Abstract
Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert vanligste variantene som disponerer individer til en høyere kroppsmasseindeks (BMI), en uavhengig risikofaktor for livmorkreft. Kompositt genotype risiko score (GRS) basert på felles effekten av publisert BMI risiko loci ble brukt for å undersøke om endometriekreft aksjer en genetisk bakgrunn med fedme. Genotype og risikofaktor data var tilgjengelig på 3376 livmorkreft saken og 3.867 kontroll deltakere i europeisk opphav fra Epidemiology av livmorkreft Consortium GWAS. En BMI GRS ble beregnet ved å summere antallet BMI risiko alleler i 97 uavhengig loci. For utforskende analyser, ble ytterligere GRSs basert på undergrupper av risiko loci innenfor antatte etiologiske BMI veier. BMI GRS ble statistisk signifikant assosiert med risiko for endometriekreft (
P
= 0,002). For hver 10 BMI risiko alleler en kvinne hadde en 13% økt risiko for endometriekreft (95% CI: 4%, 22%). Men etter justering for BMI, BMI GRS ble ikke lenger forbundet med risiko (per 10 BMI risiko alleler OR = 0,99, 95% KI: 0,91, 1,07;
P
= 0,78). Heterogenitet ved BMI nådde ikke statistisk signifikans (
P
= 0,06), og ingen effekt modifikasjon ble bemerket av alder, GWAS Stage, studiedesign eller mellom studier (
P
≥0.58). I utforskende analyser, GRS definert av varianter på loci inneholder monogene fedme syndrom gener var assosiert med redusert risiko for endometriekreft uavhengig av BMI (per BMI risiko allel OR = 0,92, 95% KI: 0,88, 0,96;
P
= 2,1 x 10
-5). Besitter et stort antall BMI risiko alleler ikke øker risiko for endometriekreft over at gitt av overflødig kroppsvekt blant kvinner i europeisk avstamning. Dermed GRS basert på alle dagens etablerte BMI loci ikke gir merverdi uavhengig av BMI. Fremtidige studier er nødvendig for å validere uventet observerte forholdet mellom monogene fedme syndrom genetiske varianter og livmorkreft risiko
Citation. Prescott J, Setiawan VW, Wentzensen N, Schumacher F, Yu H, Delahanty R, et al. (2015) Body Mass Index genetisk risiko Score og livmorkreft risiko. PLoS ONE 10 (11): e0143256. doi: 10,1371 /journal.pone.0143256
Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN
mottatt: 19 august 2015; Godkjent: 02.11.2015; Publisert: 25.11.2015
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Datatilgjengelighet: Data fra E2C2 Type I livmorkreft GWAS (Etapper I og II) har blitt satt inn på offentlig tilgjengelig database over genotyper og fenotyper ( . dbGaP; phs000893.v1.p1)
Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health [bevilgning R01 CA134958 (IDV)]. JP ble støttet av National Institutes of Health [bevilgning U54 CA155626]. The Alberta Health Services Studien ble finansiert av forskningsmidler fra den kanadiske Cancer Society og den kanadiske Institutes for Health Research. CF ble støttet som en Helse Senior Scholar av Alberta fornyer-Health Solutions. Den Connecticut livmorkreft Study ble støttet av National Cancer Institute ved National Institutes of Health [bevilgning R01 CA098346 (HY)]. Den Østrogen, kosthold, gener, og livmorkreft studien ble støttet av National Institutes of Health [tilskudd R01 CA83918 (SHO), P30 CA008748]. De Fred Hutchinson Cancer Research Center studier ble støttet av National Institute of Health [tilskudd R35 CA39779, R01 CA75977, R03 CA80636 (CC), N01 HD23166, N01 CN05230, N01 CN67009, R01 CA105212 (CC) og R01 CA87538]. Den multietnisk Cohort ble støttet av National Cancer Institute [tilskudd R37 CA054281, R01 CA063464]. Nurses «Health Study ble støttet av National Institutes of Health [bevilger P01 CA87969, R01 CA49449]. The California Teachers Study ble støttet av National Institutes of Health [bevilger R01 CA77398 (LB), CA091019 og K05 CA136967 (LB)]. Den polske Endometrisk case-control studie ble støttet av egenutført Research Program av divisjon for Cancer Epidemiology og genetikk, National Cancer Institute, National Institutes of Health. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Endometriekreft forekomsten er anslått til å overgå tykktarmskreft å bli 3
