Abstract
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), spesielt aspirin, har vært assosiert med redusert kreftforekomst og dødelighet. Vi undersøkte samlet kreftdødelighet og dødelighet av spesifikke kreftformer blant 80,144 menn i den finske Prostate Cancer Screening Trial. Informasjon på resept narkotikabruk ble kjøpt fra den nasjonale narkotika refusjon database. Over-the-counter bruk informasjonen ble samlet inn av et spørreskjema. Hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) av reseptbelagte og over-the-counter NSAID bruk for generelle og spesifikke kreftdødsfall ble beregnet ved hjelp av Cox regresjon. Under median oppfølgingstid på 15 år, 7,008 mennesker døde av kreft. Menn med reseptbelagte NSAID hadde forhøyet kreftdødelighet (HR 2,02 95% KI 1,91 til 2,15) sammenlignet med ikke-brukere. Dødeligheten var spesielt utsatt for lunge, kolorektal og bukspyttkjertel kreftdødelighet (HR 2,68, 95% KI 2,40 til 2,99, HR 1,91, 95% KI 1,57 til 2,32 og HR 1,93, 95% KI 1,58 til 2,37, henholdsvis). Den økte risikoen forble i konkurrerende risikoer regresjon (HR 1,11, 95% CI 1.5 til 1.18). Når bruken i løpet av de tre siste årene av oppfølgingen ble ekskludert, var effekten reverseres (HR 0,69, 95% KI 0,65 til 0,73). Kreftdødelighet ble ikke redusert for resept eller over-the-counter aspirin bruk. Men i den konkurrerende risiko regresjonsanalyse kombinert reseptbelagte og over-the-counter aspirin bruk var assosiert med redusert samlet kreftdødelighet (HR 0,76, 95% KI 0,70 til 0,82). Kreftdødelighet ble økt for NSAID brukere. Imidlertid forsvant faren når de siste 3 årene, ble ekskludert
Citation. Veitonmäki T, Murtola TJ, Talala K, Taari K, Tammela T, Auvinen A (2016) ikke-steroide antiinflammatoriske midler og kreft døden i den finske Prostate Cancer Screening Trial. PLoS ONE 11 (4): e0153413. doi: 10,1371 /journal.pone.0153413
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTERRIKE
mottatt: 16 september 2015; Godkjent: 29 mars 2016; Publisert: 21 april 2016
Copyright: © 2016 Veitonmäki et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Data er bearbeidet og brukt av personer utpekt i forskning tillatelsen som har gitt sitt samtykke om behandling av konfidensiell informasjon. Forskningen Tillatelsen er gitt av Statens institutt for helse og velferd. Kontaktperson og informasjon: Kirsi Talala, PhD, forsker, koordinator, finsk Kreftregisteret, [email protected]
Finansiering:. Denne studien har blitt støttet med tilskudd fra Seppo Nieminen testamente Fund (T. Veitonmäki), finsk Kreftforeningen, Academy of Finland (tilskudd 132 385 og 260 931) (A. Auvinen) og Konkurranse State Forskning Finansiering av Tampere universitetssykehus (gi nr 9P053) (T. Murtola) .De finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser: T. Veitonmäki har mottatt et foredrag avgift fra Abbvie og GlaxoSmithKline,. reise støtte fra Ferring, Sanofi, Astellas, Olympus, Allure og Medtronic; og frie bevilgninger fra Astellas, Amgen og Sanofi Oncology. T. Murtola er mottatt foredrag gebyr fra Janssen-Cilag, har deltatt i vitenskapelige kongresser på bekostning av Ferring Pharmaceuticals og Astellas og har fått frie forskningspris fra Astellas. T. Tammela har fungert som et rådgivende styremedlem for Astellas, Amgen, Janssen-Cilag og Pfizer og har mottatt konsulenthonorar fra Orion Pharma, og forelesningshonorar fra Astellas og Amgen. K. Taari har mottatt forelesningshonorar fra GlaxoSmithKline; Godtgjørelse for planlegging nasjonale møter for GlaxoSmithKline, Astellas og Abbvie; og reise støtte fra Astellas, Janssen-Cilag og Orion. Han har vært en betalt konsulent /medlem av Advisory Board for Astellas, GlaxoSmithKline, Amgen, Sanofi og Janssen-Cilag, og har tilknytning /sysselsetting for Medivation. Finansieringskilder har ikke påvirket oppkjøpet, analyse eller tolkning av data, eller andre aspekter av vitenskapelig atferd. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Epidemiologiske studier har anslått at mer enn 20% av alle menneskelige krefttilfeller er forbundet med kronisk betennelse [1]. Betennelse er tenkt å fremme kreft ved å styrke tumor celleproliferasjon og motstand mot apoptose. Betennelse også stimulerer angiogenese og vev-omdanning, noe som bidrar til tumorcelleinvasjon og progresjon [2-4].
