Abstract
Bakgrunn
Kjente sammenhenger mellom diabetes og kreft kan logisk tilskrives hyperglykemi, hypersekresjon av insulin og /eller insulinresistens. Denne studien undersøkte forholdet mellom innledende glykemisk biomarkører blant menn og kvinner med nedsatt fastende glukose eller udiagnostisert diabetes og kreft dødelighet under oppfølging.
Metoder
kohorten inkluderte personer i alderen 40 år og oppover fra den tredje National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes III) med fastet serum glukose 100 mg /dl uten hjelp av farmasøytisk intervensjon (insulin eller orale antidiabetika). Kreftdødelighet ble hentet fra nhanes III bundet oppfølging database (frem til 31. desember 2006). En Cox regresjonsmodell ble brukt til å teste for sammenhengen mellom kreftdødelighet og faste serum glukose, insulin, glykosylert hemoglobin (HbA1c), C-peptid, insulinlignende vekstfaktor (IGF-1), IGF binding protein 3 (IGFBP3) og estimert insulinresistens.
Resultater
totalt 158 og 100 kreftdødsfall ble registrert henholdsvis 1,348 menn og 1,161 kvinner under gjennomsnittet 134-måneders oppfølging. Justert for effekten av alder og røyking hos kvinner, alle årsaker kreftdødsfall (HR: 1,96 per pmol /ml, 95% KI: 1,02 til 3,77) og lungekreft dødsfall (HR: 2,65 per pmol /ml, 95% KI : 1,31 til 5,36) ble spesifikt knyttet serum C-peptid konsentrasjoner. Lignende foreninger i menn var ikke statistisk signifikant. Serum glukose, HbA1c, IGF-1, IGFBP3 og HOMA var ikke uavhengig relatert til langsiktig kreftdødelighet.
Konklusjon
C-peptid analyser tyder på en beskjeden sammenheng med både alle årsaker og kreftdødelighet hos kvinner, men ikke hos menn lunge. Videre studier vil være nødvendig for å utforske de mekanismer
Citation. Hsu CN, Chang CH, Lin YS, Lin JW, Caffrey JL (2013) Association of Serum C-Peptide Konsentrasjoner med kreftdødelighet Risiko i Pre-Diabetes eller udiagnostisert diabetes. PLoS ONE 8 (2): e55625. doi: 10,1371 /journal.pone.0055625
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 27 juni 2012; Godkjent: 02.01.2013; Publisert: 06.02.2013
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer .
Innledning
sammenhengen mellom type 2 diabetes og flere typer kreft har vært mye rapportert [1]. Diabetes og kreft har mange felles risikofaktorer som alder, kjønn, rase, sosioøkonomisk status, kroppsmasseindeks, insulinresistens, fysisk aktivitet, røyking og alkoholinntak [2]. Disse tidligere analyser er kompliserte ved en rekke terapeutiske intervensjoner (insulin, metformin, orale antidiabetika, angiotensin-reseptorantagonister, statiner, etc.) som vanligvis anvendes i diabetisk terapi som også kan påvirke forekomsten av kreft [3], [4], [ ,,,0],5], [6].
Den utvidede debatten om mekanismer som lenker type 2 diabetes og kreft er fortsatt uløst. De mitogene effekter av forhøyet insulin og energiske effekter av forhøyet blodsukker var logiske kandidater som risikofaktorer for kreft [7], [8]. Det er imidlertid ingen tilsvarende kreftrisiko assosiert med type 1 diabetes, noe som tyder på at hyperglykemi og for seg ikke er den primære faktor [1]. Videre i type 2 diabetikere, aggressive versus standard glykemisk kontroll ser ikke ut til å redusere risikoen for kreft [9]. Disse resultatene indikerer at forhøyet insulinsekresjon er kanskje den bedre mekanistiske kandidaten enn hyperglykemi. Til støtte for denne avhandlingen, tyder bevis for at mekanismene bak sammenhengen mellom pre-diabetes /metabolsk syndrom og kreft forekomst innebærer påvirkning av forhøyet insulin og IGF-1 [10]. Likeledes, forbindelser er blitt foreslått mellom IGF-1 og dets bindingsprotein IGFBP3 med spesifikke tumorstadier og karakterer ved diagnose og den resulterende risiko for tilbakefall og dødelighet [11]. Men konkrete sammenhenger mellom hyperglykemi, insulin, IGF-1, IGFBP3 og risiko for kreft blant personer med type 2 diabetes er fortsatt uklart.