rd ledende kreft nettstedet blant amerikanske kvinner i 2030 [1]. Overflødig fedme, et veletablert risikofaktor for livmorkreft [2], er i hovedsak regnes som en konsekvens av modifiserbare livsstilsvalg. Genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert vanligste variantene som disponerer individer til en høyere kroppsmasseindeks (BMI) [3]. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) på noen BMI loci er kontrollert i forhold til risiko for endometriekreft [4-9]. I en tidligere studie av Epidemiology av livmorkreft Consortium (E2C2), den rs9939609 A-allelet i fettmasse og fedme-assosiert (
FTO
) locus var assosiert med risiko for endometriekreft, en relasjon formidlet av BMI. I motsetning til dette fedme risiko variant rs17782313, ved melanokortin 4 reseptor (
MC4R
) locus var ikke forbundet med risiko uavhengig av om modellen ble justert for BMI [7]. I en annen studie ble en variant på
FTO plakater (rs12927155) locus som var mest statistisk signifikant assosiert med risiko for endometriekreft i det polske Livmor case-control studie (PECS) ikke forbundet med risiko i replikering studier [6 ]. Hittil har bare en GWAS livmorkreftrisiko locus blitt identifisert [HNF1 homeobox B (
HNF1B
)] [8, 10, 11] som er uavhengig av BMI og har blitt kopiert i uavhengige populasjoner av europeiske og ikke -Europeiske nedstigningen [8, 9, 11].
Vanlige genetiske varianter vanligvis står for en svært liten andel av variasjonen i tilknyttede fenotyper. Dermed kan ekstremt store utvalgsstørrelsene bli pålagt å observere statistisk signifikante sammenhenger for den enkelte SNPs [12]. Alternativt kan en sammensatt genotype poengsum basert på den felles virkning av risiko loci bidra betydelig til sykdomsrisiko [13] og kan brukes til å undersøke felles genetisk bakgrunn mellom fedme og risiko for endometriekreft. En studie fant at summere antall fedme økende alleler fra 26 unike loci i en genetisk risiko score (GRS) var assosiert med økt risiko for endometriekreft blant kinesiske kvinner. Fedme GRS forble statistisk signifikant assosiert med risiko for endometriekreft selv etter justering for BMI ved studiestart innmelding [14]. En nyere publikasjon observert økt risiko for endometriekreft forbundet med kompositt BMI økende GRS basert på 32 unike loci blant individer av europeisk herkomst, men ikke vurdere hvorvidt sammenhengen var uavhengig av BMI [15]. Dermed var vårt mål å undersøke om en BMI GRS er forbundet med risiko for endometriekreft uavhengig av BMI blant kvinner i europeisk opphav.
Materialer og metoder
studiepopulasjonen
Deltakere i denne studien inkluderte kvinner i europeisk avstamming fra oppdagelsen (fase i) og replikering (Stage II) bestander av en GWAS av type i livmorkreft utført av E2C2 [11]. Type I svulster består av endometrioid (ICDO kodene 8380, 8381, 8382 og 8383), adenokarsinom rørformede (koder 8210 og 8211), papillær adenokarsinom (koder 8260, 8262 og 8263), adenokarsinom med plateepitel metaplasi (kode 8570), mucinous adenokarsinom (koder 8480 og 8481), og adenokarsinom ikke annet er spesifisert (kode 8140). Analysen omfatter fem populasjonsbasert case-kontrollstudier [Alberta Health Services (AHS); Connecticut livmorkreft Study (CECS); Østrogen, kosthold, gener, og livmorkreft (EDGE); Fred Hutchinson Cancer Research Center case-kontrollstudier (FHCRC); PECS] og fire kasus-kontrollstudier nestet i prospektive kohorter [multietnisk Cohort (MEC); California Teachers Study (CTS); Nurses «Health Study (NHS); Prostata, Lung, Colorectal, og eggstokkreft Screening Trial (PLCO)] for totalt 3,376 primære hendelsen invasive endometrial kreft-tilfeller og 3.867 kontroller som var fri for livmorkreft og ikke har historier hysterektomi. Study design egenskaper for hver bidrar studien er oppsummert i S1 tabell, med detaljer som tidligere er publisert andre steder [9, 16-26].