syklooksygenase 2 enzym (COX-2) er et induserbart enzym som muliggjør betennelse ved katalysering av omdanningen av arakidonsyre syre til prostaglandiner. COX-2 er vanligvis over-uttrykt i flere krefttyper, inkludert spiserøret, mage, bukspyttkjertel, tykk- og prostatakreft [5-9].
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) som hemmer COX-2 enzymet har blitt assosiert med redusert kreftforekomst, progresjon og forlenget overlevelse [10-15]. Spesielt i tykktarmskreft, observasjonsstudier og kliniske studier tyder på at NSAIDs, spesielt aspirin kan hindre kreftutvikling og progresjon [10]. Tilsvarende har NSAID vært knyttet til redusert risiko for flere andre krefttyper [11-15]. Studier av NSAIDs på total kreftdødelighet er sparsommelig.
Vi undersøkte kreft-spesifikke og total dødelighet av reseptbelagte og over-the-counter NSAID-bruk blant studiepopulasjonen av den finske Prostate Cancer Screening Trial.
Materialer og metoder
Study kohorten
den finske Prostate Cancer Screening trial (FinRSPC) er den største komponenten av den europeiske randomisert studie av prostatakreft Screening (ERSPC) prøve [16]. Protokollinformasjon er blitt beskrevet tidligere [17]. Kort sagt, mellom 1996-1999 menn i alderen 55-67 år fra Tampere og Helsinki boligområder ble identifisert fra folkeregisteret i Finland. 80,144 menn ble randomisert til screening arm (31,866 menn) eller kontroll arm med ingen intervensjon (48,278 menn). Etter eksklusjon av utbredte prostata kreft tilfeller ingen andre utbredte krefttilfeller ble ekskludert.
De offisielle dødsårsakene i 1996-2012 ble innhentet fra Statistisk Finland [18]. Under 1996-2003 en årsak-of-death komiteen evaluert årsakene til dødsfall blant menn som hadde vært tidligere diagnostisert med prostatakreft etter en standard protokoll (en forhåndsbestemt avgjørelse algoritme og et flytdiagram) basert på anonymiserte pasientjournaler inkludert laboratorie og bildebehandling resultater [ ,,,0],19]. En død ble tilordnet til prostatakreft hvis det var bevis for progressiv prostatakreft, indikert ved nærværet av metastaser fra prostatakreft. Resultatene viste de offisielle dødsårsakene for å være svært nøyaktig (kappa 0,95 sammenlignet med årsak-of-death komiteen) [20]. I Finland forholdene er gode for riktig sak-til-døden besluttsomhet og død sertifisering på grunn av høye obduksjons priser. Dessuten er årsaken-of-death bestemmelse og død sertifiseringspraksis rettet, overvåket og delvis utført av medisinske sensorer. Lahti et al konkluderte med at finske dødsattest form, død sertifiseringspraksis og dødsårsak valideringsprosedyre serverer koding av dødsårsaker for dødelighetsstatistikk hensiktsmessig og danne en relevant referanse bakgrunn for evaluering av epidemiologiske studier på dødelighet [21, 22]. Dødsattest informasjon omfatter primære, umiddelbare og medvirkende dødsårsaker. Vi vurderte primære dødsårsaken registrert som International Classification med sykdom (ICD-10) koder med lunge (C34), tykktarms (C18), bukspyttkjertel (C25), mage (C16), lever (C22) eksklusive gallegang kreft, nedsatt ( C64), non-Hodgkin lymfom (C81), blære (C67) og sentralnervesystemet kreft (C71 og C72).
