Abstract
Bakgrunn
Aflibercept er et humant rekombinant fusjonsprotein med antiangiogenic effekter som fungerer som en lokkedue reseptoren å binde vaskulær endotelial vekstfaktor A. proteinuri er en av de største negative effekter med en betydelig variasjon i forekomsten, og den samlede risikoen for proteinuri har ikke blitt systematisk undersøkt. Vi utførte en meta-analyse av publiserte kliniske forsøk for å kvantifisere forekomsten og relative risikoen for proteinuri hos kreftpasienter behandlet med aflibercept.
Metoder
De elektroniske databaser ble søkt, inkludert PubMed, Embase, Cochrane databaser og ASCO (American Society of Clinical Oncology) abstracts. Kvalifiserte studiene var fase II og III prospektive kliniske studier av kreftpasienter behandlet med aflibercept med toksikologiske data proteinuri. Totalt forekomst, relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved hjelp av faste eller tilfeldige effektmodeller avhengig av heterogenitet av de inkluderte studiene.
Resultater
En total av 4,596 pasienter med en rekke solide svulster fra 16 prospektive kliniske studier ble inkludert for meta-analyse. Den samlede insidensen av alle klasse og høy grad av proteinuri hos kreftpasienter var 33,9% (95% KI: 27,3 til 42,1%) og 7,9% (95% CI: 06.01 til 10.02%). De relative risikoen for proteinuri av aflibercept sammenlignet med kontrollen ble økt for alle-klasse (RR = 1,41, 95% KI: 1,13 til 1,77) og høyverdig (RR = 6,18, 95% KI: 3,78 til 10,12) proteinuri. Risikoen for å utvikle alle klasse og høy grad av proteinuri med aflibercept var vesentlig høyere enn for bevacizumab (all-klasse: RR 1,85, 95% KI: 1,63 til 2,11; høyverdig: RR 2,37, 95% KI: 1.84- 3.05).
Konklusjoner
Aflibercept er assosiert med økt risiko for å utvikle proteinuri. Hensiktsmessig overvåking og behandling på det sterkeste å unngå potensielle nyreskade. Fremtidige studier er fortsatt nødvendig å undersøke risikoreduksjon og mulig bruk av aflibercept hos kreftpasienter
Citation. Peng L, Zhao Q, Ye X, Zhou Y, Hu D, Zheng S (2014) Forekomst og risiko av Proteinuri med Aflibercept hos kreftpasienter: en metaanalyse. PLoS ONE 9 (11): e111839. doi: 10,1371 /journal.pone.0111839
Redaktør: Benedetta Bussolati, Senter for molekylær bioteknologi, Italia
mottatt: 11 april 2014; Godkjent: 01.10.2014; Publisert: 03.11.2014
Copyright: © 2014 Peng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av et stipend fra stiftelsen Natural Science i Zhejiang-provinsen i Kina (Grant Nummer: LQ13H160010) og en klinisk forskningsstipend fra Zhejiang Medical Association (Grant nummer~~POS=HEADCOMP: 2012ZYC-A12). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Angiogenese er dannelse av nye blodkar, noe som er en viktig prosess i veksten av ondartede svulster. Den dominerende regulator av tumor angiogenese er vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) [1]. Den kontinuerlige ekspresjon av VEGF med svulsten gjør det til et rasjonelt mål for cancerterapi. Direkte inhibering av VEGF med anti-VEGF-antistoff, VEGF-felle, og VEGF-tyrosin-kinase-inhibitorer har vist effekt i behandling av ulike faste tumorer.
Aflibercept (Ziv-aflibercept), også kjent som VEGF-felle, er et rekombinant fusjons protein bestående av det ekstracellulære domene fra VEGFR-1 og VEGFR-2 smeltet sammen med Fc-regionen av humant IgG1. Det er et sirkulerende antagonist som binder til VEGF-A, VEGF-B og PIGF (Placental Growth Factor), deretter hindrer deres interaksjon med VEGFR-1 og VEGFR-2, som er en mer potent enn VEGF-blokkering bevacizumab [2]. Det er i dag godkjent som andrelinjebehandling for pasienter med metastatisk kolorektalcancer.