Etikk erklæringen
Hver Studien ble godkjent av vertsinstitusjonene «Institutional gjennomgang Boards [CECS: Yale University, Connecticut Institutt for offentlig Menneskelig Investigation Committee, de 28 deltagende Connecticut sykehus helse; CTS: Cancer Prevention Institute of California, City of Hope National Medical Center, University of Southern California, University of California, Irvine, California Health and Human Services Agency; FHCRC: Fred Hutchinson Cancer Research Center; MEC: University of Southern California, University of Hawaii; NHS: Brigham and Women Hospital; PECS: US National Cancer Institute, M. Sklodowska Curie Institute of Oncology og kreftsenter i Warszawa, Institute of Occupational Medicine i Lodz; PLCO: National Cancer Institute, de 10 deltagende screeningsentre; AHS: University of Calgary, Alberta Cancer styret; EDGE: New Jersey Department of Health and Senior Services, Memorial Sloan Kettering Cancer Center og University of Medicine, Dentistry of New Jersey (UMDNJ) Robert Wood Johnson Medical School] og nødvendig tillatelse for samleanalyse ble oppnådd. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne i henhold til hver undersøkelse vedtatte protokoll unntatt kvinner som deltar i MEC og NHS. Retur av MEC og NHS tilsendt spørreskjemaer var frivillig. Dermed mottak av utfylt spørreskjema ble ansett som bevis for et ønske om å delta i studien, og ble tatt som en formell indikasjon på samtykke fra de respektive Institutional Review Boards.
Genotyping
Vesker og matchede kontroller fra CECS, FHCRC, MEC, CTS, og NHS studier ble genotypet på HumanOmniExpress Beadchip (~ 700k markører, Illumina Inc., San Diego, CA), og AHS og EDGE prøver ble genotypet på HumanExome Beadchip (~ 250K markører ; Illumina Inc.) ved University of Southern California. Biospecimens fra PLCO saker ble genotypet på OmniExpress chip, ble PLCO kontroller genotypede på HumanOmni2.5 Beadchip (~ 2,5 millioner markører, Illumina Inc.), og PECS saker og kontroller ble tidligere genotypede på Human660W-Quad Beadchip (~ 660k markører; Illumina Inc.) ved NCI Cancer Genomics Research Laboratory. Utvalg og genotyping kvalitetskontroll beregninger er beskrevet i De Vivo et al. [11]. Kort, GWAS trinn I deltakere med 80% europeisk genetisk opphav og Stage II deltakere som selvrapportert som ikke-hvite ble ekskludert. I både Stage I og II, SNPs med gjennomførings 90%, mindre allelfrekvensene 1% i hver studie, eller ut av Hardy-Weinberg likevekt (
P
1 x 10
-4 i fase i,
P
1 x 10
-5 i Stage II) blant kontrollene ble fjernet. Etter disse kvalitetskontroll filtre ble brukt, 524K genotypede SNPs forble i hver fase I studie. Omtrent 31 millioner SNPs ble tilregnet separat ved plattformen ved hjelp MACH (v.1.0.18.c) programvare [27, 28] (r
2 0,80) og 1000 genomer Prosjekt mars 2012 utgivelsen som referansepanelet. Innenfor hver plattform, SNPs med lav imputering kvalitet (r
2 0,90). Ble erstattet ved å velge verdier fra deltakerne genotypet på den andre plattformen (e) ved hjelp tilfeldig varmt dekk imputering og saksstatus som den samsvarende faktor
genetisk risiko Poeng (GRS)
Risiko varianter ble valgt spesielt basert på deres etablerte foreninger med BMI. SNPs valgt for BMI GRS var 97 uavhengige loci validert og /eller identifisert på genom-wide signifikansnivået (
P
5 x 10
-8) fra et genom-wide meta-analyse av BMI som inkluderte 339,224 personer [3]