sykehus register (Hilmo) vedlikeholdes av National Institutes for Health and Welfare dekker alle Finnish helsetjenester enheter og poster utløpsdatoer og diagnoser registrert for innleggelse episoder som ICD-10-kodene. Informasjonen på komorbiditet ble samlet fra Hilmo.
Informasjon om sosioøkonomisk status som utdanningsnivå, inntekt, ble sivilstand hentet fra statistikk Finland de langsgående folketellingsdata. Informasjonen var tilgjengelig for 12,855 menn i den finske prostatakreft screening rettssaken.
Informasjon om medisinering bruk
Social Insurance Institution (SII) fra Finland er en statlig etat som gir refusjon for kostnadene ved lege-foreskrevne legemidler kjøp i poliklinisk. Refusjon er tilgjengelig for alle finske beboere. Databaseoppføringer for hvert kjøp dato, samt type, mengde og dose av stoffet. Kjøp av reseptfritt legemidler er ikke registrert, verken er medisiner som brukes av pasienter innlagt i sykehus [23]. De NSAIDs tilgjengelige /lisensiert i Finland i løpet av studieperioden er oppført i S1 tabell. Hele studiekohorten ble knyttet til kjøp database for individnivået informasjon om lege-foreskrevne NSAID kjøp i løpet av 1995-2009 ved hjelp av unike fødselsnummer tildelt hver finsk bosatt. Medisinen data ble innhentet for 78,615 menn (98,1% av screening rettssaken befolkningen).
Menn invitert til tredje screeningrunde (år 2004-2007) ble sendt ut et spørreskjema på over-the-counter NSAID og acetylsalisylsyre bruker siden 1990 med screening invitasjonen. Spørreskjemaet inneholdt spørsmål om frekvens og dosering. Ytterligere informasjon som høyde og vekt for BMI- beregning ble kjøpt. Svarprosenten blant de siktede mennene var 92,6% (11,052 deltakere).
Studiet Protokollen ble gjennomgått og godkjent av Tampere og Helsinki University Hospital Etikkomiteer (sporingsnumrene R09159 og R10167). Tillatelse til å bruke kreftregisterdata ble innhentet fra Research and Development Center for velferd og helse (stakes, i dag en del av det nasjonale instituttet for helse og velferd). Den Sosialdepartementet og Helse ga tillatelse til å søke informasjon om prostata kreft tilfeller fra de medisinske poster i 1999 og Nasjonalt institutt for helse og velferd fortsatt tillatelse i 2010. Under disse tillatelsene, kan informasjonen bli oppnådd av ikke- samtykkende menn i screening armen og menn i kontrollgruppen i studien. De samtykkende menn i screening arm ga sin skriftlig informert samtykke. Pasient informasjon har blitt anonymisert og avidentifisert før analysen.
Statistisk analyse
Resept bruk.
Cox regresjon ble brukt for å estimere hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (cIS) for generelle kreftdød og separat for dødsfall av lungekreft, tykktarms, bukspyttkjertel, mage, lever, nyre, blære og sentralnervesystemet kreft og non-Hodgkin lymfom, ved medisinering bruk. Risikoen ble analysert separat for alle brukere av reseptbelagte NSAIDs og separat for aspirin og Koksiber brukere. Ikke-brukerne av eventuelle NSAID eller ikke-brukere av medikament /legemiddel gruppe som analyseres ble brukt som en referansegruppen. For hver mann i studiepopulasjonen, fra oppfølgingen startet på tidspunktet for screening rettssaken randomisering og endte på tidspunktet for dødsfallet, utvandring eller felles sluttdato (31 desember 2012), avhengig av hva som kom først.