Dermed ble denne studien designet for å teste hypotesen om at en eller flere tidlig glykemisk biomarkører for type 2-diabetes er spesielt assosiert med kreftdødelighet på oppfølging blant de middelaldrende menn og kvinner med nedsatt fastende glukose (IFG) eller udiagnostisert diabetes i den generelle amerikanske befolkningen. For å oppnå dette målet, en samling av innledende glykemisk biomarkører (hyperglykemi, insulinutskillelse, insulinresistens, etc.) ble analysert for uavhengige foreninger med langsiktige kreft utfall innenfor et landsrepresentativt utvalg satt sammen av den tredje National Health and Nutrition Examination Survey ( nhanes III).
Materialer og metoder
Deltakere
The Third National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes III), utført av National Center for Health Statistics (NCHS) og Centers for Disease Control and Prevention fra 1988 gjennom 1994, var den syvende i rekken av undersøkelser basert på en kompleks, flertrinns sample design [12]. Den nhanes III ble godkjent av NCHS Institutional Review Board. Analysen ble begrenset til de voksne i alderen 40 år og oppover med en nedsatt fastende blodsukker (IFG) eller udiagnostisert diabetes. IFG ble definert som et fastende serumglukose 100 mg /dl uten insulin eller perorale hypoglykemiske terapi og udiagnostisert diabetes definert som fastet serum glukose 126 mg /dl på samme måte uten farmakologisk intervensjon. Rase /etnisitet ble kategorisert til ikke-spanske hvite, ikke-spanske svart, og meksikansk amerikansk. Rase /etnisitet kategorisert som «andre» ble ekskludert fra analysen. Deltakere med tidligere tidligere malignitet eller manglende oppfølging av informasjon ble også ekskludert.
antropometriske og biokjemiske data
Data ble samlet inn ved alle studiesteder av opplært personell i henhold til standardiserte prosedyrer. Sosiale og demografisk informasjon som alder, kjønn og rase /etnisitet ble samlet under husholdnings intervjuer [13]. Laboratoriemålinger ble utført i et mobilt senter undersøkelse [14]. Plasmaglukosekonsentrasjon (mg /dl) ble bestemt ved heksokinasemetoden. Serum insuliner (uu /ml) ble bestemt ved radioimmunanalyse (RIA). Insulinresistens (IR) ble estimert ved hjelp homeostasemodellberegningen: HOMA-IR = insulin (uU /ml) x glukose (mmol /L) /22.5 [15]. Glykosylert hemoglobin (HbA1c) målinger ble utført av Diabetes Diagnostic Laboratory ved University of Missouri – Columbia bruker Diamat Analyzer System (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). C-peptid (pmol /mol), en måling av endogen insulin sekresjon, ble også målt ved RIA (Bio-Rad Laboratories) [16]. Body mass index (BMI) ble definert som kroppsmasse (kg) delt på høyde squared (m
2). Individer med serum kotinin verdier større enn 14 ng /ml ble klassifisert som omløps røykere, ellers som røykere [17].
Utarbeidelse av kreftdødelighet
Av den voksne nhanes III deltakere i alderen 40 og oppover 99,9% var kvalifisert for dødelighet oppfølging av sammenhengen med National Death Index [18]. All-forårsake kreft (ICD-koder: C00-C95) og lungekreft (ICD-koder: C33-34) ble analysert for menn og kvinner, henholdsvis. Oppfølging for hver deltaker ble beregnet som differansen mellom nhanes III eksamensdato og slutten av oppfølging (dødsdato eller 31 desember 2006, avhengig av hva som skjedde først). De funnet i live ble høyre sensurert i siste datoen kjent i live eller på slutten av oppfølgingen. For lungekreft analyse, de som døde av andre kreftformer ble også rett sensurerte på tidspunktet for død [19]. Utvalgsstørrelsene for andre spesifikke kreftformer ble vurdert tilstrekkelig til å rettferdiggjøre den enkelte analyser.
