Abstract
Prostatakreft er den vanligste ikke-hudkreft og andre ledende årsak til kreft relatert dødelighet for menn i Forente stater. Det er sterk empirisk og epidemiologiske bevis som støtter en sterkere rolle genetikk tidlig innsettende prostatakreft. Vi utførte et genom-wide forening scan for tidlig debut prostatakreft. Nye aspekter ved denne studien omfatter fokus på tidlig debut av sykdommen (definert som menn med prostatakreft diagnostisert før fylte 56 år) og bruk av offentlig tilgjengelige kontroll genotype data fra tidligere genom-wide assosiasjonsstudier. Vi fant genom-wide signifikant (p 5 × 10
-8) bevis for varianter i 8q24 og 11p15 og sterk støttende bevis for en rekke tidligere rapportert loci. Vi fant lite bevis for individuelle eller systema oppblåst foreningen funn som følge av bruk av offentlige kontroller, demonstrere nytten av å bruke offentlige kontrolldata i store genetiske assosiasjonsstudier på vanlige variantene. Til sammen viser disse resultatene viktigheten av etablerte vanlige genetiske varianter for tidlig innsettende prostatakreft og makt inkludert tidlig debut av prostatakreft tilfeller genetiske assosiasjonsstudier
Citation. Lange EM, Johnson AM, Wang Y, Zuhlke KA, Lu Y, Ribado JV, et al. (2014) Genome-Wide Association Scan for varianter assosiert med tidlig debut av prostatakreft. PLoS ONE 9 (4): e93436. doi: 10,1371 /journal.pone.0093436
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 12. desember 2013, Godkjent: 03.03.2014; Publisert: 16 april 2014
Copyright: © 2014 Lange et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Support var levert av NIH forskningsprosjekt Stipend: R01-CA136621, R01-F023000 og NCI SPORE P50-CA69568. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er en ledende årsak til kreft dødelighet hos menn. I 2013 er det anslått at 238,590 menn vil bli diagnostisert med og 29,720 mennesker vil dø av sykdommen [1]. Omtrent 1 i 6 menn vil bli diagnostisert med PCa i løpet av livet basert på gjeldende forekomst [1], [2]. De viktigste kjente risikofaktorer for PCa er økende alder, afrikansk herkomst og positiv familiehistorie.
Genome-wide forening (GWA) studier og oppfølgingsstudier har identifisert og gjenskapt ~65 single-nukleotid polymorfismer (SNPs) som er forbundet med PCa hos menn av europeisk avstamning [3] – [17]. De fleste av disse studiene har inkludert primært eldre PCA tilfeller, noe som reflekterer den demografiske sammensetningen av sykdommen samt, i noen tilfeller, studere design begrensninger. For de fleste sammensatte lidelser, inkludert vanlige kreftformer, tidlig alder ved diagnose er en markør for arvelige former av sykdommen. Blant arve PCA familier, er sykdommen diagnostisert 6-7 år yngre enn sporadisk sykdom og risikoen for PCa øker med synkende alder av berørte familiemedlemmer [18]. Videre har studier antydet at menn diagnostisert med PCa tidligere i livet er mer sannsynlig å dø av sykdommen sammenlignet med menn, med lignende kliniske trekk ved sykdommen, diagnostisert i en eldre alder [19], [20]. For å vurdere betydningen av vanlige genetiske varianter til tidlig debut PCA utførte vi en GWA studie for tidlig debut PCA her definert som PCa diagnostisert før fylte 56 år, i 931 menn av europeisk avstamning som ble diagnostisert med PCa til en gjennomsnittlig alder på 49,7 år og 4120 europeiske nedstigningen kontroller. Denne studien er den største GWA studien til å fokusere spesielt på menn med tidlig debut PCa.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
The University of Michigan IRBMED har gjennomgått og godkjent den planlagte fortsette og gjennomgang (SCR) lagt til University of Michigan Prostate Cancer Genetics Project. IRB fastslått at den foreslåtte forskning fortsetter å være i overensstemmelse med gjeldende retningslinjer, statlige og føderale forskrifter, og University of Michigans Federal omfattende Assurance (FWA) med Department of Health and Human Services (HHS). All University of Michigan deltakere inkludert i denne studien gitt skriftlig informert samtykke til å delta i studien; protokollen og samtykke dokumenter ble godkjent av Institutional Review Board ved University of Michigan Medical School.