Cox regresjonsmodell ble justert for alder og samtidig bruk av andre legemidler (legemidler som brukes for diabetes, hyperkolesterolemi og hypertensjon). Ytterligere analyser ble utført med justering for sosioøkonomisk status.
NSAID-bruk etter randomisering ble analysert som tidsavhengig variabel, med bruk status oppdateres separat for hvert år etter baseline. Menn ble kategorisert som ikke-brukere inntil det året den første registrerte NSAID kjøp. Statusen endres til NSAID-bruker, som ble opprettholdt for hvert år med innspilte kjøp. Menn som avviklet NSAID-bruk i løpet av oppfølgingen ble kategorisert som tidligere brukere.
NSAIDs kan brukes for smertelindring i metastatisk sykdom. Ettersom dette protopathic skjevhet oppstår vanligvis i løpet av de siste årene av livet en egen lag-time analyser unntatt NSAID eller acetylsalisylsyre bruk i løpet av det siste året og tre års oppfølging ble utført. Uhelbredelig, palliativ fase av kreft kan vare fra uker til år, og det er ingen eksakte kriterier for å definere den beste tiden etterslep som skal anvendes i dødelighet analyse. I observasjonsstudier på NSAID-bruk og kreftrisiko, har brukt lag tid vært 1-2 år [24].
Den mengden bruk mellom ulike NSAIDs ble standardisert ved å dele den årlige milligram mengden av stoffet som brukes med gjennomsnittlig daglig dose, kalt Definert døgndose (DDD) oppført av Verdens helseorganisasjon (WHO ATC /DDD indeksdatabase) [25]. Varighet av bruk ble beregnet som år med registrert NSAID kjøp. Intensitet, dvs. dose per år ble beregnet ved å dividere totalt antall DDD kjøpt med mange års bruk (antall DDD /år).
Dose-avhengighet ble evaluert av stratifisering brukerne ved kumulative beløp, varighet eller intensitet av bruk. P-verdier for trend ble beregnet ved å legge den kumulative bruk og kvartiler som kontinuerlige variabler inn i Cox regresjonsmodellen.
Subgruppeanalyser ble utført av stratifisering menn etter alder ved randomisering, baseline malignitet og medisinering bruk (kolesterol- senking, anti-diabetiker og blodtrykkssenkende medisiner). Ytterligere analyse ble gjort stratifisering av BMI og sosioøkonomisk status.
Effect modifisering av underliggende komorbiditet ble evaluert ved hjelp av den oppdaterte Charlson komorbiditet Resultat [26] beskrevet i S2 tabell. Indeksen ble beregnet på grunnlag av ICD-10-koder fra Hilmo. Vi har manglet informasjon om hvor alvorlig leversykdom, og kunne ikke skilles mild, moderat og alvorlig sykdom. Derfor, for noen leversykdom en score på minimum to poeng ble gitt.
Fordi NSAID brukere kan ha mer komorbiditet, ble en fin-Grey konkurrerer risikoanalyse utført justering analyse for ikke-kreftdødelighet som en konkurrerende risiko.
Over-the-counter bruk.
separate analyser ble gjort for samlet over-the-counter NSAID (ibuprofen, ketoprofen, deksibuprofen kombinert), ibuprofen og aspirin alene, og kombinert over-the-counter og reseptbelagte bruk. Analyser for dosering og frekvens ble gjort separat for ibuprofen og aspirin bruk (tabletter per dag, dager per måned).
Alle Cox regresjonsanalyser ble utført ved hjelp av IBM SPSS statistisk programvare (versjon 20, Chicago, Illinois, USA) . Fine-Grey konkurrerende risikoanalyse ble gjennomført av STATA programvare (Stata Corporation, College Station, Texas).
Resultater
Befolknings egenskaper
Median alder ved randomisering var 59 år for både NSAID og acetylsalisylsyre brukere. Utbredelse av reseptbelagte NSAIDs bruk var 77,8% av hele studiepopulasjonen under 1995-2009. Forekomsten av resept aspirin-bruk var 9,1%.