Statistical Analysis
Kontinuerlige variabler ble rapportert som median og interkvartilt område. Kategoriske data ble rapportert som prosentandeler og standard feil av gjennomsnittet (SE). Den kreftdødelighet Analysen omfatter både kreftdødelighet og en undergruppe av kreftforekomst. En Cox proporsjonal risikomodell ble brukt til å beregne hazard ratio (HR) i vurderingen av kreftdødelighet risiko forbundet med fastende serum glukose, HbA1c, C-peptid, insulinresistens for all kreft og spesielt for lungekreft dødelighet. Andre stedsspesifikke kreftformer, som tykktarmskreft, prostatakreft blant menn og brystkreft hos kvinner ble ikke evaluert videre på grunn av begrensede dødelighet utvalgsstørrelser. Som allment akseptert predikator for kreft utfall, alder og røykestatus ble lagt inn i modellen som kovarianteffekter justeringer, samt rase /etnisitet og body mass index [20], [21].
På grunn av forskjeller i kreftepidemiologi blant menn og kvinner, ble kreftdødelighet analyse stratifisert etter kjønn. En prøve vekt ble således brukt til å korrigere for ulike sannsynlighetene for valg å representere befolkningen i USA [14]. Hazard ratio og 95% konfidensintervall ble rapportert. Statistiske analyser ble utført ved bruk av IBM SPSS statistikk 17,0 (SPSS Inc., Chicago, IL) sto for komplekse undersøkelse design. En to-tailed p-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Hjelpe Analyse
nhanes III undersøkelse oppdatert dataene på insulinliknende vekstfaktor (IGF-1) og IGF binding protein-3 (IGFBP3) i oktober 2006. Begge disse proteiner har vært gjenstand for oppmerksomhet på grunn av potensielle assosiasjoner med kreft [22]. IGF-1 (ng /ml) og IGFBP3 (ng /ml) ble testet i 6,061 serumprøver fra voksne i alderen 20 år eller eldre som deltok på morgenøkten av eksamen etter en natts faste under nhanes III. Bestemmelsene ble gjort ved hjelp av standard laboratorieprotokoller beskrevet av Diagnostic Systems Laboratories Inc (DSL, Webster TX) [23]. Dermed er det bare en del av rapporter for voksne som inngår i hovedanalysen inkluderer data for IGF-1 og IGFBP3. De to variablene ble dikotomisert. De manglende verdier av IGF-1 og IGFBP3 i noen av de medfølgende forsøkspersonene ble analysert som den tredje kategorien «manglende» i tillegg til «øvre halvdel» og «nedre halvdel». De to nye kategoriske variabler ble tilsatt til Cox regresjonsmodellen, i tillegg til fastende serum glukose, HbA1c, C-peptid, insulinresistens, alder, røyking, og rase /etnisk. Sammenhengen mellom kategorier av IGF-1, ble IBGBP3 og alle årsaker kreftdødelighet og lungekreft dødelighet bestemt.
Resultater
Totalt 1,348 menn og 1,161 kvinner i alderen 40 år og oppover med pre-diabetes eller udiagnostisert diabetes ble tatt for analyse. De baseline demografiske karakteristika for deltakere stratifisert etter kjønn er oppsummert i tabell 1. Under et gjennomsnitt på 134 måneders oppfølging (median: 155 måneder, range 0-218 måneder), var det 158 kreftdødsfall for menn og 100 for kvinner. Blant dem, lungekreft dødsfall skjedde i 42 menn og 16 kvinner. Andre spesifikke krefttilfeller ble ikke analysert på grunn av begrensede prøvenummer.
