Abstract
Bakgrunn
I de senere årene har PLCE1 rs2274223 polymorfisme blitt grundig undersøkt som en potensiell risikofaktor for øvre gastrointestinale kreftformer, inkludert plateepitelkarsinom (ESCC) og magekreft. Imidlertid har resultatene fra disse studiene er inkonsekvent.
Metoder
En meta-analyse av 13 case-kontrollstudier ble utført blant mer enn 11.000 individer med genotypet PLCE1 rs2274223 polymorfismer. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) ble benyttet for å vurdere sammenslutning av PLCE1 rs2274223 polymorfisme med en følsomhet overfor ESCC eller magekreft.
Resultater
En statistisk signifikant økning i risikoen for ESCC ble assosiert med PLCE1 rs2274223 polymorfisme. Dette inkluderte homozygot genetiske modellen (OR = 1,46), heterozygot genetisk modell (OR = 1,25) og allel genetisk modell (OR = 1,23). Lignende resultater ble konsekvent funnet for magekreft. I en subgruppeanalyse ble PLCE1 rs2274223 polymorfisme funnet å være en svært sensitiv markør for mage Cardia kreft som vist ved homozygot genetiske modellen (OR = 2,23), heterozygot genetisk modell (OR = 1,59) og allel genetisk modell (OR = 1,47 ). Risiko sammenslutninger av alle mage Cardia kreft modellene var statistisk signifikant. I kontrast, ingen av de genetiske modeller for ikke-Cardia magekreft var betydelig.
Konklusjoner
I denne meta-analysen ble PLCE1 rs2274223 polymorfisme bekreftet å ha en statistisk signifikant sammenheng med en øker risikoen for ESCC og magekreft. Økningen risiko ble spesielt observert for mage Cardia kreft
Citation. Hao N-B, Han Y-F, Zhang D, Luo G, Chen B-J, Zhang Y, et al. (2013) PLCE1 Polymorphism og Upper Gastrointestinal Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e67229. doi: 10,1371 /journal.pone.0067229
Redaktør: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 17 mars 2013; Godkjent: 16 mai 2013; Publisert: 24 juni 2013
Copyright: © 2013 Hao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Chongqing Science Fund for Distinguished Young Scholars (CSTC, 2009BA5045). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er den ledende dødsårsaken i både industriland og utviklingsland. Nyere forskning har anslått at om lag 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall har skjedd over hele verden. Blant disse ble 738,000 og 406,800 dødsfall forårsaket av esophageal og magekreft, henholdsvis. Følgelig tilsvarer kreftfaren til den nest største årsaken og magekreft tilsvarer den sjette største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1]. Forekomst av esophageal og magekreft varierer internasjonalt. Den høyeste forekomsten av esophageal kreft er funnet i det sørlige og østlige Afrika og Øst-Asia. I disse områdene, 90% av tilfellene er esophageal plateepitelkarsinom (ESCCs) [2]. Store risikofaktorer for spiserørskreft er tenkt å omfatte dårlig ernæringsstatus, lavt inntak av frukt og grønnsaker, og forbruket av høy temperatur drikke [3-5]. De høyeste forekomsten av magekreft er i Øst-Asia, Øst-Europa og Sør-Amerika [1].
Helicobacter pylori
regnes som den viktigste etiologiske faktor i alle befolkningsgrupper, selv om de fleste smittede personer ikke utvikler kreft [6]. Imidlertid er naturen av denne mekanisme ikke fullt ut forstått. I de senere år har genetisk predisposisjon vært ansett for å være en kombinert påvirkning faktor. Gene Wide Association Studies (GWAS) spiller viktige roller i identifisering av potensielle kandidater for enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs).