genotype data fra oppfølgingsprøver for denne studien ble innhentet fra Johns Hopkins University (JHU). Denne mennesker forskning Forslaget ble gjennomgått og godkjent av Johns Hopkins Medicine Institutional Review Board (JHM IRB). JHU PCa tilfelle DNA ble oppnådd fra avidentifiserte patologiske prøver og bestemt, av JHM IRB, for å være unntatt fra kravet om skriftlig eller muntlig samtykke. Oppfølgingskontroll DNA-prøver ble innhentet fra PCa screenet menn negative for sykdommen. Alle JHU kontroller gitt skriftlig informert samtykke; protokollen og samtykke dokumenter ble godkjent av JHM IRB. Analyser for denne studien ble utført ved University of North Carolina i Chapel Hill ved hjelp av avidentifiserte data. The University of North Carolina Institutional Review Board godkjent den foreslåtte studien. Datamateriale avtaler ble inngått mellom tjenestemenn ved University of North Carolina, University of Michigan og Johns Hopkins University.
studere prøver
Den siste studien saken Utvalget omfattet 931 hell genotypede urelatert tidlig debut PCA tilfeller (diagnostisert før fylte 56 år) av europeisk avstamming fra University of Michigan Prostate Cancer Genetics Project (UM-PCGP). Beskrivende informasjon om sakene er presentert i tabell 1. Den gjennomsnittlige (standardavvik) og median alder (utvalg) av prostata kreftdiagnose i disse 931 sakene var 49,7 (4,1) år og 50 (27-55) år, henholdsvis. Av notatet, er dette utvalget av menn beriket for positiv familiehistorie (576/931 eller 61,9% med rapporterte første eller andregrads slektninger med PCA), delvis en konsekvens av noen prøver (n = 127) blir konstatert fra familier med i UM -PCGP kobling studie på arvelig PCa. Beskrivelser av UM-PCGP arve PCA familier kan finnes andre steder [21], [22]. I alt 351 tilfeller kom fra familier som hadde DNA som samles på flere tilfeller; 817/931 tilfeller var både familie probands eller konstatert direkte på grunn av tidlig alder ved diagnose. I familier som hadde mer enn én PCa tilfelle diagnostisert før fylte 56 år, var bare de yngste tilgjengelige tilfelle inkludert i studien. Kliniske funksjoner i UM-PCGP tidlig debut av PCA tilfeller er presentert i tabell 1.
Urelaterte kontroller med GWA studie SNP data ble valgt ut fra offentlig tilgjengelige ressurser gjennom dbGap (www.ncbi.nlm.nih. gov /gap) og Illumina (www.illumina.com). Kontrollene ble valgt ut til å ha europeisk rapporterte avstamning og genotype data generert fra en GWA studie kommersiell plattform som ligner på plattformen som brukes i UM-PCGP tilfeller. For å opprettholde uavhengige resultater fra tidligere publiserte PCa GWA studier, ble offentlige kontroller som ble brukt i disse tidligere PCA studier ekskludert fra betraktning. Controls, som inkluderte kvinner, var ikke til vår kunnskap, skjermet for PCa. Styrer kom fra Kreft Genetics Markører av følsomhet (CGEMS) (n = 1135) GWA studie for brystkreft [23] og Illumina er iControlDB database (n = 2985) (www.Illumina.com). Bare CGEMS brystkreft
kontroller
ble inkludert. Begrenset beskrivende informasjon, inkludert alder, kjønn og ætt, på utvalgte iControlDB fag kan fås fra Illumina nettstedet. Begrunnelsen for å inkludere kvinnelige kontroller er gitt i diskusjonen. Separate analyser, inkludert bare mannlige iControlDB individer ble også utført
En undergruppe av nye SNP’er. (P 5,0 x 10
-5 og ikke tidligere er rapportert å være assosiert med PCA) ble analysert i en ytterligere prøve av 2571 urelaterte PCA tilfeller (1053 diagnostisert før fylte 56 år) og 921 skjermede kontroller av europeisk avstamming fra JHU (se Ewing et al. [24] for beskrivelse av fag).