I menn, alder og røyking var uavhengig assosiert med all-forårsake kreft dødsfall og med lungekreft dødsfall. Men ingen av disse biomarkører, fastende serum glukose, HbA1c, HOMA-IR, og serum C-peptid, var knyttet til enten all-forårsake kreft dødsfall eller til lungekreft dødsfall (tabell 2, øvre panel).
i kvinner, alder var en risiko for både alle årsaker og lungekreft dødsfall (HR: 1,06, 95% KI: 01.04 til 01.07) men sammenhengen mellom røyking og kreft dødelighet forble statistisk signifikant for lungekreft ( HR: 7,08, 95% KI: 1,19 til 41,9), men ikke for den større kategorien av alle årsaker kreft. I tillegg, for kvinner, var det en positiv sammenheng mellom serum C-peptid konsentrasjoner og både alle årsaker kreftdødsfall (HR: 1,96 per pmol /ml, 95% KI: 1,02 til 3,77) og lungekreft dødsfall (HR: 2,65 per pmol /ml, 95% KI: 1,31 til 5,36). Og, som med menn, var det ingen statistisk signifikant sammenheng mellom serum glukose, HbA1c, og HOMA-IR med enten alle årsaker eller lunge kreftdødelighet. Av notatet, forholdet mellom fastende serumglukose og risikoen for å dø av lungekreft gjorde nærmer statistisk signifikans hos kvinner og kan dermed kreve mer omfattende fremtidig analyse i en større kohort (HR: 1,02 per mg /dl, 95% KI: 1.00- 1,05, p = 0,06) (Tabell 2, lav panel).
for å undersøke sannsynligheten for omvendt årsakssammenheng, ble et etterslep analyse utføres for å utelukke forekomst av tidlige dødsfall i løpet av de første fem årene. Bruke samme Cox regresjonsmodell, hazard ratio mellom serum C-peptid konsentrasjoner og alle årsaker kreftdød var lik den som finnes i den opprinnelige analysen (HR: 1,74, 95% KI: 0,85 til 3,56, p = 0,13), til tross for av border statistisk signifikans. Sammenhengen mellom serum C-peptid konsentrasjoner og lungekreft død forble signifikant hos kvinner (HR: 3,01, 95% CI: 1.26-7.17, p = 0,01).
Gyldige verdier for IGF-1 og IGFBP3 var tilgjengelige fra bare en sub-prøve av 1,355 mennesker. Hverken IGF-1 eller IGFBP3 ble assosiert med enten alle kreftdødsfall eller lunge dødsfall blant menn eller kvinner i multivariat analyse (tabell 3).
Diskusjoner
Resultatene fra denne studien har vist at blant glycemically sårbare personer ble serum C-peptid konsentrasjon assosiert med et beskjedent økt risiko for langsiktig samlet kreftdødelighet og lungekreft dødelighet hos kvinner. Siden de fleste av insulin er fjernet i den første passering gjennom leversirkulasjonen, er C-peptid konsentrasjoner antas å bedre reflektere insulin sekretoriske priser enn sirkulerende insulin. En tilsvarende sammenheng mellom C-peptid og kreftdødelighet risiko ble ikke observert hos menn. Verken serum glukose eller anslått insulinresistens var knyttet til langsiktige kreft utfall i denne valgt kohort av pasienter med pre-diabetes og udiagnostisert diabetes. Selv om den økte risikoen forbundet med C-peptid er beskjeden, er den kliniske utfall alvorlig og hyperinsulinemi inkluderer en stor og raskt voksende segment av befolkningen vår.
En fersk analyse på nhanes 1988-1994 undersøkelse der 15594 mennesker (alder 20-89) med metabolsk syndrom ble fulgt gjennomsnittlig 8,5-år, viste at for hver 50 mg /dl økning i plasmaglukose, var det en 22% høyere risiko for total dødelighet kreft, og insulinresistens var assosiert med en 41% øket risiko for total dødelighet kreft [24]. Men hazard ratio for C-peptid var ikke statistisk signifikant i univariat analyse (HR: 1,05, 95% KI: 0,87 til 1,28) [24]. Tvert imot, den nåværende analysen inkorporeres en analytisk metode mer hensiktsmessig å representere generelt US-populasjon av ubehandlede pre-diabetikere og udiagnostisert diabetikere. I den tidligere studien, inkludering av yngre antagelig sunnere pasienter (i alderen 20-40 år) og kortere oppfølging (gjennomsnitt: 8,5 år) kan ha utvannet og /eller skjult noen utfall. Denne strømmen kohort av middelaldrende og eldre pasienter (aged≥40 år) er vanligvis mer sannsynlig å utvikle kreft og noe lengre oppfølgingsperiode (median: 13 år) gir flere muligheter til å avgjøre sin innflytelse på dødelighet. Den nåværende analysen tyder på at når C-peptid, HOMA-IR, serumglukose og HbA1c anses samtidig, markører for insulin sekresjon (C-peptidet) synes å være den bestemmende faktor for fremtidig kreft dødelighet, men bare i kvinner.