Selv om aflibercept ser ut til å være godt tolerert, som med andre anti-angiogen inhibitor, kan aflibercept føre til noen bivirkninger. Asymptomatisk proteinuri er vanlig hos pasienter behandlet med anti-VEGF-hemmere. Anerkjennelse og forvaltning av proteinuri hos kreftpasienter behandlet med aflibercept er en viktig sak siden proteinuri kan være relatert til nyreskade. Risikofaktorene er ikke godt forstått. På grunn av begrenset antall pasienter i hver studie, den totale risikoen for proteinuri med aflibercept er uklart. Dermed har vi utført en meta-analyse av prospektive kliniske studier for å bestemme forekomsten og relative risikoen for proteinuri blant kreftpasienter behandlet med aflibercept.
Materialer og metoder
Søk Strategi og Study Utvalg
de elektroniske databaser ble søkt etter studier som skal inkluderes i meta-analysen, inkludert PubMed, Embase og Cochrane-databasene. Abstracts presentert på den årlige møtene i American Society of Clinical Oncology (ASCO) ble også søkt manuelt. Den øvre dato grensen av mars 2014 ble brukt, med ingen nedre dato grense. Søker omfatter begrepene: ( «aflibercept», OR «VEGF-felle», OR «AVE0005») og ( «kreft», OR «carcinoma», OR «sarkom»), og ( «klinisk studie», OR «randomisert kontrollert prøve»). Referansene sitert av de inkluderte studiene ble også brukt til å fullføre søket.
Aflibercept hadde blitt godkjent for behandling av pasienter med tidligere behandlet kolorektal kreft på en anbefalt dose på 4 mg /kg hver 2 uker (Q2W) . Forsøk med aflibercept ved godkjente dosen ble inkludert. Kliniske forsøk med aflibercept ved doser på 6 mg /kg hver 3. uke (hver 3.uke) ble også inkludert for å vurdere mulig økt forekomst av proteinuri med disse behandlingene
Kvalifiserte kriterier for inklusjon i denne meta-analysen er:. ( 1) prospektiv fase II og III kliniske løyper i kreftpasienter; (2) deltakere tilordnet behandling med monoterapi aflibercept ved 4 mg /kg Q2W eller 6 mg /kg hver 3.uke; (3) språket var begrenset i engelsk; (4) data tilgjengelig om hendelser eller forekomst av proteinuri, og (5) hvis flere publikasjoner av samme rettssaken ble hentet frem, var bare det siste utgivelse (og mest informative) inkludert. Fase I studier ble ekskludert på grunn av forskjellig narkotika dosering og relativt lite antall pasienter på disse studiene. Sammendrag av alle kandidat artikler ble lest av to uavhengige lesere (LP og YZ). Artikler som ikke kunne bli kategorisert basert på tittel og abstrakt alene ble hentet for fulltekst gjennomgang. Uenighet ble løst ved konsensus mellom de to lesere. For å avgjøre spørsmålet om flere publikasjoner fra samme datasettene, sjekket vi alle forfatternavn, klinisk utprøving informasjon, og tidsperioden for rekruttering av pasienter av artiklene.
Study utvalg
To etterforskere uavhengig vurdering berettigelse av artiklene og sammendrag identifisert av søk, og uoverensstemmelser ble løst ved konsensus. Proteinuri ble ekstrahert fra sikkerhets og toksisitetsprofilen i den primære undersøkelsen. Disse kliniske endepunkter var alle registrert i henhold til versjon 3.0 av felles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) av National Cancer Institute (https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html). CTC versjon 3.0 beskriver gradering av proteinuri som følger: grad 1, 1+ eller 0,15 til 1,0 g /24 timer; klasse 2, 2+ til 3+ eller 1.0-3.5 g /24 timer; klasse 3, 4+ eller 3,5 g /24 timer; og grad 4, nefrotisk syndrom. Vi inkluderte alle tilfeller av proteinuri av grad 1 eller høyere i vår analyse.