fosfolipase C epsilon 1 (PLCE1), som ligger på kromosom 10q23, koder for et fosfolipase som hydrolyserer fosfatidyl-inositol 4,5-bisfosfat til 1,2-diacylglycerol og inositol 1,4,5-trisphosphate [7]. Dette fosfolipase har blitt rapportert å være assosiert med intracellulær signalisering gjennom regulering av en rekke proteiner, slik som protein kinase C (PKC) isozymer og proto-onkogen ras [8,9]. Så tidlig som i 2006, Hinkes et al. fant at PLCE1 genvarianter føre til en tidlig debut nefrotisk syndrom hos mennesker [10]. Deretter ble det vist at PLCE1 er også forbundet med carcinogenesis, inkludert kreft i tarmen, blære, hud, colon, rektum, hode og hals [11-15]. I 2010, to store GWASs samtidig rapportert at en ny mottakelighet locus (rs2274223: A5780G), ligger i ekson 26 av PLCE1, var sterkt assosiert med risiko for ESCC og magekreft i kinesiske populasjoner [16,17]. Imidlertid har nyere studier på dette området produsert inkonsekvente resultater. Både Plamer et al. og Dura et al. fant at rs2274223 polymorfisme i PLCE1 var assosiert med en redusert risiko for ESCC. Videre ble ingen sammenheng med magekreft finnes i enten en polsk eller en amerikansk studie [18,19]
I denne studien ble en systematisk oversikt og meta-analyse utføres for å avklare disse uoverensstemmelser og å etablere en helhetlig bilde av forholdet mellom PLCE1 gen varianter og risikoen for ESCC og magekreft. I tillegg har senere studier har rapportert at en rekke av genmutasjon som adenosindifosfat ribosyltransferase (ADPRT) og X-ray reparasjon kryss utfyller en (XRCC1), matriksmetalloproteinaser 2 (MMP-2) og cyklooksygenase-2 (COX-2 ) ble bare forbundet med mage Cardia kreft [20-22]. Så i denne artikkelen også laget vi en stratifisert analyse og funnet ut at PLCE1 polymorfisme er signifikant assosiert med mage Cardia kreft, men ikke med mage ikke-Cardia kreft.
Materialer og metoder
Litteratur kilder og søk strategier
Denne meta-analyse ble utført ved å søke PubMed, MEDLINE, EMBASE, Web of Science databaser, Cochrane Library og den kinesiske Biomedical litteratur database (CBM) (oppdatert desember 2012). Ingen språkbegrensninger ble satt. Kombinasjonen av stikkordene var som følger: «PLCE1 polymorfisme «,» rs2274223 «,» esophageal plateepitelkarsinom «eller» ESCC «og» magekreft». Alle kvalifiserte artikler ble undersøkt, og deres referanser ble sjekket for andre relevante studier. Vår studie ble utført i henhold til standard for meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studiene ble valgt basert på følgende inklusjonskriterier:.. 1) studier evaluert PLCE1 polymorfisme og risikoen for ESCC eller magekreft; 2) alle pasienter ble histo-patologisk diagnostisert som primær ESCC eller magekreft; 3) studiene var case-control design; 4) genotypen distribusjoner for begge tilfellene og kontrollene var tilgjengelige for å anslå odds ratio (OR) og 95% kon fi densintervall (KI); og 5) studiene møtte forutsetningene for Hardy-Weinberg likevekt (HWE). I tillegg ble følgende eksklusjonskriteriene som brukes: 1) studiene ikke gi detaljerte data som presenteres i abstracts, møte rapporter og vurderinger; 2) genotypen Frekvensen ble ikke rapportert; 3) studiene ble gjentatt eller overlappes andre publikasjoner; og 4) gjør kontrollene ikke oppfyller forutsetningene for HWE.
Data utvinning
Dataene ble innhentet i henhold til en standard protokoll. Alle studier som inngår i denne meta-analysen møte inklusjons- og eksklusjonskriterier. Nøyaktigheten til hentet informasjon ble forsikret av utvinning av rådata av to uavhengige forskere (Hao og He). Evaluering konflikter ble løst ved en diskusjon blant alle etterforskere. De innsamlede dataene består navnet på den første forfatter, utgivelsesår, regionene hvor studiene ble gjennomført, totalt antall case og kontroll fag, antall genotyper avhørt genotyping resultater, samsvarende kriterier og HWE.