Under median oppfølgingstid på 15 år, skjedde 7,008 kreftdødsfall, 5527 blant NSAID reseptbelagte brukere og 1481 blant ikke-brukere. Den vanligste årsaken til kreftdød var lungekreft (1,561 dødsfall blant NSAID brukere og 405 i ikke-brukere). Det skjedde 664 kolorektal kreft dødsfall i løpet av oppfølgings (518 dødsfall blant NSAID brukere, 146 blant ikke-brukere og 51 blant resept aspirin brukere) (tab 1).
I forhold til NSAID ikke- brukere, aspirin brukerne hadde mer komorbiditet og var oftere brukere av antidiabetiske, antihypertensive og kolesterolsenkende medikamenter (tabell 1).
Over-the-counter bruk og kreftdødelighet
Totalt kreftdødelighet ikke avviker med over-the-counter NSAID-bruk, men tykktarmskreft dødelighet økte i brukere sammenlignet med ikke-brukere (HR 3,19, 95% KI 1.25 til 8.12). Likevel, tykktarmskreft dødsrisiko var ikke assosiert med bruk av de mest vanlige over-the-counter NSAID, ibuprofen (HR 0,99, 95% KI 0,36 til 2,77). Ingen klar dose-avhengighet ble observert (tabell 2).
Over-the-counter aspirin bruk var assosiert med forhøyet samlet kreftdødelighet (HR 1,60, 95% KI 1,04 til 2,45). estimater risiko var ikke-signifikant forhøyet også for lunge- og tykktarms og bukspyttkjertelkreft død (tabell 2).
Resept NSAID bruk og kreftdødelighet
Den samlede kreftdødelighet ble løftet for både nåværende og fortid resept NSAID-bruk (HR 2,02, 95% KI 1,91 til 2,15 og HR 1.48,95% KI 1,37 til 1,57, henholdsvis) (tabell 3). Dødeligheten var tilsvarende forhøyet i lunge, kolorektal, bukspyttkjertelen (S3 Table) og andre krefttyper (S3 Table). Risikoen for kreft dødsfall økt med kumulative mengden og intensiteten av bruk (tabell 3). Når ikke-kreftdødelighet ble inkludert i analysen som en konkurrerende risiko, ble NSAID bruk forble forbundet med kreftdødelighet (HR 1,11, 95% CI 1.5 til 1.18).
Utelukkelse av NSAID-bruk under siste året av oppfølgings fjernet ikke sammenhengen med forhøyet samlet kreftdødelighet (HR 1,74, 95% KI 1,64 til 1,84), men utelukkelse av medisinering bruk i løpet av de tre siste årene av oppfølging reverseres foreningen, med en senket dødelighet i NSAID (HR 0,85, 95% KI 0,80 til 0,90) (Tabell 3). I lagged analyse unntatt de tre siste årene, redusert samlet kreftdødelighet med økende varighet av NSAID bruk, men ingen klar dose-avhengighet av mengden eller intensiteten i bruk ble observert.
Totalt kreftdødelighet var ikke forhøyet i resept aspirin brukere, når blant annet bruk under hele oppfølgings (Tabell 3). Men i lagged analyse ble løpende aspirin bruk forbundet med en økt risiko for kreft død (HR 1,31 95% KI 1,12 til 1,52 i analysen eksklusive aspirin bruk fra de tre siste årene). Videre er det i analysen for varigheten av bruk, virker kreftdødelighetsrisiko til å avta med varighet av aspirin bruk (tabell 3). Når ikke-kreftdødelighet ble inkludert i analysen som en konkurrerende risiko, kombinert reseptbelagte og over-the-counter aspirin bruk var assosiert med redusert samlet kreftdødelighet (HR 0,76, 95% KI 0,70 til 0,82).
analysert separat, ble risikoen for død forhøyet blant NSAID for de fleste krefttyper, med unntak CNS kreft (S3 Table). Risiko øker med aspirin-bruk var ikke signifikant for noen bestemt type kreft, mens Koksiber brukerne hadde en økt risiko bare for nyrekreft død (HR 1,95, 95% KI 1,13 til 3,37).