Genotyping
938 europeiske amerikanske UM-PCGP tidlig debut av PCA tilfeller ble opprinnelig genotypet ved Wake Forest University ved hjelp av Illumina er HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip. CGEMS Brystkreft kontroller ble genotypet tidligere hjelp Illumina er HumanHap550v1 [23]. De iControlsDB fagene ble genotypet tidligere hjelp Illumina er HumanHap550v1 (n = 1478) eller HumanHap550v3 (n = 1507) kommersielle genotyping plattformer. Oppfølging genotyping på JHU fagene ble utført ved Wake Forest University bruker Sequenom system. Alle prosedyrer fulgt produsentens iPLEX Application Guide (Sequenom, Inc. SanDiego, CA) og alle assayreagenser ble kjøpt fra Sequenom. For å sikre kvaliteten på genotyping, rundt 2% av prøven dubletter og 2% av de negative kontroller, der vannet ble byttet ut med DNA, ble brukt.
Statistiske analyser
Genotyping kvalitet (QC) metodikk ble jevnt påført på alle prøver. For å redusere mulige konsekvenser av skjevhet på grunn av «batch» genotyping effekter, kaller SNPs mangler genotype i 2% av pasientene i
alle
av de fire prøvesett (UM-PCGP tilfeller CGEMS brystkreft kontroller, Illumina iControls V1 eller iControls V3) ble ekskludert. Fag mangler 5% av SNP genotyping samtaler ble også ekskludert. For UM-PCGP tilfeller krever genotyping mellom Illumina er HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip resultater og 14 SNPs tidligere genotypet ved hjelp av TaqMan [25] ble sammenlignet for å verifisere prøven identitet og å vurdere den totale samstemmighet av genotype samtaler mellom de to plattformene. I tillegg ble 21 dobbeltprøver tatt med for å vurdere samsvar med genotype samtaler med Illumina er HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip resultater. Laboratoriepersonell ble blindet til identiteten til duplikater. Europeisk opphav for alle fag, inkludert kontroller, ble bekreftet ved hjelp av programvaren blanding [26]; pasienter med tilsynelatende feilidentifiserte opphav eller blandet herkomst ble fjernet fra betraktning.
Genotype imputering ble utført for å utvide dekningen av variantene i vår GWA studie til SNPs som ikke ble inkludert på Illumina er HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip eller som ble inkludert på BeadChip men gikk tapt under QC, ved hjelp av programvarepakken MACH [27], [28]. Genotype imputering ble utført separat inkludert SNPs fra HapMap fase II (CEU referanseprøver) og HapMap Fase III (CEU + TSI referanseprøver). Kalkulatoriske genotypen data ble analysert som doserings verdier (forventet antall eksemplarer av de mindre alleler) i logis regresjonsmodeller implementert i Mach2dat [28]. De logistiske regresjonsmodeller inkludert kovariat justering for de første 10 viktigste komponentene for opphav og /eller batch effekter. Prinsipal komponent analyse ble utført ved hjelp av programvaren Eigenstrat [29] på den kombinerte utvalg av saker og kontroller ved hjelp av en kobling-disequilibrium (LD) beskjæres sett SNPs. Alle genotypen data for SNPs som ble ekskludert på grunnlag av kvalitetskontroll analyser på grunn av genotype-missing priser i ett eller flere av de fire prøvesett ble nullet ut i alle fire mål prøvesett før imputering for å redusere muligheten for batch genotype effekter påvirker imputering baserte SNP foreningen resultater. Preference ble gitt til fase III imputering resultater når en SNP ble vellykket regnet med både fase II og fase III HapMap prøver. Genome-wide signifikans ble definert som p 5,0 × 10
-8. Kromosom X varianter ble ikke tilregnet.
Enkelt variant forening analyser for direkte genotypet SNP data ble også utført med programvaren plink [30]. Logistikk regresjonsmodeller ble systematisk analysert med kovariat justering for de første 10 viktigste komponenter som stammer fra Eigenstrat. Bare SNPs som ble genotypet 98% rente på alle fire sett med prøver ble inkludert i genotypede-SNP analyser. Kromosom X analyser ble utført på direkte genotypet SNPs og begrenset til å omfatte kun de 1126 mannlige iControlDB fag
En undergruppe av SNPs nå p. 5 × 10
-5 i GWA studien ble fulgt opp i en uavhengige utvalg på 2571 PCA tilfeller og 921 skjermede kontroller fra JHU. SNPs ble analysert enkeltvis ved hjelp av chi-kvadrat tester. Undergruppe analysene ble utført som begrenser saker til de (n = 1053) diagnostisert med PCa før fylte 56 år.