Teller eller kalkulatorisk dosering av hver BMI-økende risiko allel (område~~POS=HEADCOMP: 0-2). ble eksportert fra de beregnede datasett. For hovedanalysen, genererte vi en GRS antar hver BMI-forbundet SNP bidrar like mye til økt risiko for endometriekreft. GRS beregnes ved å summere antall risiko alleler på tvers av loci, som produserer en poengsum med et potensial maksimum på 194 for det totale antall BMI-økende risiko alleler. Som en sensitivitetsanalyse, vi i tillegg generert en vektet GRS ved å innlemme den ekstra skritt for å multiplisere hver SNP av de relative effektstørrelser (β-koeffisienten) rapportert av Locke et al. [3] før summere produktene å gjøre rede for styrken av tidligere foreninger. Detaljerte beregninger for de veide genetiske score har blitt beskrevet tidligere [13, 29]. For utforskende analyser, vi i tillegg skapt BMI økende GRSs basert på SNPs i de biologiske pathways liggende BMI etiologi identifisert ved genetisk undersøkelse av Antropometriske Traits (GIANT) Consortium [3]: sentralnervesystemet prosesser [rs11583200 (
ELAVL4
), rs7899106 (
GRID1
), rs13078960 (
CADM2
), rs7141420 (
NRXN3
), rs3101336 (
NEGR1
), rs3736485 (
SCG3; DMXL2
)], monogene fedmesyndromer [rs6567160 (
MC4R
), rs11030104 (
BDNF
), rs7164727 (
BBS4; LOC100287559
), rs10182181 (
POMC; ADCY3
)], ekstrem /tidlig fedme [rs3888190 (
SH2B1; ATP2A1
), rs3101336 (
NEGR1
)], lipid biologi og /eller adipogenesen [rs7903146 (
TCF7L2
), rs2287019 (
GIPR; QPCTL
), rs2176040 (
IRS1; LOC646736
), rs9400239 (
FOXO3
), rs6465468 (
ASB4
), rs12940622 (
RPTOR
), rs1808579 (
NPC1; C18orf8
), rs17203016 (
CREB1
), rs4787491 (
FAM57B; INO80E
), rs2650492 (
APOBR; SBK1
), rs2176598 (
HSD17B12
)], RNA bindende /behandling proteiner [rs11165643 (
PTBP2
), rs11583200 (
ELAVL4
), rs3817334 (
CELF1; MTCH2
), rs2033732 (
RALYL
)], MAP kinase signaliserer [rs16951275 (
MAP2K5
), rs4787491 (
MAPK3; INO80E
)] og celleproliferasjon /overlevelse [rs7138803 (
FAIM2; BCDIN3D
), rs13191362 (
PARK2
), rs12429545 (
OLFM4
)]
Statistical Analysis.
Informasjon om risikofaktorer for livmorkreft, innsamlet av hver studie ved hjelp av strukturerte spørreskjemaer, ble hentet fra E2C2 koordineringssenter, som tidligere utarbeidet og harmonisert dataene. Seks personer mangler alder ved diagnose (5 tilfeller) eller referanse alder (1 kontroll) ble ekskludert fra denne analysen. Vi brukte samlet ubetinget logistisk regresjon for å estimere per risiko allel odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) i forbindelse med livmorkreftrisiko for hver BMI variant (S2 Table) og GRS. Lineær regresjon ble brukt til å modellere sammenslutning av BMI GRS med BMI. Alle analyser ble justert for alder ved diagnose /referanse og studere. BMI (kontinuerlig i kg /m
2 med manglende indikator for N = 86) ble også ansett som en potensiell mellom. Wald statistikk ble brukt til å beregne trend
P
-verdier. En binomisk statistikk vurdert om antall BMI økende risiko alleler forbundet med forhøyet risiko for endometriekreft var mer enn forventet ved en tilfeldighet. BMI GRS kategorier ble definert ved hjelp av indre kvartilområdet blant kontroll deltakere. Likelihood ratio statistikk vurderes heterogenitet i risiko forbundet med BMI GRS med median alder ved diagnose ( 62, ≥62 år), BMI ( 25, 25 til 30, ≥30 kg /m
2), GWAS Stage (I, II), og studiedesign (case-control, kohort). Q-testen ble brukt til å vurdere heterogenitet mellom studier. Alle
P
-verdier var tosidig;
P
-verdier 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Vi brukte SAS versjon 9.3 programvare (SAS Institute, Cary, NC) for alle analyser unntatt binomial statistikken, som brukte R versjon 3.1.1 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike).