Statistiske analyser
i dagens meta-analyse, homozygot (GG
vs
AA), heterozygot (GA
vs
AA) og allel (G vs A) modeller ble anvendt. Alle analyser ble utført med STATA 11 (Stata Corp LP, College Station, TX). ORS og deres tilsvarende 95% CI’er ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom PLCE1 polymorfismer og risiko for ESCC eller magekreft. Den statistiske har betydning for sammendraget OR ble bestemt av Z test, og en P-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Heterogenitet ble bestemt ved chi-squared-baserte Q-test med signifikansnivå satt til en P-verdi som er mindre enn 0,10. Hvis det var heterogenitet ble ORS beregnet med tilfeldig effekt-modell [23]. Ellers beregninger ble utført med den faste effekt-modell [24]. HWE ble åpnet ved hjelp av Fishers eksakte test med betydningen satt til en P-verdi mindre enn 0.05.A sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene. Publikasjonsskjevhet ble analysert ved bruk av Begg test og Egger test [25,26].
Resultater
Studier inkludering og egenskaper
Den kombinerte søk ga 93 referanser. Studien Utvelgelsesprosessen er vist i figur 1. Et totalt tretten studier fra ni artikler ble til slutt inkludert; Dette resulterte i undersøkelse av 10,353 pasienter og 13,902 kontroller [16-19,27-31]. Åtte studier var tilgjengelige for ESCC, og dette inkluderte totalt 5226 tilfeller og 8,111 kontroller. Fem studier, med 5,127 tilfeller og 5,791 kontroller, oppfylte inklusjons /eksklusjonskriterier for magekreft. Alle de undersøkelser som inngår i meta-analyse var i overensstemmelse med HWE i kontrollpopulasjoner. De detaljerte kjennetegn ved de studiene som inngår i denne meta-analysen er vist i tabell 1. Det er fire studier av kaukasiske, sju studier av kinesisk, en studie av svart og en av blandet herkomst.
Study
år
Etnisitet
No. fra Case /Kontroll
Matchende Kriterier
Kontroll Kilde
Genotyping
HWE
Esophageal plateepitelkarsinom carcinomaAbnet2010Chinese1898 /2100Sex, Alder, PBTaqManYesPalmer2012Caucasian (US) 52 /410Sex, Alder, PBPCRYesWang2010Chinese1077 /1733Sex, AgeHBTaqManYesHu2012Chinese1061 /1211Sex, AgeHBTaqManYesGu2012Chinese380 /380Sex, AgeHBMALDI-TOF-MSYesBye2012Black418 /850Sex, AgePBTaqManYesBye2012Mixed Ancestry254 /847Sex, AgePBTaqManYesDura2012Caucasian86 /580Sex, AgePBPCRYesGastric cancerAbnet2010Chinese1625 /2100Sex, Alder, PBTaqManYesZhang2011Chinese1848 /1665Sex, AgePBPCRYesPalmer2012Caucasian (polsk) 289 /376Sex, Alder, PBPCRYesPalmer2012Caucasian (US) 306 /420Sex, Alder, PBPCRYesWang2012Chinese1059 /1240Sex, Alder, PBTaqManYesTable 1. Kjennetegn på studier som inngår i meta-analyse hoteller, NA. ikke tilgjengelig; PB: populasjonsbasert; HB sykehus basert; MALDI-TOF-MS: matrix-assistert laser desorpsjon /ionisering tid-of- fl ight massespektrometri CSV ned CSV
Felles analyser
Åtte studier som undersøker ESCC ble inkludert for evaluering av foreningen med PLCE1 rs2274223 polymorfisme. På grunn av at heterogeniteten var nesten innlysende (alle P verdier 0,05), ble den tilfeldige effekter modellen som brukes. En betydelig økt ESCC risiko ble funnet i alle de genetiske modellene, inkludert homozygot genetiske modellen (GG
vs
AA: OR = 1,46, 95% KI: 1,14 til 1,86, P = 0,002), den heterozygot genetiske modell (GA
vs
AA: OR = 1,25, 95% KI: 1,11 til 1,42, p = 0,000) og allel genetiske modellen (G
vs
A: OR = 1,23, 95% CI. 1,11 til 1,37, p = 0,000) (figur 2)
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