resultatene av analysen ovenfor innebærer at C-peptid konsentrasjoner kan bidra til å identifisere en risiko for langvarig kreft dødelighet hos kvinner før fremkomsten av åpenbare symptomer på malignitet. Før analyser fra vår gruppe tyder på at det metabolske syndromet oppstår det en betydelig økning i ikke-kardiovaskulær dødelighet risiko primært i postmenopausale kvinner og ikke hos menn [21]. Disse observasjonene begynner å foreslå en sex-spesifikke kreftrisiko forbundet med metabolsk feilregulering. Tilsvarende kan en vekselvirkning mellom visceralt fett, sex hormon, og inflammatoriske responser være relatert til differensialkrets mellom C-peptid og cancerutbytte mellom menn og kvinner [25], [26]. The Health, spise, aktivitet og livsstil (helbrede) studien viste at kvinner med høy fastende C-peptid konsentrasjoner (verdier 2,5 ng /ml) samlet 3 år etter kreftdiagnosen hadde mer enn en to ganger økt risiko for brystkreft død sammenlignet med de med lav målinger C-peptid [27]. Forholdet mellom post-diagnose C-peptid og brystkreft dødelighet ble også funnet hos kvinner med tidlig brystkreft [28]. Analysen antyder at foreningen av C-peptid med fremtidig kreftdødelighet kan bli utvidet til veldig tidlig i utviklingen når serum blodsukkeret først begynner å overstige 100 mg /dl hos kvinner.
C-peptid er en direkte biomarkør av endogen insulinsekresjon. Koblingen mellom C-peptid, hyperinsulinemi, andre metabolske forstyrrelser og kreftrisiko er svært sannsynlig kompleks og de nøyaktige mekanismene som er involvert fortsatt i stor grad ukjent [29]. Til tross for rapporter om forskjellige effekter av fedme på IGFBP3, C-peptid og IGF-1, ble BMI ikke uavhengig assosiert med kreft utfall når effekten av serum C-peptid ble justert [30]. Det funn kan tyde på at påvirkning av fedme på kreft dødelighet er mediert ved overskudd av insulinsekresjon. Enten insulinsekresjon modifiserer kreftutvikling eller bare dødelighetsrisiko (prognose) er ikke klart fra dagens analyser. Dermed behandlingsstrategier, inkludert vekttap, fysisk aktivitet og insulinsenkende medisiner er logiske strategier for å redusere insulin sekresjon, C-peptid og fremtidig risiko for kreft [27].
Den veien som forbinder insulinproduksjonen til kreft utfall uavhengig av glykemisk kontroll og insulinresistens er foreslått å involvere tumorigenesis drevet av økt insulin, IGF 1 og IGF 2, kollektivt signaliserer gjennom både insulin og IGF-1-reseptorer [31]. Nyere epidemiologiske studier antyder at IGF-1 er assosiert med fedme og kreft [32]. IGF-1-konsentrasjonene ble rapportert som påvirkes av alder, fedme, serum glukose, og metabolsk syndrom [33]. Til tross for dette kollektive bevis, hjelpe analysen ovenfor ikke foreslå at IGF-1 er en uavhengig risikofaktor eller en mellomliggende faktor for langsiktig kreftdødelighet.