Risikovurdering av Bias
To forfattere (LP og YZ) vurderes uavhengig risiko for skjevhet i fem inkluderte randomiserte kontrollerte forsøk med RevMan 5.3. Avtaler ble nådd ved diskusjon mellom de to forfattere om det var uenighet om bestemte elementer i studiene.
Data Analysis
Informasjon ble hentet fra primærstudiene, ved hjelp av en standardisert datainnsamling form, inkludert følgende elementer: utgivelsesår, førsteforfatter, underliggende malignitet, antall pasienter, behandling arm. Hvis data fra noen av de ovennevnte kategoriene ikke ble rapportert i studien, ble elementer behandlet som «NR (ikke rapportert)». Dataene i antall pasienter med all-klasse og høy grad (grad 3 og grad 4) av proteinuri og antall pasienter som fikk monoterapi aflibercept ble hentet fra toksisitetsprofilen. For hver studie, utledet vi andelen og 95% konfidensintervall (KI) av pasienter med proteinuri. For studier med kontrollgruppe i samme rettssaken, vi også beregnet og sammenlignet den relative risikoen (RR) av proteinuri. For en studie som rapporterte null hendelser i kontrollarmen, vi brukt den klassiske halv heltall korreksjon å beregne RR og varians [3]. Forfattere av primærstudiene ikke ble kontaktet for ytterligere eller urapportert informasjon. Mellom-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-baserte
Q
statistikk [4]. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
0,05 eller
Jeg
2 50%. Hvis heterogenitet eksisterte, ble data analysert ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell. I fravær av heterogenitet, ble en fast effekter modell som brukes. For å beregne den samlede forekomsten, ble en invers varians statistisk metode som brukes. En statistisk test med en
P
verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. For å vurdere stabiliteten av resultatene, ble sensitivitetsanalyse utført ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. For å teste for variasjon i forekomst estimater av andre faktorer, har vi gjennomført en meta-regresjonsanalyse. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [5], [6]. Alle beregningene ble utført av Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og gjennomgang manager 5,3 (RevMan versjon 5.3, København: Nordisk Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration).
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
Vårt søk ga totalt 256 artikler på aflibercept fra litteraturen. Etter å ha vurdert hver publikasjon, 15 originale studier med full offentliggjøring møtte våre inklusjonskriterier. Fra abstracts publisert i American Society of Clinical Oncology (ASCO) møter, ble 1 abstracts relatert til aflibercept også identifisert. Til sammen 16 primærstudier møtte inklusjonskriteriene i søkestrategi og studievalg seksjon, bestående av 4596 pasienter for endelige analysen (figur 1). De viktigste baseline karakteristikker av de 16 utvalgte studier ble rapportert i tabell 1, som omfatter 5 randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) og 11 fase II kliniske studier. Underliggende maligniteter inkludert kreft i eggstokkene (3 forsøk) [7] – [9], mCRC (2 studier) [10], [11], ikke-småcellet lungekreft (2 studier) [12], [13], prostatakreft (en studie) [14], bukspyttkjertelkreft (en studie) [15], brystkreft (en studie) [16], sarkom (en studie) [17], livmorkreft (en studie) [18], melanom (en prøve) [19], gliom (en studie) [20], skjoldbruskkjertelen karsinom (en studie) [21], og urothelial kreft (en studie) [22]. Utvalgsstørrelsen av de inkluderte studiene varierte fra 21 til 611 pasienter (median utvalgsstørrelse, 85 pasienter). Studiene ble utgitt mellom 2010 og 2014. For beregning av RR, ble 5 RCT samlet. Risikoen for skjevhet av de 5 randomiserte kontrollerte studier ble vurdert ved hjelp RevMan og vist i figur 2. Vi utførte denne meta-analysen i samsvar med retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til Systematisk og Meta-analyser (PRISMA) uttalelse [23] .