Resultater
592,652 SNPs ble genotypet på 938 urelaterte europeisk amerikanske UM-PCGP tilfeller med tidlig debut PCa. QC analyser ble utført for å vurdere samlede nøyaktigheten og fullstendigheten av genotype data. Fem UM-PCGP fagene ble fjernet for lav genotype rate ( 95% av SNPs med genotype data). Ytterligere to UM-PCGP fagene hadde store estimerte andeler av ikke-europeisk herkomst og ble fjernet. Etter prøven fjerning, totalt 931 urelaterte UM-PCGP PCA tilfeller gått QC og ble inkludert i studien. Genotype konkordans priser mellom HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip og TAQMAN genotype samtaler var 99% og intern samstemmighet av HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip samtaler i 21 like parene var . 99.99%
totalt 458,162 autosomal SNPs med en vellykket genotyping hastighet 98% i hver prøve (UM-PCGP, CGEMS brystkreft kontroller, iControls V1, iControls V3) ble inkludert i den endelige målet satt for genotype imputering. Genotype imputering tillatt totalt 2,639,562 autosomal SNPs, med Mach imputering kvalitetspoeng R
2 0,3, som skal analyseres for tilknytning PCa. Resultater over hele genomet er grafisk illustrert i figur 1 og de beste resultatene (p 1,0 × 10
-5) er presentert i tabell 2. Den øverste Resultatet var for en uvanlig (mindre allel frekvensen estimert til å være 1,5% i kombinert case-kontrollprøve) kromosom 13 SNP rs11839053 (p = 8,7 × 10
-10) basert på HapMap fase II imputering data. Av grunner som er beskrevet i diskusjonen, tror vi resultatet for SNP bør vurderes med forsiktighet. To etablerte 8q24 SNPs (rs10505477, p = 9,4 × 10
-9, rs6983267, p = 1,2 × 10
-8) og to etablerte 11p15 SNPs (rs7126629, p = 2,3 × 10
-8; rs7114836, p = 3,7 × 10
-8) også nådd genome-wide betydning. Den øverste nye resultatene var for kromosom 18 SNP rs11664910 (p = 2,3 × 10
-6) og Kromosom 17q21-22 SNP rs8064701 (p = 4,8 × 10
-6).
resultater for analyser av direkte genotypet SNPs var i samsvar med resultatene fra de beregnede genotypen data for SNPs inkludert i begge datasett (data ikke vist). Av notatet, rs6983267 også nådd genome-wide betydning i genotypede-SNP analyser (p = 1,3 × 10
-8). ble observert lite bevis for en systematisk oppblåst type I feil når du tar hensyn til fordelingen av alle resultater (genomisk inflasjon faktor 1,026) [31]. Totalt 11,397 direkte genotypet SNPs på kromosom X ble også analysert; toppen funn var plassert på rs5906300 (p = 8,1 × 10
-5) og det var ingen bevis for noen systematisk inflasjon av type I feil over X-kromosomet (Genomisk inflasjon faktor = 1,00).
trettini SNPs tidligere rapportert å være assosiert med PCa hos menn av europeisk avstamning, oppsummert i Goh et al. [32], ble evaluert for bekreftende bevis i vår studie av menn med tidlig debut sykdom (tabell 3). Twenty-tre av 39 SNPs var minst nominelt signifikant (p 0,05) i denne studien; alle 23 hadde retninger av effekt i samsvar med tidligere rapporter. Tolv av de 16 SNPs som ikke nådde nominell betydning hadde også retning av effekt i samsvar med tidligere rapporter. Estimert imputering kvalitet for de aller fleste av disse SNPs var utmerket.