Resultater
Vår analytisk befolkningen besto av 3376 livmorkreft saken og 3.867 kontroll deltakere i europeisk opphav fra Stages i (N = 5471) og II (N = 1772) av E2C2 livmorkreft GWAS. Utvalgte kjennetegn ved kvinner ved GWAS Stage befolkning og case-control status er presentert i tabell 1.
Blant kontroll deltakere, BMI GRS ble statistisk signifikant assosiert med økende BMI (β = 0,14 per enhet kg /m
2, SE = 0,01;
P
= 1,6 x 10
-24). Etter justering for alder og studier, ut av 97 BMI risiko varianter, 60 vises estimater i retninger i samsvar med økt risiko for livmorkreft (binomial
P
= 0,007; S2 tabell). Likeledes BMI GRS ble positivt assosiert med risiko for endometriekreft i en multivariabel logistisk regresjonsmodell justert for alder og studien (tabell 2). For hver ekstra 10 BMI økende risiko alleler, risiko for å utvikle livmorkreft økt med 13% (95% CI: 4%, 22%,
P
= 0,002). Men etter i tillegg justert for BMI, BMI GRS ble ikke lenger forbundet med risiko for endometriekreft (
P
= 0,78). Vi observerte et lignende mønster når begrenser analysene til tilfeller med endometrioid histologi (N = 2094).
Som overflødig fettvev og overgangsalderen østrogenbehandling har tidligere vist seg å endre genetiske og livsstil risikofaktorer assosiasjoner med livmor kreft [30-34], antagelig ved å øke eksponeringen mot sirkulerende østrogen, vi undersøkt om BMI GRS var mer forutsigbar for livmorkreftrisiko innen undergrupper av befolkningen (figur 1). BMI GRS var ikke forbundet med risiko for endometriekreft hos normalvektige kvinner ( 25 kg /m
2;
P-trend
= 0,40), positivt assosiert blant overvektige kvinner (25-29.9 kg /m
2;
P-trend
= 0,06), og omvendt assosiert med risiko blant overvektige kvinner (30 + kg /m
2;
P-trend
= 0,01) . Men den test for heterogenitet i effektestimatene ikke statistisk signifikant (
P-heterogenitet
= 0,06). Vi fant ikke bevis for heterogenitet etter alder ved diagnose, GWAS Stage, studiedesign, eller mellom studier (
P-heterogenitet
≥ 0,58, data ikke vist). Når analysen ble begrenset til kvinner som aldri har brukt overgangshormoner (N = 1,820 tilfeller, N = 2,115 kontroller) ble BMI GRS forbundet med risiko for endometriekreft i modeller justert for alder og studere, men ikke etter i tillegg justert for BMI (tabell 2). Resultater forble det samme når analysene ble gjentatt ved bruk av vektet BMI GRS (S3 Table)
Data representerer odds ratio og 95% konfidensintervall av livmorkreft for kvartil 1. (Q1, 67.5-87.1 risiko alleler), den interkvartile området (IQR, 87.2-95.5 risiko alleler), og kvartil 4 (Q4; 95.6-115.3 risiko alleler) kategorier av BMI GRS blant normalvektige ( 25 kg /m
2), overvekt (25-29.9 kg /m
2), og overvektige (30 + kg /m
2) kvinner.