(A) Risiko for skjevhet sammendraget. (B) Risiko for skjevhet grafen. Gjennomgang av forfatternes dommer på faren for skjevhet i hvert element presentert som prosentandeler i primærstudier.
Forekomst av All-grade Proteinuri
Resultatene av meta -analysemetoder ble vist i figur 3. totalt ble totalt 4596 pasienter fra 16 studier inkludert for denne analysen. Forekomsten av all-grade proteinuri varierte 6,8 til 81%; den laveste forekomsten ble nevnt i en fase II enarmet studie blant pasienter med livmorkreft [18], og den høyeste forekomsten ble observert hos pasienter med eggstokkreft [9]. Vår meta-analyse viste en signifikant heterogenitet blant inkluderte studiene (
Jeg
2 = 98,8%,
P
= 0,00), og den beregnede sammendraget forekomsten av all-grade proteinuri blant pasienter å motta aflibercept var 33,9% (95% CI: 27,3 til 42,1%) ved bruk av en tilfeldig effekter modell (Figur 3A). Vi forsøkte å kvantifisere omfanget av potensielle forskjeller i forekomst av disse faktorene ved å gjennomføre en tilfeldig effekt-meta-regresjon, og vi fant ut at disse faktorene ikke synes å påvirke den generelle forekomsten (alle
P
0,2) .
Hver studie ble vist av navnet på hovedforfatter og årstall. Sammendraget Forekomsten ble også vist i figuren. Tomter er arrangert som følger: (A) Forekomst av alle klasse proteinuri; (B) Forekomst av høyverdig proteinuri.
Forekomst av Høyverdig proteinuri
Høy grad av proteinuri ble assosiert med betydelig morbiditet, og kan resultere i nyresvikt og dødelighet. Tretten studier rapporterte forekomsten av høy grad av proteinuri data mellom 0 og 14,6%. Den høyeste forekomsten ble observert i en fase II studie utført av Tarhini
et al
hos pasienter med melanom [19], og den laveste forekomsten ble observert hos pasienter med eggstokkreft [9]. Den beregnede oppsummering forekomst av høyverdig proteinuri hos pasienter som får aflibercept var 7,9% (95% CI: 06.01 til 10.02%) ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell (
Jeg
2 = 82,4%,
P
= 0,00) (figur 3B).
relative risikoen for proteinuri
med sikte på å undersøke spesifikke bidrag aflibercept til utvikling av proteinuri og inkluderer andre terapeutiske intervensjoner, vi da bestemt relativ risiko (RR) av aflibercept-indusert proteinuri sammenlignet med kontrollgruppen. Den sammenslåtte RR viste at aflibercept behandling økte risikoen for å utvikle all-grade proteinuri hos kreftpasienter med en RR på 1,41 (95% KI: 1,13 til 1,77,
P
= 0,002, figur 4A) ved hjelp av en tilfeldig effekter modellen (
jeg
2 = 80,4%,
P
= 0,00). Insidensen for høy grad av proteinuri øker betydelig hos kreftpasienter som får aflibercept sammenlignet med kontroll (RR = 6,18, 95% KI: 3,78 til 10,12,
P
= 0,00, figur 4B) ved hjelp av en fast effekt modell (
jeg
2 = 0,00%,
P
= 0,88).
Hver studie ble vist av navnet på hovedforfatter og årstall. Flatene er arrangert som følger: (A) Relativ risiko for aflibercept-assosiert alt grad av proteinuri versus kontroll; (B) Relativ risiko for aflibercept-assosiert høy grad av proteinuri versus kontroll.
Vi gjorde sensitivitetsanalyse for å undersøke stabilitet og pålitelighet av samlede resultater ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. Resultatene indikerte at betydningen anslag over samlede forekomst og RR ble ikke signifikant påvirket ved å utelate noen enkeltstudie.
