere risiko for å utvikle en påfølgende kreft av følgende typer: leukemi (SIR: 2,51; 95% KI: 1,67 til 3,63), lever (SIR: 2,27; 95% CI: 1,95 til 2,62), nyre (SIR: 1,89; 95% KI: 1,33 til 2,67), esophageal (SIR: 1,80; 95% KI: 1,07 til 2,85), bukspyttkjertel (SIR: 1,75; 95% KI: 1,12 til 2,61), livmor (SIR: 1,71; 95% KI: 1,19 til 2,38), blære (SIR: 1,66; 95% KI: 1,18 til 2,61), skjoldbruskkjertelen (SIR: 1,49; 95% CI: 01.05 til 02.05), tykktarm og endetarms (SIR : 1,48; 95% KI: 1,27 til 1,72), mage (SIR: 1,43; 95% KI: 1,07 til 1,87), og hode- og halskreft (SIR: 1,33; 95% KI: 1,01 til 1,72). Tabell 3 viser resultatene. Etter at vi ekskluderte pasienter diagnostisert med kreft i løpet av 5 år etter IDA diagnose, en betydelig høyere risiko for å utvikle en påfølgende kreft forble for følgende: bukspyttkjertelen (SIR: 2,31; 95% KI: 1,23 til 3,95), nyre (SIR: 2.23; 95 % KI: 1,32 til 3,52), lever (SIR: 1,94; 95% KI: 1,48 til 2,48) og blære kreft (SIR: 1,74; 95% KI: 1,00 til 2,83). Tabell 4 viser resultatene.
Diskusjoner
Basert på vår forskning, er dette den første populasjonsbasert kohort studie for å vurdere risikoen for alle krefttyper hos pasienter med IDA. Vår studie inkluderte 32,390 pasienter med en oppfølging av 185,070 årsverk. Studien data viste at sammenlignet med befolkningen generelt, pasienter med IDA hadde en økt samlet kreftrisiko (SIR: 2,15), med SIRs av 2.43 og 1.99 for menn og kvinner, henholdsvis. Etter at vi ekskluderte pasienter diagnostisert med kreft i det første året og første 5 år, de resterende pasientene viste fortsatt en betydelig økt kreftrisiko med SIRs på 1,43 og 1,30 kroner.
Undersøkelsen utforming følger objektiv gjenstand utvalg og alder – anslår sex-, og kalender-år matchet SIR. Fordi deltakelse i NHI er obligatorisk og alle innbyggerne i Taiwan får tilgang til helsetjenester med lave copayments, er henvisningen skjevhet i hovedsak fjernet og oppfølging er fullført. For å søke om kreft katastrofal sykdom sertifikat, er patologisk bevis for malignitet obligatorisk, og relevante rapporter om laboratorie- og bildediagnostikk bør gis. Pasienter med et sertifikat av katastrofal sykdom kan unntas fra beslektede medisinske utgifter, spesielt sykehus kostnader. Derfor kreftdiagnoser i denne studien var pålitelig og uttømmende.
I denne studien, antall kvinner diagnostisert med IDA var tre ganger større enn menn diagnostisert med IDA. Videre median alder av de kvinnelige pasientene ved IDA diagnose var 44.15 år; de fleste av dem ble diagnostisert før 60 års alder. Til sammenligning var median alder av de mannlige pasientene ved IDA diagnose var 61.72 år; 52.59% av disse ble diagnostisert etter 60 år. Disse funnene er sammenlignbare med de av en studie der IDA var mer utbredt hos kvinner, særlig i de av fruktbar alder [23]. I tillegg prevalens av anemi stiger raskere fra midten alder hos menn enn hos kvinner, har en høyere prevalens hos menn i alderen ≥ 75 år enn hos kvinner på samme alder, og er høyest blant menn i alderen ≥85 år [24 ].
Vi fant at den totale kreftrisikoen i IDA-pasienter var høyere enn i den generelle befolkningen, med en SIR på 2,15. Selv ID er en av hovedårsakene til anemi, svekker det også de molekylære og metabolske funksjoner av celler. Ved å forårsake mitokondriell dysfunksjon [25], celler med ID gjennomgå apoptose hemming [26], genomiske ustabilitet og aldring [25], og ID-indusert reduksjon av nitrogenoksid syntaseaktivitet [27], noe som resulterer i DNA-skade, onkogen aktivering, DNA-reparasjons enzyminhibering [28], og makrofag antitumoraktivitet nedregulering [27]. ID fører også lymfocytt DNA-skade ved å generere overskudd reaktive oksygenforbindelser gjennom forhøyede oksiderende nivåer og redusert antioksidantenzymaktivitet [29], noe som fører til menneskelig celle kreftutvikling [30]. Disse mekanismene kan bidra forskjellig på bestemte stadier av kreftutvikling og visse krefttyper. Videre har flere studier vist at IDA endrer immun aktiviteter som både cellulære og humorale immunitet [31-34], og dermed skape en mikromiljøet givende for kreftutvikling. Fordi et kjennetegn på kreftceller er evnen til å unngå immun ødeleggelse [35], kan IDA subtilt endre mikromiljøet av menneskekroppen, noe som kan bli mer utsatt for kreftceller.