Vi har utforsket om SNP variasjoner i de ulike banene identifisert av GIANT Consortium [3] var assosiert med risiko for endometriekreft ved å skape GRSs basert på undergrupper av BMI økende risiko varianter (Tabell 3). Den GRS basert på loci nær RNA binding /behandling protein gener økt risiko for livmorkreft før justering for BMI, men foreningen ble svekket etter blant annet BMI i modellen. I kontrast, ble en GRS av loci inneholder monogen fedme syndrom (MOS) gener omvendt assosiert med risiko (per risiko allel OR = 0,94; 95% KI: 0,91, 0,98) som styrket etter kontroll for BMI (OR = 0,92; 95% CI : 0,88, 0,96). Resultatene var lignende når analysene ble begrenset til tilfeller med endometrioid histologi. Den reduserte risikoen knyttet til MOS GRS ble observert blant overvektige (OR = 0,88; 95% KI: 0,82, 0,95) og fedme (OR = 0,90; 95% KI: 0,84, 0,97) individer, men ikke blant normalvektige kvinner (OR = 0,97; 95% KI: 0,91, 1,04;
P-heterogenitet
= 0,03). Foreningen var ikke forskjellig mellom studier (
P-heterogenitet
= 0,17). Hver av de fire BMI økende risiko alleler av MOS GRS er omvendt assosiert med risiko for endometriekreft (S2 tabell). MOS GRS ble positivt assosiert med BMI mellom kontrollene (β = 0,31 per enhet kg /m
2, SE = 0,07;
P
= 6,7 x 10
-6).
Diskusjoner
Vi gjennomførte en undersøkelse blant kvinner i europeisk herkomst for å lete etter en felles genetisk bakgrunn mellom fedme og livmorkreft ved hjelp av en sammensatt BMI genotype poengsum. Risiko for å utvikle livmorkreft økt med 13% for hvert intervall på 10 BMI økende alleler besatt. Men BMI GRS assosiasjoner med livmorkreft i vår studie var fullstendig svekket etter justering for BMI på diagnose. I utforskende analyser av etiologiske trasé underliggende fedme, observerte vi en uventet BMI-uavhengig redusert risiko for endometrial cancer assosiert med BMI-økende risiko lene ligger i nærheten av MOS-gener. Totalt sett, våre resultater tyder på at en GRS basert på dagens etablerte BMI loci ikke gir merverdi uavhengig av BMI forutsi Type I livmorkreftrisiko blant kvinner i europeisk opphav.
En fersk analyse blant individer av europeisk herkomst observert svært statistisk signifikante positive sammenhenger mellom en 32-locus BMI GRS og BMI (
P
= 3,3 x 10
-22) og endometrioid livmorkreftrisiko (
P
= 1,2 x 10
-6), relasjoner som er konsekvente i vår befolkning. Imidlertid gjorde forfatterne ikke rapportere om sammenhengen mellom BMI GRS og endometrioid livmorkreftrisiko var uavhengig av BMI [15]. Studien ble utført i en kinesisk befolkning av Delahanty et al. observert at en 26-locus fedme GRS var assosiert med risiko for endometriekreft uavhengig av BMI. Ulike kriterier ble brukt i utvelgelsen av risiko varianter [14], slik at bare 14 loci var vanlig mellom Delahanty studien og vår; Dette kan ha ført til avvikende resultater i de overordnede BMI GRS foreninger. SNPs valgt for denne analysen ble varianter assosiert med BMI på
P
5 x 10
-8 signifikansnivå som rapportert av den nyeste GIANT Consortium GWAS meta-analyse [3]. Delahanty et al. søkte på varianter assosiert med BMI, fedme, midje-hofte ratio, og /eller fedme på
P
5 x 10
-7 innenfor nasjonal Human Genome Resource Institute GWAS Katalog [14]. Dette kan delvis forklare den svakere sammenheng mellom deres fedme GRS og BMI (β = 0,07 kg /m
2) [14] i forhold til foreningen i vår studie (β = 0,14 pr kg /m
2). Imidlertid, ved å inkludere fedme-relatert loci som er uavhengige av BMI, Delahanty et al. kan ha produsert en mer informativ GRS for sykdomsrisiko.
I en unders analyse, observerte vi en uventet uavhengig invers sammenheng mellom livmorkreft og en GRS basert på BMI økende vanligste risiko alleler i loci inneholder MOS gener. Vi observerte ikke mellom-studie heterogenitet; hver risiko variant av MOS GRS viste en invers sammenheng med risiko, og vi bekreftet den positive sammenhengen mellom MOS GRS og BMI. MOS gener spiller en fysiologisk rolle i neurodevelopment og regulering av hypothalamus leptin-melanocortin system [35]. Så vidt vi vet, har påvirkning av denne veien på kreftutvikling uavhengig av energibalansen ikke klarlagt, tyder våre resultater kan skyldes tilfeldigheter og krever validering.