Fem magekreft studier ble analysert ved hjelp av tilfeldige effekter modellen fordi heterogenitet var åpenbar. Statistisk signifikante sammenhenger ble funnet mellom forekomst av rs2274223 polymorfisme og økt magekreftrisiko under homozygot genetiske modellen (GG
vs
AA. OR = 1,52, 95% KI: 01.12 til 02.06, p = 0,007) (. GA
vs
AA: OR = 1,29, 95% KI: 1,16 til 1,44, p = 0,000), og heterozygot genetisk modell. Men en statistisk signifikant sammenheng ble ikke funnet under allel genetisk modell. (G
vs, En. OR = 1,14, 95% KI: 0,94 til 1,38, p = 0,193) (figur 3)
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
i tillegg er tre studiene delt magekreft inn mot magekreft cardia og de ikke-cardia magekreft subtyper. Følgelig analyser ble utført undersøke sammenhengen mellom rs2274223 polymorfisme og risikoen for både magekreft Cardia og ikke-Cardia magekreft. For mage Cardia kreft, ble tilfeldige effekter modellen. En statistisk signifikant økning i risikoen for magekreft cardia ble funnet i alle de genetiske modeller. Dette inkluderer homozygot genetiske modellen (GG
vs
AA. OR = 2,23, 95% KI: 1,40 til 3,56, p = 0,001), den heterozygot genetiske modellen (GA
vs
AA. : OR = 1,59, 95% KI:. 1,42 til 1,78, p = 0,000) og allel genetiske modellen (G
vs
A: OR = 1,47, 95% KI: 1,17 til 1,83, p = 0,001) . Evalueringen av ikke-Cardia mage kreft brukes faste effektmodeller. Resultatene av meta-analyse viste resultatet at rs2274223 polymorfisme genotype kan ha en sammenheng med redusert ikke-Cardia magekreftrisiko. Dette inkluderte homozygot genetiske modellen (GG
vs
AA. OR = 1,17, 95% KI: 0,99 til 1,39, p = 0,001)., Den heterozygot genetiske modellen (GA
vs
AA : OR = 0,96, 95% KI:. 0,81 til 1,15, p = 0,676) og allel genetiske modellen (G
vs
A: OR = 1,06, 95% KI: 0,95 til 1,18, p = 0,320) (figur 4).
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
Sensitivitetsanalyser analyser~~POS=HEADCOMP og publikasjonsskjevhet
sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere innflytelse av hver enkelt undersøkelse på de samlede ORS ved systematisk utelatelse av de enkelte studier fra analysene. De tilsvarende samlede ORS ble ikke vesentlig endret for alle fag og undergruppe undersøkelser av PLCE1 genotyper (data ikke vist). Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av inkluderte studier. Formen på trakt tomter var symmetrisk for de to polymorfismer (data ikke vist). De statistiske resultatene viste ikke en publikasjonsskjevhet i disse studiene.
Diskusjoner
PLCE1 er medlem av fosfolipase C familie av proteiner. Den skiller seg fra andre familiemedlemmer, og kan unikt samhandle med Ras proto-onkogen. PLCE1 fungerer også som en effektor av guanosine triphosphatases (Ras, Rap1 og Rap2), som er involvert i regulering av cellevekst, differensiering, apoptose og angiogenese [9,15,32]. Fordi mutasjoner i RAS-genet familien er forbundet med ca 30% av alle menneskelige krefttyper, har flere studier undersøkt hvilken rolle PLCE1 mutasjoner i kreftutvikling og progresjon [12-15,33]. PLCE1 har blitt rapportert å ha flere mutasjoner punkter som rs2274223, rs11187870 og rs3765524 [17,19,28]. Alle disse studiene diskutert forholdet mellom rs2274223 genvariant og ESCC eller magekreft risiko. Imidlertid har rs11187870 og rs3765524 genvarianter undersøkt mindre. Denne meta-analyse undersøker bare sammenhengen mellom rs2274223 genvariant og ESCC og magekreft risiko.