I ligget analyse unntatt finalen tre år, lunge, tykktarms og bukspyttkjertelkreft dødelighet ble redusert blant NSAID brukere sammenlignet med ikke-brukere (S4 Table)
Subgruppeanalyser
kreft dødelighet forble forhøyet blant NSAID brukere i nesten alle undergrupper ( Figur 1). I analysen stratifisert etter Charlson indeksen (CCI), NSAID brukere med minst komorbiditet (CCI 0 eller 1) hadde redusert samlet kreftdødelighet sammenlignet med ikke-brukere (HR 0,81, 95% KI 0,68 til 0,96 og HR 0,62, 95 % CI 0,41 til 0,94 henholdsvis). Den totale kreftdødelighet risiko ble betydelig økt blant NSAID brukere med CCI 1 (HR 1,92, 95% KI 1,80-2,05) i forhold til ikke-brukere. Aspirin bruk var ikke signifikant assosiert med risiko for kreft død i noen undergruppe med unntak av menn med mest komorbiditet (Charlson indeks 2 eller mer), i hvem senket risikoen ble observert sammenlignet med ikke-brukere (S5 Table). NSAID og acetylsalisylsyre brukere med høyere inntekt hadde også en forhøyet kreftdødelighet risiko til tross for krefttypen sammenlignet med ikke-brukere. Lignende resultater ble observert for pensjonister (fig 1 og S5 Table).
Diskusjoner
Vi fant forhøyet kreftdødelighet blant resept NSAID og acetylsalisylsyre brukere. Dette ble imidlertid hovedsakelig forklares med NSAID-bruk i løpet av de siste år før dødsfallet, som utelukkelse av medikamentbruk i løpet av de tre siste årene av oppfølging reverseres foreningen til et beskyttende nivå. I analysen innlemme andre dødsårsaker som konkurrerende årsaker, forble kreftdødelighet risikoen forhøyet for NSAID bruk. I hovedanalysen, ble kreftdødelighet ikke redusert for resept eller over-the-counter aspirin bruk. Men i den konkurrerende risiko regresjon aspirin bruk var assosiert med redusert samlet kreftdødelighet. Våre resultater viser den kritiske viktigheten av timing av NSAID-bruk i forhold til kreft død og er i samsvar med en beskyttende effekt av NSAIDs generelt og aspirin
Tidligere observasjonsstudier og til og med kliniske studier har antydet at NSAIDs, spesielt aspirin kan hindre kreftutvikling og progresjon, spesielt i tykktarm kreft. De fleste tidligere studier har vist redusert kreftdødelighet for acetylsalisylsyre og NSAID. Informasjon om NSAID bruk i flertallet av tidligere studier ble hentet fra undersøkelser gjennomført år før kreftdødsfall, vanligvis uten oppdatert informasjon om eksponeringer i løpet av de siste årene av livet. Derfor resultatene fra vår lagged analyse er trolig mest sammenlignbare med tidligere studier, og viser samstemmige resultater. Også vi observert redusert kreftdødelighet for menn med mindre komorbiditet (Charlson indeks 0 eller 1). Forhøyet kreftdødelighet ble observert i gruppen av menn med CCI over 1, demonstrere confounding av komorbiditet. Men når ikke-kreftdødelighet ble justert som en konkurrerende risiko, forble den totale kreftdødelighet risiko forhøyet for NSAID bruk. Vår studie støtter tidligere funn ved å vise at redusert risiko for kreft død ikke bare gjelder enkelte krefttyper, men også den totale risikoen for kreft dødsfall er redusert blant NSAID.