Til tross for bred enighet om at fedme er en sterk prediktor for insulin motstand [34], de nåværende analyser identifiserte ikke noen selvstendig forhold mellom BMI og kreft dødelighet når C-peptid-konsentrasjonen ble innlemmet i modellen. Én mulig forklaring er at det er insulinsekresjon og ikke insulinresistens som er nøkkelen. Dette støttes kanskje ved fraværet av en sammenheng mellom dødelighet kreft og HOMA i den aktuelle analyser. Insulin er en viktig hvis ikke den viktigste vekstfaktor. Insulinresistens kan gi et beskyttende skjold for de fleste vev og kanskje noen kreftformer eller noen stadier i sin progresjon unnslippe utvikler insulinresistens forbundet med fedme eller type 2 diabetes. Endelig høyt serum C-peptid kan ha en lite verdsatt påvirkning av sin egen uavhengig av insulin.
utelukkelse av kreftdødsfall identifisert i tidlig oppfølging bidratt til å eliminere mulig påvirkning av udiagnostiserte krefttilfeller ved baseline. Sammenhengen mellom serum C-peptid konsentrasjoner og alle årsaker kreftdød /lunge hos kvinner forble lik de estimerte fra den opprinnelige analysen. Resultatene fra den tidsforsinkelse analyse bidrar til å bekrefte den tidsmessige sekvens i de sammenslutninger av interesse og gjøre muligheten for omvendt kausalitet mindre sannsynlig [35].
Den første begrensning av foreliggende analyse er at IGF-1 og IGFBP3 var tilgjengelig på kun en liten del av nhanes datasettet. Så til makten demonstrere effekten av IGF-1 og IGFBP3 kan ha vært utilstrekkelig som nevnt ovenfor. Videre er analysen avhengig av enkelt en tidsmålinger for hver av de glykemiske markører. De voksne med ubehandlet diabetes og serum glukose verdier større enn 100 mg /ml var svært sannsynlig har senere blitt behandlet med insulin, orale antidiabetika eller andre rusmidler. Slik behandling kan ha moderert risikoen under oppfølgingsperioden. Effekten av etterfølgende perorale antidiabetika og insulin kan ikke tas hensyn til i dagens analyse. Videre ble analysen begrenset til menn og kvinner i alderen 40 år og oppover karakteriseres som pre-diabetikere og ikke resultatførte diabetikere, men foreløpig ikke utsatt for noen antidiabetika. Til tross for valg av en antagelig kreftmottakelige sub-populasjon, antall kreftdødsfall fremdeles var for liten til å utvikle en pålitelig forutsigelse modell. Den endelige analysen sett ikke har nok strøm til å vurdere samarbeid med andre enn de av lunge spesifikke kreftformer. Til slutt, er sammenhengen mellom C-peptid og kreftdødelighet beskjeden i beste fall. Hazard ratio er 1,96 per hver økning på 1 pmol /ml i C-peptid. Men det interkvartile området i befolkningen er bare 0,7 pmol /ml (0.61-1.31), så den relative risikoen fra tjuefemte-syttifemte persentil er lav. Foreningen ble ikke funnet hos menn, og dermed forskjeller i kjønnshormoner kan spille en rolle. Dette er selvfølgelig spekulasjoner og mekanismen er uklar.
I konklusjonen, resultatene av denne studien har vist at sirkulerende C-peptid konsentrasjoner er forbundet med kvinner med en beskjeden risiko for både langsiktig alle årsaker kreft dødelighet og i denne begrensede kohort spesielt med å dø av lungekreft. Lignende foreninger ble ikke funnet hos menn. Forholdet mellom C-peptid med kreft på andre spesifikke områder kan ikkje sikkert undersøkt på grunn av begrensede analyseprøvenummer og stedsspesifikke dødelighets hendelser. Andre grunnleggende og kliniske studier vil være nødvendig for å videre validere dagens funn og utforske mekanismene bak de sammenslutninger av interesse.
Takk
Funnene og konklusjonene i denne rapporten er de av forfatteren ( s) og representerer ikke nødvendigvis synspunktene til Centers for Disease Control and Prevention. Dr. Jou-Wei Lin er garantisten som tar fullt ansvar for det arbeidet som helhet, inkludert (hvis aktuelt) studiens design, tilgang til data, og beslutningen om å sende inn og publisere manuskriptet. Forfatterne har ikke noen tilknytning til nhanes.