PLCE1 rs2274223 er en ikke-synonymt SNP med en A til G overgang i ekson 26, noe som resulterer i erstatning av et histidin for et arginin. I denne meta-analysen, fikk vi bekreftet at PLCE1 rs2274223 var assosiert med en økning i risikoen for ESCC under alle de genetiske modeller, inkludert homozygot genetiske modellen (OR = 1,46), heterozygot genetisk modell (OR = 1,25) og allel genetisk modell ( OR = 1,23). Videre ble det også vist at PLCE1 rs2274223 var en bemerkelsesverdig signal for mottakelighet for magekreft under homozygot genetisk modell (OR = 1,52) og heterozygot genetisk modell (OR = 1,29). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet for allel genetiske modellen (OR = 1,14). Det ser ut til at PLCE1 ikke kan være en risikofaktor for alle mage kreft. Når magekreft ble delt inn i mage- cardia kreft og de ikke-cardia magekreft subtyper, resultatene viste en signifikant sammenheng for magekreft cardia i alle de genetiske modeller. Dette inkluderte homozygot genetiske modellen (OR = 2,23), den heterozygot genetiske modellen (OR = 1,59) og allel genetiske modellen (OR = 1,47). I kontrast, fant vi ingen sammenheng med ikke-Cardia magekreft for noen av de genetiske modellene.
Denne meta-analyse bekreftet at PLCE1 rs2274223 var assosiert med en økning i risikoen for ESCC og magekreft, spesielt mage Cardia kreft. Nylig, en annen studie fant at PLCE1 rs2274223 var assosiert med overlevelse etter en magekreftdiagnose. Disse etterforskere undersøkte totalt 938 mage kreftpasienter og fant at personer som bærer PLCE1 rs2274223 AG /GG genotype hadde en høyere overlevelse enn de som bærer AA genotype. Dette antydet at det rs2274223 G-allelet kan være assosiert med bedre prognose i magekreftpasienter [34]. Det ser ut til at selv om PLCE1 rs2274223 var forbundet med høy risiko for magekreft, bærere av dette genotypealso hadde en lang overlevelse. Imidlertid er årsaken til denne effekten av PLCE1 rs2274223 genet polymorfi fortsatt uklart. Wang et al. fant at rs2274223 genvariant var tydeligere hos menn, ikke-røykere, ikke-drikkere og mage Cardia kreftpasienter [30].
I tolke resultatene av denne studien, noen begrensninger i meta-analysen skal tas opp. For det første kan en del av kontrollene har vært utsatt for skjevhet ukjente faktorer. Dette er fordi de ble sykehus baserte, noe som kan påvirke påliteligheten av meta-analyse. Imidlertid sykehusbaserte kontroller ble bare brukt av et lite antall av studiene. For det andre, mangel på individuell nivå data forhindret ytterligere analyser for å identifisere samspill mellom genetiske variasjoner og metabolske egenskaper. Tredje, bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analysen. Derfor kan en publikasjonsskjevhet har skjedd, selv om en slik skjevhet ikke ble avslørt av statistisk testing.
I konklusjonen, denne meta-analysen viste at PLCE1 rs2274223 polymorfisme er assosiert med både ESCC og magekreft mottakelighet . I tillegg kan denne polymorfisme muligens tjene som en biomarkør for kreftrisiko. Denne meta-analyse fant at PLCE1 rs2274223 genvariant var knyttet til økt mottakelighet for mage Cardia kreft. Men denne effekten var ikke tydelig for ikke-Cardia magekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0067229.s001 plakater (DOC)