Forskjell i Proteinuri Forekomst Mellom Bevacizumab og Aflibercept
I tillegg til aflibercept, andre anti- angiogenese narkotika, for eksempel bevacizumab, sorafenib, axitinib, cediranib, og pazopanib har vært assosiert med utvikling av proteinuri (tabell 2). Vi utforsket forskjell på forekomsten i proteinuri indusert av aflibercept i sammenligning av bevacizumab. Resultatene viste at risikoen for å utvikle alle klasse og høy grad av proteinuri med aflibercept var vesentlig høyere enn for bevacizumab (all-klasse: RR 1,85, 95% KI: 1,63 til 2,11; høyverdig: RR 2,37, 95% CI:. 1,84 til 3,05)
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av de kvalifiserte studier. Ti og tretten studier som undersøker alle klasse og høy grad av proteinuri indusert av aflibercept gitt en Egger test score på
P
= 0,18 og
P
= 0,45, henholdsvis, indikerer fravær av publikasjonsskjevhet i studiene (figur 5)
Tomter er arrangert som følger:. (A) Forekomst av alle klasse proteinuri hos kreftpasienter behandlet med aflibercept; (B) Forekomst av høy grad av proteinuri hos kreftpasienter behandlet med aflibercept.
Diskusjoner
Angiogenese, dannelsen av nye blodkar fra eksisterende fartøy, er en viktig prosess i vev utvikling og vekst. Patologisk angiogenese er en viktig del av kreft vekst og en nødvendig prosess for tumormetastaser. Blant de proangiogenic faktorer, er VEGF den mest potente og omfattende studert. VEGF binding til VEGF reseptorer (VEGFR1, VEGFR2) initierer angiogenese signaliserer prosessen, blant annet økt vaskulær permeabilitet og endotelceller spredning [24]. Antiangiogene midler er postulert til å blokkere dannelsen av nye blodkar og føre til kapillær regresjon [25]. VEGF hemming er en validert kreft strategi, og flere agenter har blitt designet for å målrette VEGF og angiogenese trasé.
Aflibercept (VEGF Trap, Ziv-aflibercept eller AVE005) er et rekombinant protein som består av domene 2 fra VEGFR- 1 fusjonert til domene 3 av VEGFR-2, festet til hengselregionen av Fc-domene av IgG1. I motsetning til bevacizumab, aflibercept ikke bare er rettet mot VEGF-A, men også VEGF-B og PIGF, danner en farmakologisk blokkering av VEGF-reaksjonsveien. Aflibercept har en høyere VEGF En bindende affinitet enn bevacizumab [2]. Den er godkjent av Food and Drug Administration for bruk i kombinasjon med FOLFIRI regime for andrelinjebehandling av pasienter med mCRC som har kommet etter førstelinje oksaliplatinbasert kjemoterapi. Sin søknad i andre typer kreft er også gjennomgår omfattende klinisk vurdering.
Proteinuri er en av de store bivirkninger av dette stoffet, og rapporterte tilfeller variere betydelig mellom kliniske studier. Den underliggende mekanisme er ikke helt forstått. VEGF spiller en viktig rolle i regulering av glomerulær vaskulær permeabilitet. Behandling av mus med en enkelt dose av anti-VEGF-middel resulterte i proteinuri [26]. Forskning foreslått at inhibering av VEGF-avhengig interaksjon mellom podocytes og glomerulære endotelceller forstyrrer filtreringsbarriere, som i sin tur resulterer i en doseavhengig proteinuri [27]. En annen forklaring på proteinuri forårsaket av aflibercept er at hemming av VEGF signalveien induserer ned-uttrykk for nephrin, noen ganger resulterer i nefrittisk syndrom eller glomerulær trombotisk mikroangiopati [28].