I denne studien var forekomsten av kreft økt i det første året etter IDA diagnose og viste en SIR av 5,84. Påvisning skjevhet kan være en mulig forklaring på dette funnet [36]. Sammenlignet med den generelle befolkningen, pasienter med IDA, særlig menn eller nonmenstruating kvinner, er mer sannsynlig å gjennomgå diagnostiske tester eller har mer polikliniske oppfølgingsbesøk, og dermed fører til en tidligere diagnostisering av kreft. I tillegg kan økt SIR indikerer at anemi er en manifestasjon av okkult kreft [37]. Men SIRs i denne studien forble signifikant forhøyet til tross for utelukkelse av data fra det første året (SIR: 1,43) og første 5 år (SIR: 1,30) av kreftdiagnose; Derfor er det rimelig å konkludere med at den økte kreftrisikoen hos pasienter med IDA var ikke bare skyldes de nevnte grunner.
I vår studie, med unntak av pasienter diagnostisert med IDA og kreft i løpet av de første 5 årene avslørt økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen (SIR: 2,31), nyre (SIR: 2,23), lever (SIR: 1,94), og blære (SIR: 1,74), som forble signifikant høy. Basert på vår forskning, har ingen tidligere studier har vist en sammenheng mellom IDA og økt risiko for disse kreftformene. Resultatet kan forklares med de nevnte mekanismer, men fremtidige studier er nødvendig for å etablere en klarere forståelse av forholdet mellom IDA og den økte risikoen for kreft.
En øket tykk- og magekreft kan være assosiert med kronisk sykdommer som ulcerøs kolitt og gastritt [38]; Derfor gjennomførte vi en supplerende undersøkelse etter unntatt de prominente inflammatoriske sykdommer oppført i Statistiske analyser av materialer og metoder. SIR forble forhøyet ved 1.14 etter data fra det første året ble ekskludert, og dermed demonstrerer at kreftrisikoen øker i IDA-pasienter uten kroniske betennelsessykdommer.
Vår studie har flere begrensninger. Først flere kreftrelaterte demografiske variabler, for eksempel familie historie av kreft [39], miljøeksponering [40], kosthold [41], sigarettrøyking [42], og alkoholbruk [43] var utilgjengelig. For det andre, diagnostisk nøyaktighet og alvorlighetsgraden av IDA kunne ikke fastslås. Hvorvidt alvorlighetsgraden av IDA er relatert til kreftutvikling bør videre evaluert. Tredje, pasienter med IDA generelt får behandling med jerntilskudd; Men vi tok ikke hensyn til behandling av IDA samtidig etablere forholdet mellom IDA og en økt kreftrisiko. Fjerde, vårt valg av inflammatoriske sykdommer å bli ekskludert kan være tvilsom fordi vi ikke kunne utelukke alle inflammatoriske sykdommer; forholdet mellom en økt kreftrisiko, og flere av de ekskluderte sykdommer krever videre etablering. Til slutt kan oppfølgingsperiode på vår studie være for kort til å oppdage kreftutvikling av visse typer kreft.
I konklusjonen, presenterer denne populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie en økt kreftrisiko hos pasienter med IDA. Nærmere bestemt risikoen for bukspyttkjertel, nyre, lever, og blærekreft signifikant økt etter vi utelatt pasienter diagnostisert med IDA og kreft i løpet av de første 5 årene. Den økte risikoen for kreft hos pasienter med IDA kan skyldes endrede immun aktiviteter på grunn av IDA. Ekstra store populasjonsbaserte prospektive studier er nødvendig for å undersøke forholdet mellom IDA og kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Kjennetegn på pasienter etter utelukkelse av inflammatorisk sykdom
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119647.s001 plakater (DOC)
S2 Table. Standardiserte forekomsten forhold (SIRs) i henhold til kjønn, alder ved diagnose og varighet av oppfølgingen etter eksklusive infeksjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119647.s002 plakater (DOC)