Resultatene fra foreningen analyser bare inkludert de 1126 mannlige iControlDB fag var lik de som ble oppnådd ved bruk av større kjønns kombinert kontrollprøve. Genom-wide signifikante funn ble oppnådd for de to nevnte kromosom 8q24 SNPs (rs10505477, p = 1,7 × 10
-9, rs6983267, p = 1,8 × 10
-9) og kjent kromosom 17
TCF2
-intronic SNP rs4430796 (p = 4,1 × 10
-8). Kromosom 11p15 SNPs rs7126629 (p = 1,6 × 10
-6) og rs7114836 (p = 9,9 × 10
-6) og kromosom 13 SNP rs11839053 (p = 1,2 × 10
-4) nådde ikke genome-wide betydning når du bruker mindre kontrollutvalget
Tretten uavhengige SNPs som viste sterk nominell tilknytning PCa. (her definert som p 5 × 10
-5), når du bruker full kontroll prøven, og som ikke tidligere har blitt implisert å være assosiert med PCa ble genotypet og testet for tilknytning til PCa i en selvstendig prøve av 2571 urelaterte europeisk nedstignings PCA tilfeller og 921 vist kontroller fra JHU. Når resultatene var lik mellom toppen kalkulatorisk SNP og en direkte genotypede SNP i samme region ble SNP direkte genotypede valgt for oppfølging. Bare én SNP, rs11664910, nådd nominell signifikans (p 0,05); imidlertid, retningen av effekten for dette SNP var ikke i overensstemmelse med den innledende GWA studien resultat (tabell 4). Resultatene var lignende når begrense oppfølgingen saken prøven tilfeller diagnostisert før fylte 56 år (data ikke vist).
Diskusjoner
Fra 2005 til 2009, med en gjennomsnittsalder på PCa diagnose i USA var 67 år, og bare ~ 10% av tilfellene ble diagnostisert før fylte 55 år [1]. Gitt den lille andelen av PCA tilfeller diagnostisert i denne aldersgruppen er de fleste genetiske studier for PCa konsentrert seg om menn diagnostisert med sykdommen senere i livet til tross for bevis for at tidlig alder ved diagnose er en indikator på økt genetisk mottakelighet. For eksempel har en svensk studie vist at familiehistorie er spesielt viktig hos menn som har en eller flere førstegradsslektninger som ble diagnostisert med PCa i relativt ung alder [19]. Den relative risikoen for å utvikle PCa for en mann hvis far hadde blitt diagnostisert med PCa i en alder av 60 år eller eldre ble anslått til å være 1,5. Den relative risikoen for å utvikle PCa økt til 2,5 hvis far ble diagnostisert før 60 års alder. Tilsvarende, hvis en bror ble diagnostisert med PCa i en alder av 60 år eller eldre da den relative risikoen for en mann å utvikle PCa ble anslått til å være to, mens den relative risikoen ble anslått å være tre om at broren ble diagnostisert med PCa før fylte 60 [19 ]. I en meta-analyse, ble risikoen for PCa vist seg å øke med synkende alder PCa diagnose av en første-graders slektning [20].
Vi beskriver en GWA studie for tidlig debut PCa basert utelukkende av tilfellene diagnostisert med sykdommen før alder 56 år. En enkelt roman locus, kromosom 13 SNP rs11839053 (p = 8,7 × 10
-10), nådde genome-wide signifikans (p 5 × 10
-8), selv om vi oppfordrer forsiktig med å tolke dette resultatet (se under). Totalt fire varianter i kjente regioner av PCa foreningen nådd genome-wide betydning: to 8q24 varianter, rs6983267 (p = 9,5 × 10
-9) og rs10505477 (p = 9,4 × 10
-9), og to 11p15 varianter, rs7126629, (p = 2,3 × 10
-8) og rs7114836, (p = 3,7 × 10
-8). I tillegg til disse loci, var det sterk støttende bevis på en rekke tidligere etablert PCa loci (tabell 3). Av notatet, for den etablerte loci de observerte odds ratio var sammenlignbare med odds ratio i de innledende oppdagelse studiene til tross for sannsynlig oppover forutinntatt odds ratio estimater i de opprinnelige rapportene, på grunn av «vinnerne forbannelse» fenomen i SNP forening funn [33] , og bruk av kvinnelige og uskjermede mannlige kontrollene i denne studien.