Formålet med denne studien er å få en bedre forståelse av den totale forekomsten og relativ risiko for proteinuri hos pasienter med kreft som får aflibercept. Den nåværende meta-analyse har kombinert 16 publikasjoner inkludert 5 randomiserte kontrollerte studier og 11 fase II-studier. Våre metaanalyseresultater viser at aflibercept er forbundet med en økt risiko for å utvikle proteinuri. Den totale forekomsten av alle klasse og høy grad av proteinuri var 33,9% (95% KI: 27,3 til 42,1%) og 7,9% (95% CI: 06.01 til 10.02%), henholdsvis. De relative risikoen for proteinuri av aflibercept sammenlignet med kontrollen ble økt for alle-klasse (RR = 1,41, 95% KI: 1,13 til 1,77) og for høyverdig ((RR = 6,18, 95% KI: 3,78 til 10,12) proteinuri. data var tilstrekkelige til å analysere forskjellene mellom forskjellige underliggende maligniteter.
også utforske forskjell i forekomsten av proteinuri forbundet med aflibercept sammenlignet med bevacizumab. resultatene viser at risikoen for å utvikle proteinuri med aflibercept er vesentlig høyere enn at av bevacizumab. Aflibercept og bevacizumab har forskjellig sperreside av angiogene veien. det er mulig at blokaden av VEGFR snarere enn VEGF ville resultere i forskjellige nedstrøms effekter og toksisitet. Siden det var ingen kliniske studier som direkte sammenlignet aflibercept og bevacizumab, den resultatene bør forklares med forsiktighet. Som utviklingen av aflibercept fortsetter, vil denne agenten kommer til head-to-head sammenligning med bevacizumab og VEGFR TKI (sunitinib, sorafenib, pazopanib, cediranib, axitinib, og så videre).
Vår meta-analyse viser at proteinuri forbundet med aflibercept er hovedsakelig av grad 1 og 2. stoffet produsenten anbefaler overvåking for proteinuri av urin peilepinnen (eller urinanalyser) og bestemmelse av urin protein-til-kreatinin rasjon (UPCR) før hver dose av aflibercept [29]. Før administrering av aflibercept, bør pasienter screenes for proteinuri. For pasienter med en UPCR større enn 1, anbefales analyse av en 24-timers urin samlingen. For pasienter med høy grad av proteinuri, bør aflibercept avbrytes og bare administreres når proteinnivået faller under klasse 2 proteinuri, med terapi opptas med en redusert dose på 2 mg /kg Q2W. Det er ingen sammenheng mellom graden av proteinuri og alvorlighetsgraden av nyreskade, siden halvparten av pasientene med biopsi funn av trombotisk mikroangiopati kan ha bare + til ++ proteinuri på peilepinnen evaluering [30].
Vår meta -Analyse har flere begrensninger. En begrensning av vår meta-analysen er at disse studiene er utført på ulike institusjoner med ulike etterforskere og kan ha potensial skjevhet i rapporteringen typer uønskede hendelser. Dernest vår meta-analyse var basert på data fra studier som har publisert resultatene i litteraturen, men ikke individuelle pasientdata [31]. For det tredje, det var heterogenitet blant primærstudier. Det er muligens på grunn av ulik utforming av den kliniske utprøvingen og moduser for behandling som brukes i hver studie. I tillegg utelukker vår meta-analyse en mer omfattende analyse som justert for baseline faktorer og andre forskjeller som eksisterte mellom de prøvelser som dataene ble samlet.
Oppsummert er vår meta-analyse den første studien å systematisk estimere forekomst og relativ risiko for proteinuri forbundet med aflibercept hos kreftpasienter. Analysen antyder at bruk av aflibercept økt risiko for alle klasse og høy grad av proteinuri. De relative risikoen for proteinuri av aflibercept sammenlignet med kontrollen ble økt for alle klasse og høy grad av proteinuri. Disse resultatene vil gi viktig informasjon for klinikere som bruker aflibercept å behandle pasienter med solide tumorer.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1. .
PRISMA sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0111839.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi står i gjeld til forfatterne av primærstudiene.