Sterke av vår studie inkluderte stort antall genotypet fag fra veldesignede endometriekreft studier og genom-wide betydning cut-off av
P
5 x 10
-8 brukes til å velge BMI loci i et forsøk på å minimalisere inkludering av falske positiver som kan utvanne genetiske effekter. Men bruk av strengere terskel utelukkes svært sannsynlig andre sanne varianter assosiert med BMI. Genetiske loci som er valgt for denne analysen forklare bare 2,7% av den beregnede 21% inter-individuell variasjon i BMI regnskapsføres etter vanlige genetiske varianter [3]. Ved å begrense analysen til kvinner i europeisk herkomst, reduserte vi confounding av befolkningen lagdeling, men også begrenset generalizability av våre studieresultater. Dermed er replikering hos kvinner i ikke-europeisk herkomst garantert.
I sammendraget, basert på gjeldende liste over etablerte genetiske loci, BMI risiko alleler som helhet ikke øker risiko for endometriekreft uavhengig av BMI hos kvinner i europeisk opphav. Observasjonen at vanlige BMI økende genetiske varianter nærheten MOS gener kan redusere risiko for endometriekreft krever validering. Fremgang i å identifisere biologiske roller for nye og eksisterende BMI loci kan gi mye nødvendig innsikt i denne sykdommen.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. . Kjennetegn på 9 studier inkludert i analysen
Detaljer om studiepopulasjoner inkludert i dagens analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0143256.s001 plakater (XLSX)
S2 Table. Body Mass Index-økende risiko allel Foreninger med livmorkreft risiko blant kvinner av europeisk opphav
Odds ratio og 95% konfidensintervall av individuelle SNP assosiasjoner med livmorkreftrisiko i modeller med og uten justering for BMI
doi..: 10,1371 /journal.pone.0143256.s002 plakater (XLSX)
S3 Table. Vektet Body Mass Index Genetisk risikoscore og risiko for endometriekreft blant kvinner av europeisk opphav.
Odds ratio og 95% konfidensintervall for veiet BMI GRS forbundet med risiko for endometriekreft i modeller med og uten justering for BMI.
Doi : 10,1371 /journal.pone.0143256.s003 plakater (docx)
takk
Vi vil gjerne takke deltakerne i studiene som er inkludert i denne analysen, de ansatte på Nurses «Health Study for sine verdifulle bidrag samt følgende statlige kreftregistre for deres hjelp: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, dE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Samarbeidet av 28 Connecticut sykehus i Connecticut livmorkreft Study, inkludert Charlotte Hungerford Hospital, Bridgeport Hospital, Danbury Hospital, Hartford Hospital, Middlesex Hospital, New Britain General Hospital, Bradley Memorial Hospital, Yale /New Haven Hospital, St. Francis Hospital og Medical Center, St. Marys Hospital, Hospital of St. Raphael, St. Vincent Medical Center, Stamford Hospital, William W. Backus Hospital, Windham Hospital, Eastern Connecticut Health Network, Griffin Hospital, Bristol Hospital, Johnson Memorial Hospital, Day Kimball Hospital , Greenwich Hospital, Lawrence og Memorial Hospital, Milford Hospital, New Milford Hospital, Norwalk Hospital, Midstate Medical Center, John Dempsey Hospital og Waterbury Hospital, i slik at pasienten er takknemlig erkjent. Denne studien ble godkjent av staten Connecticut Department of Public Health Menneskelig Investigation Committee. Visse data som brukes i denne studien er hentet fra Connecticut Tumor registret i Connecticut Department of Public Health. Imputering av genetiske data ble kjørt på Odyssey klyngen støttes av FAS Divisjon for vitenskap, forskning Computing Group ved Harvard University. Forfatterne tar fullt ansvar for analyser og tolkning av disse dataene.