i denne rapporten, observerte vi en roman signifikant sammenheng for kromosom 13 SNP rs11839053 basert på HapMap fase II imputering data (p = 8,7 × 10
-10). Vi merket en sterk avvik mellom resultatene fra HapMap fase II (p = 1,0 × 10
-9) og fase III (p = 0.98) imputering resultater for nabo SNP rs11843540, som er i sterk LD med rs11839053 (R
2 = 1,0 i HapMap fase II CEU prøver). Rs11839053 ble ikke genotypet i HapMap fase III-prøver. Den sterke avvik mellom resultater for rs11843540 basert på fase II og fase III imputering data var den eneste bemerket store forskjellen mellom disse to datasettene på tvers av alle SNPs som ble kalkulatoriske bruker begge referanseprøver; Resultatene var også svært konkordant mellom genotypet og kalkulatoriske SNPs (Spearmans korrelasjon: 0,98, 0,98, 0,96, mellom resultater for fase II vs. genotype, fase III vs. genotype, og fase III vs Fase II, henholdsvis). Interessant, den betydelige resultatet ved rs11839053 ble også observert da begrenser analysene til de CGEMS brystkreft kontroller og ved analyse av beregnede genotype data generert ved hjelp av 1000 genomer Prosjektdata (3
rd utslipp) som referansepanel (data ikke vist). Vi merker oss at godtgjørelses kvaliteter for rs11839053 og rs11843540 var relativt dårlig (r
2~0.6 i alle referansepaneler for hver SNP), observerte vi lite bevis for foreningen (alle p 0,001) for noen direkte genotypet SNPs i 500 kb region umiddelbart rundt de to SNPs, og vi ikke observere noe bevis for foreningen på rs11839053 i vårt oppfølgingsstudie av 2571 tilfeller og 921 vist kontroller fra JHU (tabell 3). Mens vår studie ved hjelp av offentlige kontroller syntes å ha god generell kontroll av type I feil, bør ethvert individ resultat anses mistenkelig. Det er uklart om resultatet ved rs11839053 i vår GWA studien er en gjenstand for å bruke offentlig kontroll genotype data (dvs. «batch» effekter for én eller flere genotypede SNPs i regionen påvirker imputering) eller en ekte signal. . Framtidige studier vil være nødvendig for å bekrefte foreningen resultat før locus bør anses som en legitim PCa locus
Vi identifiserte 12 flere nye regioner som inneholdt varianter som hadde tankevekkende bevis for forening (her definert som p 5 × 10
-5). En representant SNP ble valgt i hver region og følges opp i JHU prøver; ingen signifikant bevis som støtter et av resultatene i den første studien ble observert (tabell 3). Uten tvil den mest interessante resultatet blant disse tolv loci var for kromosom 17q21-22 tilregnet SNP rs8064701 og nærliggende direkte genotypet SNP rs7225566. Nylig har vi oppdaget en uvanlig missense variant, G84E /rs138213197, i
HOXB13
som er knyttet PCa [24]. Den G84E varianten er ~1.2 Mb proksimalt for rs8064701 og rs7225566. Blant de 931 tilfellene i denne studien (som også var med i den første
HOXB13
rapport), 23 (~2.5%) gjennomførte varianten allele på
HOXB13
. Vi utførte langtrekkende haplotyping ved hjelp FastPhase2 [34] og identifisert en enkelt langtrekkende haplotypen som inneholdt alle 23 G84E variant alleler (et enkelt tilfelle uten at varianten allelet ble også forutsagt til å ha den samme langtrekkende haplotype). Frekvensen av den mindre (risiko) allel for rs7225566 i GWA studien var 15% i de tilfeller, og 11% i kontrollene. Femten av de 23 tilfellene som bærer
HOXB13
G84E risiko allel også gjennomført den mindreårige /risiko allel for rs7225566, inkludert en homozygot. Disse resultatene tyder på de observerte nominelt signifikante sammenhenger på rs8064701 og rs7225566 er delvis på grunn av koblingsulikevekt med
HOXB13
G84E. Mens det var en svak økning i frekvensen til det rs7225566 risiko allel i JHU data (11% i de tilfeller versus 10% i kontrollene), ble resultatet ikke statistisk signifikans. Til slutt ser vi at rs7225566 er ~362 kb distal til rs7210100, en uvanlig variant som tidligere ble identifisert til å være assosiert med PCa i en GWA studie av afroamerikanere [35]. Rs7210100 var ikke direkte genotypede eller hell tilregnet, på grunn av fravær av kaukasiske bærere i HapMap referansepaneler, i våre GWA studieprøver. Fraværet /sjeldenhet av risiko allel for rs7210100 i populasjoner av europeisk avstamming antyder sterkt våre funn på rs7225566 er uavhengig av dette tidligere rapportert variant. Av notatet, som tidligere rapportert (Supplemental materiale Ewing et al. [24]), blant 24 afrikanske amerikansk rs7210100 risiko allelet bærere, gjennomføres ingen av
HOXB13
G84E risiko allel.