Våre resultater på aspirin og kreftdødelighet avvike fra mange tidligere studier. Men i de 3 årene lag tid analyse en nedadgående trend for kreftdødelighet ble observert for varighet av bruk. En samlet analyse av randomiserte studier av daglig aspirin for forebygging av vaskulære hendelser funnet en betydelig reduksjon i samlet kreftdødelighet under oppfølging etter 5 år på aspirin [27]. I vår studie var median tid for resept aspirin bruk var bare 2 år. Reelle effekten av aspirin kan kreve en lang eksponering: i to store randomiserte studier aspirin for å brukes daglig i mer enn 5 år med en 10-års latenstid før risikoen for tykktarmskreft ble redusert [28]. Videre er det i den konkurrerende risikoanalyse aspirin bruk var assosiert med redusert samlet kreftdødelighet. Dermed kan en mulig beskyttende forening for aspirin bruk ikke utelukkes. Noen studier har rapportert lignende funn til vår studie. I National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes I), ble uønskede assosiasjoner mellom aspirin bruk og blære (RR 12.31, 95% KI 2,98 til 50,80) og hjernekreft dødelighet (RR 3,13, 95% KI 1,09 til 9,00) observert, men bare for kvinner [29]. I en stor kohortstudie ble aspirin bruk ikke assosiert med kreft i bukspyttkjertelen dødelighet [30].
I vår studie resept aspirin var reimbursable bare for sekundær forebygging av cerebrovaskulære sykdommer, som ble vist ved høyere Charlson indeksen og høyere utbredelsen av bruk av andre legemiddelgrupper i resept aspirin brukere. Derfor resept aspirin brukerne i vår studie var ikke helt sammenlignbare med tidligere studier hvor aspirin har for det meste blitt brukt i primærforebygging. Vår informasjon om over-the-counter aspirin bruk ble samlet bare i løpet av tredje screeningrunde i 2004-2008 for en undergruppe av fagene. Derfor vi hadde begrenset evne til å vurdere langsiktig over-the-counter bruk.
I en fersk undersøkelse blant pasienter med kolorektal kreft, brukere av reseptbelagte NSAIDs og pre-diagnostisk resept aspirin hadde en redusert overlevelse sammenlignet med ikke-brukere [31]. I en kohort studie av pasienter med kolorektal kreft, total dødelighet var noe lavere med aspirin bruke opp til 5 år, mens etter 10 år var det en økning i dødelighet (HR 1,94, 95% CI.26-2.99). NSAID bruk høydose var assosiert med økt dødelighet (HR 1,41, 95% KI 1,26 til 1,56) [32]. Pre-diagnostisk bruk av acetylsalisylsyre eller ikke-aspirin NSAIDs ikke redusere kreftdød lunge og høy bruk av ibuprofen var forbundet med en økt risiko i vitaminer og livsstil (VITAL) studie [33]. Men disse overlevelses studiene ikke være sammenlignbar med dødelighetsstudiene.
De ulike resultater for acetylsalisylsyre og ikke-aspirin NSAIDs og kreftdødelighet i denne studien er mest sannsynlig på grunn av flere faktorer. For det første indikasjon på bruken er forskjellig for narkotika. Resept aspirin ble brukt i liten dose kombinasjon (25mg) med dipyridamol for sekundær forebygging av vaskulære hendelser. Resept NSAIDs brukes hovedsakelig for lindring av smerte og inflammatoriske symptomer og tas etter behov. For det andre, har kreftforebyggende mekanismen av aspirin antatt å være via den anti-blodplate-reaksjonsveien. Sirkulerende blodplater spiller en viktig rolle i progresjon av kreft og metastase [34]. Aspirin inhiberer blodplateaggregering og det har blitt foreslått at dette kan forsinke eller forebygge progresjon av kreft og metastasering. Tradisjonelt er NSAIDs «potensielle kreftmekanismer tenkt å fungere via COX-2 veien ved å redusere betennelse. Nylig har også COX-2-uavhengige veier blitt oppdaget [35].
De sterke vår studien omfatter en stor populasjonsbasert kohort, omfattende og detaljerte individuelle nivå data på resept NSAID kjøp. Vi har ikke informasjon om over-the-counter bruk for hele studiekohorten men vi kunne adressere effekt for en mindre gruppe av menn som deltar på tredje screeningrunde. Tidligere studier har ikke skilt over skranke og reseptbelagte bruk. Vi var også i stand til å vurdere separat pågående og avviklet bruk, og kunne kontrollere effekten av komorbiditet og andre medisiner.