første oppdagelsen studien inkluderte bare offentlig tilgjengelige kontroll genotype data i motsetning til ved hjelp av en gull-standard alders matchet skjermet kontrollprøve. UM-PCGP, å være en familiebasert og case eneste studien, ikke har tilgang til en ideell stor kontrollprøve fra samme populasjon som sakene. Sykdom feilklassifisering, som sannsynligvis ville oppstå ved høyere priser når du bruker offentlige kontrolldata, kan føre til en reduksjon i statistisk styrke til å påvise virkelig tilhørende genetiske loci. De fleste offentlig tilgjengelige kontroll genotype data kommer fra studier med svært begrenset informasjon om PCa status. Mens det eksisterer offentlig tilgjengelig genetiske data på PCa skjermet kontroller fra tidligere PCa GWA studier, valgt vi å unngå å bruke kontroller fra disse studiene for å få uavhengige resultater. Vi, og andre [36] – [39], har vist at genetiske assosiasjonsstudier inkludert større antall uskjermede kontroller generelt har større makt for oppdagelse enn studier med et mindre antall skjermede kontrollene gitt frekvensen av sykdommen feilklassifisering er ikke høy. For våre primæranalyser, valgte vi å inkludere både mannlige og kvinnelige offentlige kontroller over en kontrollprøve begrenset til uskjermede menn. Utbredelsen av diagnosen PCa i europeiske-amerikanske menn under 56 år er mindre enn 1%, og dermed frekvensen av sykdommen feilklassifisering for både våre mannlige og kvinnelige offentlige kontroller bør ikke være så mye større enn det ville ha vært for alders matchet skjermede kontroller fra denne aldersgruppen.
Den aktuelle studien omfatter et stort antall menn med positiv familiehistorie med sykdom (576/931 hadde en første eller andre gradsslektning med PCA). Noe av denne berikelse var direkte skyldes konstatering kriterier, men de fleste er trolig tilskrives økt forekomst av sykdom, på grunn av både genetisk disposisjon og bedre screening, i familier med tidlig debut av sykdommen. Denne studien bidrar til den økende bevis for at GWA lære vanlige varianter spiller en viktig rolle i familiær og tidlig innsettende PCa [17], [25], [40], [41]. Som nye high-penetrant mutasjoner er påvist gjennom neste generasjons sekvensering, vurdere den relative rolle felles risikovarianter og sjeldne mutasjoner til familiær sykdom clustering vil bli et spennende fagfelt. For eksempel, Karlsson et al. [42] har nylig vist at bære en
HOXB13
G84E mutasjonen [24], som finner sted ved en frekvens på ~1.3% i Sverige, er mest sterkt assosiert med arvelig (OR = 6,6) og tidlig debut (OR = 8,6) PCa, og at risikoen for G84E mutasjonsbærere for å utvikle sykdommen er økt vesentlig for de som bærer en høyere belastning av etablerte vanlige GWA studere varianter.
som konklusjon, beskriver vi resultater fra den første trinn av en to- -trinns GWA studie for tidlig debut PCa. Våre to-trinns studiedesign følger strategien beskrevet av Ho og Lange [39], noe som øker effekten av tradisjonell case-control GWA studier ved å innlemme offentlige kontroll genotype data i den fasen en discovery fasen. Som tilfellet er for noen studie med offentlig kontroll av data, må man være forsiktig med å tolke ethvert individ resultat på grunn av faktorer som batch genotyping effekter og differensial selektive presset hele befolkninger, som er vanskelig å fullstendig kontrollere for eksperimentelt eller analytisk. Våre resultater gir bevis på prinsippet om at en slik studie design er rimelig, gitt den sterke bevis på en rekke tidligere etablert PCa loci og mangel på bevis, med mulig unntak av kromosom 13 rs11839053 funn, for falske resultater. Totalt våre resultater gir overbevisende bevis som støtter viktigheten av felles genetiske varianter til tidlig debut PCa.
Takk
Vi vil gjerne takke alle de menn med prostatakreft som deltok i denne forskningsprosjekt. Vi setter spesielt støtte av Dr. Joel Nelson og hans pasienter. Forfatterne også uttrykke takknemlighet til Dr. Claudia Salinas og frøken Linda Okoth for å bistå med UM-PCGP prøveforberedelser og klinisk datainnsamling.