Vår studie har også noen begrensninger. Vi har ikke informasjon om kreft egenskaper som histologi, scene og karakter som forutsi risikoen for kreft død. Også, vi hadde ikke informasjon om diagnosetidspunktet og heller ikke mulig gjentakelse. Men informasjonen manglet fra NSAID brukere og ikke-brukere likt, og dermed er det lite sannsynlig å forårsake differensial bias.
Det har blitt anslått at 35% av alle kreftdødsfall i 2001 skyldtes potensielt modifiserbare risikofaktorer slik som røyking, alkoholbruk, overvekt, fysisk inaktivitet, usikker sex, lav frukt og grønnsaker inntak [36]. Vi manglet informasjon om disse risikofaktorene. Disse faktorene kan ha forskjellig av NSAID-bruk og muligens påvirke kreft utfall og forårsake confounding. Informasjonen om familiehistorie med kreft var også mangler, med unntak av prostatakreft. Vi hadde egen rapporterte informasjon om BMI bare for en del av studiepopulasjonen. På den annen side, er sosioøkonomisk status en proxy-indikator for mange livsstilsfaktorer. I separat subgruppeanalyse, forble kreftdødelighet forhøyet blant NSAID brukere sammenlignet med ikke-brukere etter justering for sosioøkonomisk status. Det kan imidlertid være noen rester confounding av faktorer som ikke var tilstrekkelig kontrollert av en slik fullmakt indikator. Befolkningen besto bare av finske hovedsakelig kaukasiske menn. Derfor kan våre resultater ikke kunne generaliseres til kvinner eller til andre etniske grupper.
Til slutt, våre data på resept NSAID-bruk var basert på medisinering kjøp, med ingen informasjon om det faktiske forbruket. Det kan være eksponering feilklassifisering fordi reseptbelagte medisiner kan brukes bare delvis eller ikke i det hele tatt. I kontrast, kan selve NSAID-bruk undervurderes som omtrent 28% av alle NSAID kjøp i Finland er over-the-counter [37]. Aspirin er mer sannsynlig å bli brukt regelmessig for forebyggende formål.
Konklusjon
Vi har observert en forhøyet samlet kreft, lungekreft og kreft i bukspyttkjertelen dødsrisiko for reseptbelagte NSAID-bruk sammenlignet med ikke-bruk. Dette ble forklart av NSAID-bruk i løpet av de siste årene av livet, som ekskludering av de tre siste års bruk redusert risikoen øke til en beskyttende effekt. Resept aspirin bruk ble ikke assosiert med redusert kreftdødelighet. Men i den konkurrerende risiko regresjon redusert dødelighet risiko for kombinert reseptbelagte og over-the-counter bruk. Våre resultater støtter en beskyttende effekt av NSAID mot kreft død. En mulig forebyggende forening for aspirin bruk kan ikke utelukkes.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. NSAIDs brukt blant studiepopulasjonen under 1996-2009
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s001 plakater (docx)
S2 Table. Oppdatert Charlson komorbiditet indeksen scoring system
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s002 plakater (docx)
S3 Table. Hazard ratio for kreftdødelighet av ikke-steroide antiinflammatoriske narkotikabrukere versus ikke-brukere blant de 80, 144 menn som deltok på finsk prostatakreft screening rettssaken
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s003 product: ( DOCX)
S4 Table. Lung, analyser kolorektal og bukspyttkjertelkreft dødelighet og 3 år ekskludert lag tid etter mengde, varighet og intensitet av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler finske Prostate Cancer Screening Trial Under 1996-2012
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413 .s004 product: (docx)
S5 Table. Samlet kreft, lungekreft og tykktarmskreft dødelighet av NSAID dagens bruk versus ikke-bruk stratifisert etter pasientkarakteristika i det finske Prostate Cancer Screening Trial
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s005 plakater (docx)
takk
forfatterne takker biostatistiker, MSc. Mika Helminen for statistisk hjelp med Stata programvare.
